JP6708010B2 - 内服固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、アセトアミノフェンとイブプロフェンとを含有する内服固形製剤に関するものである。

イブプロフェンとアセトアミノフェンは優れた解熱鎮痛効果を有する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であり、古くから解熱鎮痛剤として使用されている。例えば、特開平０５−１４８１３９号公報（特許文献１）では、これらの成分を特定の比率で併用することにより優れた解熱鎮痛効果が得られ、かつ胃障害性も低減し得ることが記載されている。そのため、イブプロフェンとアセトアミノフェンとを併用した製品が市販されている。

これらの成分は固形製剤製造時において、製造機器への付着性や流動性等に問題を生じることがあり、打錠時にスティッキング等の打錠障害を生じやすいこと等が知られている（例えば、特開平１０−０５９８４２号公報：特許文献２）。そして、この問題を解消するための技術としては、例えば、特開２００７−１６９２７３号公報（特許文献３）では、イブプロフェン等の薬物原末を可塑剤とヒドロキシプロピルセルロース等の高分子を含むコーティング用組成物でコーティング顆粒とする技術が提案され、特開２０１２−１５８６１０号公報（特許文献４）では、アセトアミノフェン等の薬剤をワックス状物質と合成ケイ酸アルミニウム等の無機塩を混合して造粒する手法が提案されている。しかしながら、高分子化合物や無機塩の配合により打錠障害を解消しようとすると、配合される高分子化合物や無機塩の条件によっては、作製した製剤が保存中に変色してしまうことがあった。

一方、錠剤の変色の問題に対しては、特開平５−２９４８２９号公報（特許文献５）において、イブプロフェン、アセトアミノフェン及び制酸剤を、イブプロフェンを主体とする層と制酸剤を主体とする層の間に両者を含まない層を設けた積層錠とし、上記制酸剤を主体とする層以外の層にアセトアミノフェンを配合することにより、着色等の外観の変化を防止する技術が開示されている。また、特開２０１１−０６８５８４号公報（特許文献６）では、アセトアミノフェンが制酸剤と接触することによって生じる変色を、酢酸蒸気を含有する酢酸含有気体で処理することによって抑制する技術が提案されている。

以上の通り、非ステロイド性抗炎症薬を含む内服固形製剤（以下、単に錠剤と表記することもある）に関して、錠剤の打錠性の改善や保存性の改善（変色の抑制）について多くの試みがなされてきたが、両者を同時に改善し得る簡便な手法は未だ確立されていない。

特開平０５−１４８１３９号公報 特開平１０−０５９８４２号公報 特開２００７−１６９２７３号公報 特開２０１２−１５８６１０号公報 特開平５−２９４８２９号公報 特開２０１１−０６８５８４号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、製剤の打錠性が顕著に改善されると共に、保存時における変色が可及的に抑制された内服固形製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、アセトアミノフェン及びイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬に対して、特定の高分子化合物及び無機化合物から選ばれる成分と、特定の崩壊剤とを組み合わせることにより、製剤の打錠性が顕著に改善されるだけでなく、作製した製剤が保存中に変色することを簡便かつ可及的に抑制し得ることを見出し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記の内服固形製剤を提供する。
［１］（Ａ）アセトアミノフェン、
（Ｂ）イブプロフェン、
（Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上、及び
（Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選ばれる１種以上
を含有する内服固形製剤。
［２］１００×（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｃ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比が０．０５〜１５である［１］記載の内服固形製剤。
［３］１００×（Ｄ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｄ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比が２〜３５である［１］又は［２］記載の内服固形製剤。
［４］（Ａ）成分と（Ｃ）成分とを含有する造粒物を配合してなる［１］〜［３］のいずれか１項記載の内服固形製剤。

本発明によれば、製剤の打錠性が顕著に改善されると共に、保存中における変色が可及的に抑制された内服固形製剤を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の内服固形製剤は、（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）イブプロフェン、（Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上、及び（Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）及びカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）からなる群より選ばれる１種以上、を含有してなるものである。

（Ａ）アセトアミノフェン
（Ａ）アセトアミノフェンは解熱鎮痛成分のひとつであり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分のひとつとして使われる薬剤である。その粒子径は特に限定されないが、１〜５００μｍが好ましく、１０〜３５０μｍがより好ましく、２０〜３００μｍが更に好ましい。粒子径を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。（Ａ）成分の添加方法は特に限定されず、原末のままでも造粒したものを使用しても、微粒子コーティングを施したものを使用してもよい。（Ａ）成分の配合量は特に限定されないが製剤中３〜６０質量％が好ましく、５〜４５質量％がより好ましく、７〜３５質量％が更に好ましい。（Ａ）成分の配合量を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。

（Ｂ）イブプロフェン
（Ｂ）イブプロフェンは、上記（Ａ）成分と同様、解熱鎮痛成分のひとつであり、発熱や頭痛等の症状を抑える解熱鎮痛剤の主要な成分のひとつとして使われる薬剤である。本発明においては、イブプロフェン（２−（４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）及びその薬学的に許容される塩類を用いることができる。その粒子径は特に限定されないが、０．５〜２００μｍが好ましく、１〜１５０μｍがより好ましく、５〜１００μｍが最も好ましい。粒子径を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。（Ｂ）成分の添加方法は特に限定されず、原末のままでも造粒したものを使用しても、微粒子コーティングを施したものを使用してもよい。本発明では、特に他の賦形剤とともに造粒した造粒物を使用することが好ましい。
（Ｂ）成分の配合量は特に限定されないが、製剤中３〜６０質量％が好ましく、５〜４５質量％がより好ましく、７〜３５質量％が更に好ましい。（Ｂ）成分の配合量を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。

また、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量は、特に限定されないが、製剤中１０〜７０質量％が好ましく、１５〜６５質量％がより好ましく、２０〜６０質量％が更に好ましい。（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の比率が高くなるほど変色度合いが高くなるため上記の範囲が望ましい。

（Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上
（Ｃ）成分は、エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上の成分であり、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。その粒子径は特に限定されないが、１〜５００μｍが好ましく、１０〜３５０μｍがより好ましく、２０〜３００μｍが最も好ましい。粒子径を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。（Ｃ）成分の配合量は特に限定されないが、製剤中０．２〜４．４質量％が好ましく、０．６〜３．３質量％がより好ましく、１．３〜２．６質量％が更に好ましい。また、１００×（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｃ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比は、０．０５〜１５が好ましく、０．５〜１２がより好ましく、０．５〜１０が最も好ましい。（Ｃ）成分の配合量を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。

（Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）及びカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）からなる群より選ばれる１種以上
（Ｄ）成分は、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）からなる群より選ばれる１種以上であり、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。本発明ではこれらの中でも、クロスポビドン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムから選ばれる１種以上が好ましく、クロスポビドンが最も好ましい。その粒子径は特に限定されないが、１〜５００μｍが好ましく、１０〜３５０μｍがより好ましく、２０〜３００μｍが更に好ましい。粒子径を上記の範囲とすることで打錠性も良好となる。（Ｄ）成分の添加方法は特に限定されず、原末のまま配合しても予め造粒したものを配合してもよいが、原末のまま添加することが好ましい。（Ｄ）成分の配合量は特に限定されないが、製剤中０．７〜７．２質量％が好ましく、１．３〜７．２質量％がより好ましく、２．０〜５．６質量％が更に好ましい。また、１００×（Ｄ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｄ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比は、２〜３５が好ましく、２．５〜３５がより好ましく、３〜２５がより一層好ましく、７〜２０が更に好ましい。（Ｄ）成分の配合量を上記の範囲とすることで優れた変色抑制効果を発揮し、打錠性も良好となる。また、（Ｄ）成分の比率を高くすると、錠剤の吸湿性が増して変色しやすくなる傾向がある。

本発明では、錠剤の物性や保存安定性を損なわない範囲で任意に、その他の生理活性成分や添加剤を配合してもよい。

生理活性成分としては、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、エテンザミド及びスルピリン等の上記（Ａ）、（Ｂ）成分以外の解熱鎮痛成分；アリルイソプロピルアセチル尿素及びブロムワレリル尿素等の鎮静催眠成分；塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン及びリン酸ジフェテロール等の抗ヒスタミン成分；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン及び無水カフェイン等の中枢興奮成分；コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン及びアミノフィリン等の鎮咳去痰成分；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等のビタミン成分等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

添加剤の例としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、香料、滑沢剤、甘味剤及び酸味剤等が挙げられる。具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン及びデキストリン等を用いることができる。賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、粉糖、無水リン酸水素カルシウム、マンニトール及びＬ−システイン等を用いることができる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）及び部分α化デンプン等が挙げられる。この中でも、特にＬ−ＨＰＣを添加した場合、変色抑制効果をより向上させることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル及び軽質無水ケイ酸等を用いることができる。香料としては、メントール、リモネン、及び植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン及びスクラロース等が挙げられる。酸味剤としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。

［内服固形製剤の製造方法］
本発明の内服固形製剤は、（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）イブプロフェン、（Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上、及び（Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選ばれる１種以上を含有するものである。これらの各成分を含有する内服固形製剤（錠剤）を製造するにあたっては、少なくとも（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｄ）成分を、通常は（Ａ）〜（Ｄ）成分を混合する混合工程と、該混合工程で得られた混合物（混合粉体）を打錠する打錠工程とを経ることにより得ることができる。更に、本発明では、上記混合工程を実施する前に予め（Ａ）成分及び（Ｃ）成分を含有する造粒物を作製する造粒工程を実施し、該造粒物を混合工程に供することにより、打錠性をより向上させることができる。
以下、各工程について具体的に説明する。

＜造粒工程＞
造粒工程は（Ａ）成分及び（Ｃ）成分を含有する造粒物を作製する工程である。本発明では、予め（Ａ）成分及び（Ｃ）成分を造粒物とすることにより、（Ａ）成分に特有の苦味を改善したり、打錠障害を抑制したりすることができる。なお、その一方で（Ａ）成分が変色しやすくなることがあるが、本発明では（Ｄ）成分を配合することにより上記の利点を得つつその変色を可及的に抑制することができるようになる。造粒方法は特に限定はされないが、通常の乾式造粒法や湿式造粒法を採用することができる。本発明では、（Ａ）成分の粒子表面を（Ｃ）成分でより均一にコーティングする観点から湿式造粒法をより好適に採用することができる。

湿式造粒を行う場合は、好適な例として以下の方法を挙げることができる。
まず、精製水に（Ｃ）成分及び任意成分を所定の割合で入れ、よく攪拌してコーティング液を得る。次いで、公知の流動層造粒機（例えば、（株）パウレック製の「マルチプレックスＭＰ−０１」）に（Ａ）成分のアセトアミノフェン粒子を投入し、そこに上記で得たコーティング液を噴霧し、乾燥させることにより（Ａ）成分の粒子表面が（Ｃ）成分にコーティングされたコーティング顆粒を得ることができる。この際、コーティング液の噴霧速度は（Ａ）成分４．２ｋｇに対して好ましくは４〜３４ｇ／ｍｉｎである。また、（Ａ）成分に対するコーティング量は、（Ｃ）成分及び任意成分の固形分総量が（Ａ）成分の投入量に対して好ましくは１０〜３５質量％である。

＜混合工程＞
混合工程は、上記の各成分を混合して混合物（混合粉体）を得る工程である。本発明では、上記の各成分を混合する方法は特に限定されないが、少なくとも（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｄ）成分を、通常は（Ａ）〜（Ｄ）成分を手混合で又は公知の混合機を使用して混合することができる。なお、上記の各成分を混合する際、各成分の原末を通常の条件で均一に混合すればよいが、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分に関しては、上記の造粒工程で作製した造粒物を使用することが好ましい。本発明で使用できる混合機の具体例としては、ボーレコンテナミキサー（例えば、寿工業（株）製の「ＬＭ２０」）等の容器回転式の混合機、リボンミキサー（例えば、（株）徳寿工作所製の「寿ミックスウエルＲ−５」）及びハイスピードミキサー（例えば、（株）アーステクニカ製の「ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ」）等の撹拌式混合機等を挙げることができる。本発明では、これらの中でも良好な打錠性を得る観点から容器回転式の混合機を好適に使用することができる。

＜打錠工程＞
打錠工程は、上記混合工程で作製した混合粉体を打錠し、錠剤（内服固形製剤）を得る工程である。本発明の内服固形製剤は、通常の打錠方法により得ることができ、ロータリー打錠（例えば、（株）菊水製作所製の「ＬＩＢＲＡ２−３Ｌ」）等の装置を用いて打錠することにより得ることができる。ロータリー打錠機を用いる場合、打錠機の回転速度は１０〜４５ｒｐｍが好ましく、１０〜３０ｒｐｍが更に好ましい。打錠圧は特に限定されないが、錠剤硬度が３〜７ｋＮの範囲となるように設定することが好ましい。

上記の打錠工程で得られる錠剤は、単一の層からなる単層錠であってもよく、二層以上の層を有する多層錠であってもよい。単層錠である場合は、上記の各成分を含む混合粉体を打錠することにより製造できる。二層錠を作製する場合は、例えば、上記の（Ａ）〜（Ｄ）成分を含む混合粉体を第１層とし、その他の生理活性成分や添加剤を含む粉体を第２層として、第１層と第２層とを積層した後、上杵と下杵の間で圧縮成形することにより製造できる。また、（Ａ）、（Ｃ）及び（Ｄ）成分を第１層に配合し、（Ｂ）成分を第２層に配合してもよい。

錠剤の寸法は特に限定されず、（Ａ）、（Ｂ）成分の配合量及び用量等を考慮して適宜決定することができる。本発明では、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の径は６〜１６ｍｍφが好ましく、８〜１４ｍｍφがより好ましい。また、１錠あたりの錠剤重量は２００〜７００ｍｇ程度が好ましい。

錠剤の形状は特に限定されないが、スミ角平錠や丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠が好ましい。これらの錠剤において、上下膨出部（球欠部）の高さは錠剤強度の観点から０．５〜２．０ｍｍが好ましい。また、服用性の観点から、各錠剤形状は以下の範囲に含まれることが好ましい。なお、錠剤の天面等に刻印を施すことは任意である。
・標準Ｒ錠：Ｒ＝４．０〜２４．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・２段Ｒ錠：Ｒ１＝１．２〜８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５〜２１．５ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・糖衣Ｒ錠：Ｒ＝２．０〜１８．５ｍｍ、ランド部＝０．０１〜０．１ｍｍ
・スミ角平錠：立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ角錠：立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ丸錠：丸部のＲ＝０．７〜５．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ

ここで、各寸法の意味は以下の通りである。
Ｒ：球欠部の曲率半径
Ｒ１：球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径
Ｒ２：球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径
ランド部：錠剤側面から、面取り部立ち上がり箇所までの距離
立上り角度：面取り部の垂直方向に対する角度

本発明では、上記の各工程を実施することにより、
（Ａ）アセトアミノフェン、
（Ｂ）イブプロフェン、
（Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上、及び
（Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選ばれる１種以上
を含有する内服固形製剤を製造する方法であって、
（Ａ）成分及び（Ｃ）成分を含有する造粒物を作製する工程と、該造粒物と少なくとも（Ｄ）成分とを混合して混合物を得る工程と、得られた混合物を打錠する工程とを含む内服固形製剤の製造方法を提供することができる。なお、上記の製造方法を実施する際、各成分の配合量は上記の通りとすればよく、使用する装置や錠剤の形状等についても本発明の要旨を逸脱しない範囲で変更しても差し支えない。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１〜５、比較例１〜６］
（１）コーティング顆粒の作製
まず、精製水に所定の（Ｃ）成分及びトリアセチンをコーティング液における総固形分濃度が２０質量％になる割合で入れ、よく攪拌してコーティング液を得た。なお、エチルセルロースを使用する場合は、予め水分散液としたものを使用した。次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（（株）パウレック製）に（Ａ）成分のアセトアミノフェン粒子を４．２ｋｇ投入し、給気温度６５℃、排気温度２５〜４０℃となる風量に設定した。そこに上記で調製したコーティング液を１４ｇ／ｍｉｎの速度で、（Ｃ）成分及びトリアセチンの固形分総量が（Ａ）成分の投入量に対して２０質量％となるように噴霧した。その後、給気温度８０℃で３０分間乾燥し、（Ａ）成分の粒子表面が（Ｃ）成分でコーティングされたコーティング顆粒を得た。
なお、比較例５及び６に関しては、
（２）内服固形製剤の作製
表１に示した配合に従って（１）で得たコーティング顆粒、（Ｂ）イブプロフェン、（Ｄ）クロスポビドン及び任意成分を手混合した。なお、比較例５及び６においては、上記コーティング顆粒のかわりに、アセトアミノフェンの原薬をそのまま配合した。次に、得られた混合粉体を下記に示す打錠条件で打錠し、本発明の錠剤（内服固形製剤）を得た。この際、打錠中の杵の状態を目視で観察して打錠性を評価した。得られた内服固形製剤（サンプル製剤）はＰＴＰシ−トに包装し、変色抑制効果を下記の方法により評価した。打錠性及び変色抑制効果の評価結果は表１及び表２に併記した。なお、下記表において、（Ｃ）成分のエチルセルロースの配合量については固形分換算量を記載した（以下、同様）。

＜打錠条件＞
打錠機：ロータリー式打錠機ＬＩＢＬＡ２（（株）菊水製作所製）
盤回転数：１５ｒｐｍ
杵：Φ１１ｍｍスミ角平形状（立ち上がり角度３０度、膨出部高さ０．４４ｍｍ）、硬質クロムメッキ処理
打錠圧：錠剤硬度が３〜７ｋＮ（５ｋＮ中心）となる範囲で打錠

［打錠性］
打錠性は、打錠中の杵の状態を目視で観察し、以下の基準に従って評価した。なお、２点以上を合格とした。
〈評価基準〉
３：２時間連続打錠しても、杵付着を生じない。
２：３０分以上２時間未満の連続打錠で、杵付着を生じた。
１：３０分未満の連続打錠で、杵付着を生じた。

［変色抑制効果］
まず、保存を開始する前に内服固形製剤（サンプル製剤）のｂ^*値を分光測色計（コニカミノルタセンシング（株）製、測定条件：Ｌ^*ａ^*ｂ^*表色系）にて測定した。次いで、ＰＴＰシ−トに包装したサンプル製剤を５０℃、７５％ＲＨの恒温室で３日間保存した。保存後のサンプル製剤をＰＴＰシ−トから取り出し、上記と同様にしてｂ^*値を測定した。なお、各組成の評価に際しては、比較対象として（Ｄ）成分を含有しないブランク製剤を作製し、同時に評価することにより比較した。
サンプル製剤及びブランク製剤の保管前後のｂ^*値から、下記の算出方法に従って変色抑制率を算出し、内服固形製剤の変色抑制効果を評価した。
〈変色抑制率の算出方法〉
サンプル製剤及びブランク製剤の保存前後におけるそれぞれのｂ^*値を以下のように定義し、下記式により変色抑制率を算出した。
Ｂ１：ブランク製剤の保存前のｂ^*値
Ｂ２：ブランク製剤の保存後のｂ^*値
Ｓ１：サンプル製剤の保存前のｂ^*値
Ｓ２：サンプル製剤の保存後のｂ^*値

変色抑制率（％）＝［（Ｂ２−Ｂ１）−（Ｓ２−Ｓ１）］／（Ｂ２−Ｂ１）×１００

変色抑制率の評価基準は以下の通りである。
〈評価基準〉
◎：９０％以上
○：７０％以上９０％未満
△：５０％以上７０％未満
▲：２０％以上５０％未満
×：０％以上２０％未満
−：変色の課題が生じない
本発明では、△以上を合格と判定した。

［錠剤の重量ばらつき］
製造した錠剤２０錠を取り、１錠ずつの質量から重量ばらつき（ＣＶ）を求めた。
錠剤の重量ばらつきの評価基準は以下の通りである。２．５％以下（△以上）を合格とした。
〈評価基準〉
◎：１．０％以下
○：１．０％を超え２．０％以下
△：２．０％を超え２．５％以下
×：２．５％を超える

＊１：コーティング顆粒のかわりにアセトアミノフェンの原薬を配合した。
＊２：（Ｄ）成分の代わりに（Ｄ’）成分の配合量を用いて算出した値。

表１の結果より、実施例の錠剤では、２時間連続打錠を行っても杵に粉体の付着を生じなかった。その結果、得られた錠剤は、割れや欠けが発生せず、良好な外観を有するものであった。また、錠剤の重量ばらつきが小さいことから、錠剤ごとの薬物含量が均一であることが確認された。更に、保存後においても錠剤に変色を生じなかった。
一方、表２の結果より、（Ｄ）成分を添加しなかった比較例１〜４の錠剤では、打錠性は良好だった（打錠障害を生じなかった）が、保存後に変色が生じた。
また、（Ｃ）成分を添加しなかった比較例５及び６の錠剤では、（Ｄ）成分の配合の有無にかかわらず変色が生じなかったが、打錠性に劣ることが確認された。また、得られた錠剤も割れや欠けが発生して外観に劣るものとなった。更には、流動性が悪く錠剤の重量ばらつきが大きいことから、錠剤ごとの薬物含量が不均一であることも確認された。
（Ｄ）成分の代わりにヒドロキシプロピルセルロースを配合した比較例７、及びカルボキシメチルセルロースを配合した比較例８では、打錠性は良好だった（打錠障害を生じなかった）が、保存後に変色が生じた。

［実施例６〜８］
表３に示した配合に従って、上記の手順で作製したコーティング顆粒、（Ｂ）成分、（Ｄ）成分及び任意成分を手混合した。次に、得られた混合粉体を上記と同様の打錠条件で打錠し、本発明の錠剤（内服固形製剤）を得た。この際、同様に打錠中の杵の状態を目視で観察して打錠性を評価した。得られた内服固形製剤（サンプル製剤）はＰＴＰシ−トに包装し、変色抑制効果を上記と同様にして評価した。打錠性及び変色抑制効果の評価結果は表３に併記した。

表３の結果より、実施例６及び７では、（Ｄ）成分としてＣＭＳ−Ｎａ（カルボキシメチルスターチナトリウム）及びＣＭＣ−Ｃａ（カルボキシメチルセルロースカルシウム）のいずれか１種類を添加することにより、錠剤の変色を抑制する効果が確認された。また、（Ｄ）成分としてＣＭＳ−Ｎａを配合した実施例７及び８の結果からは、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を添加することにより、変色抑制効果がより向上することが確認された。

［実施例９〜１４］
（Ｄ）成分のクロスポビドンの配合量を変化させて作製した錠剤について、上記各実施例と同様にして変色抑制効果を評価した。また、同様にして打錠性も評価した。結果を表４に示す。

表４の結果より、１００×（Ｄ）／（Ａ＋Ｂ）で表される、（Ｄ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比を２以上とした場合において、所定の変色抑制効果が得られたことが確認された。更に、その質量比を５以上とした場合により優れた変色抑制効果を示し、７以上とすることで変色抑制効果に更なる向上がみられた。また、上記質量比を２５以上とした場合でも優れた変色抑制効果を得られることが確認されたが、実施例１０と比較してやや変色抑制効果が劣る傾向が確認された。これは、（Ｄ）成分の割合が高くなったことにより、錠剤が吸湿しやすくなったためと考えられる。

［実施例１５〜１８］
（Ｃ）成分のエチルセルロースの配合量を変化させて作製した錠剤について、上記各実施例と同様にして変色抑制効果を評価した。また、同様にして打錠性も評価した。結果を表５に示す。

表５の結果より、１００×（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｃ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比を１以上とした場合において、打錠性が良好であった。また、その質量比を１２とした実施例１７においては、（Ｃ）成分のエチルセルロースによって変色が促進されたため実施例１６と比較してやや変色抑制効果が劣る傾向が確認された。

［実施例１９〜２１］
表６に示した配合に従って、上記の手順で作製したコーティング顆粒、（Ｂ）成分、（Ｄ）成分及び任意成分を手混合した。次に、得られた混合粉体を上記と同様の打錠条件で打錠し、本発明の錠剤（内服固形製剤）を得た。この際、同様に打錠中の杵の状態を目視で観察して打錠性を評価した。得られた内服固形製剤（サンプル製剤）はＰＴＰシ−トに包装し、変色抑制効果を上記と同様にして評価した。打錠性及び変色抑制効果の評価結果は表６に併記した。

表６の結果より、（Ａ）成分の含有量を１４．４〜３３．３質量％とした場合においても、良好な変色抑制効果及び打錠性が得られ、錠剤の重量ばらつきが小さいことが確認された。また、（Ｂ）成分の含有量を１４．４〜３３．３質量％とした場合においても、良好な変色抑制効果及び打錠性が得られ、錠剤の重量ばらつきが小さいことが確認された。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
アセトアミノフェン：マリンクロットジャパン（株）製、「ＳＰＥＣＩＡＬ ＧＲＡＮＵＬＡＲ」（粒子径：２９７μｍ）
イブプロフェン：ＢＡＳＦ社製、「ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ２５」（粒子径：２６μｍ）
エチルセルロース：ダウ・ケミカル社製、「エトセル」（水分散液、エチルセルロース含有量：３０％）
合成ヒドロタルサイト：協和化学工業（株）製、「アルカマックＶＦ」（粒子径：３５μｍ）
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業（株）製、「ノイシリンＵＦＬ２」（粒子径：５μｍ）
酸化マグネシウム：富田製薬（株）製、「酸化マグネシウムＮＫ」日本薬局方（粒子径：３５μｍ）
クロスポビドン：ＢＡＳＦ社製、「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」医薬品添加物規格（粒子径：２０μｍ）
カルボキシメチルスターチナトリウム：ロケット社製、「ＧＬＹＣＯＬＹＳ」（粒子径：５５μｍ）
カルボキシメチルセルロースカルシウム：五徳薬品（株）製、「Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５」日本薬局方（粒子径：４４μｍ）
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達（株）製、「ＨＰＣ−Ｌ」（粒子径：１５５μｍ）
カルボキシメチルセルロース：五徳薬品（株）製、「ＮＳ−３００」日本薬局方（粒子径：５９μｍ）
トリアセチン：大八化学工業（株）製、「トリアセチン」
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業（株）製、「Ｌ−ＨＰＣ」日本薬局方
エリスリトール：三栄源エフ・エフ・アイ（株）製、「エリスリトール」
ステアリン酸マグネシウム：太平化学工業（株）製、「ステアリン酸マグネシウム（軽質）」日本薬局方

Claims (4)

1. （Ａ）アセトアミノフェン、
   （Ｂ）イブプロフェン、
   （Ｃ）エチルセルロース、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムからなる群より選ばれる１種以上、及び
   （Ｄ）クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群より選ばれる１種以上
   を含有し、
   １００×（Ｃ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｃ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比が０．０５〜１５、
   １００×（Ｄ）／［（Ａ）＋（Ｂ）］で表される、（Ｄ）成分の（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計質量に対する配合質量比が２〜３５であり、
   （Ａ）成分と（Ｃ）成分とを含有する造粒物を配合してなる内服固形製剤。
2. （Ｃ）成分の配合量が、製剤中０．２〜４．４質量％である請求項１記載の内服固形製剤。
3. （Ｄ）成分の配合量が、製剤中０．７〜７．２質量％である請求項１又は２記載の内服固形製剤。
4. （Ａ）成分及び（Ｂ）成分の合計量が、製剤中１０〜７０質量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の内服固形製剤。