MX2013006247A - Tableta oralmente desintegradora. - Google Patents

Tableta oralmente desintegradora.

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MX2013006247A
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Yasushi Mima
Tetsuya Kawano
Yumiko Ishii
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

La presente invención se refiere a una tableta oralmente desintegradora de una estructura de múltiples capas, la cual tiene (1) una capa que contiene microgránulos de recubrimiento entérico conteniendo un inhibidor de bomba de protones, y (2) una capa que contiene ácido acetilsalicílico. La tableta oralmente desintegradora es caracterizada porque: los ingredientes activos del mismo (el inhibidor de bomba de protones y aspirina) tienen alta estabilidad; y efectos farmacológicos de los ingredientes activos son exhibidos de manera estable y rápidamente después de la administración.

Description

TABLETA ORALM ENTE DESINTEG RADORA Campo técnico La presente invención se refiere a una tableta oralmente desintegradora que comprende un inhibidor de bomba de protones (de aquí en adelante referido algunas veces como PPI) y ácido acetilsalicílico (de aquí en adelante algunas veces referido como aspirina). De manera más particular, la presente invención se refiere a una tableta oralmente desintegradora superior en la estabilidad del ingrediente activo, el cual expresa un efecto farmacológico de manera estable y rápida después de la administración.
Antecedentes de la invención La aspirina de baja dosis administrada con el propósito de suprimir la formación de trombos y émbolos (terapia antiplaquetas) en las enfermedades de los vasos sanguíneos cerebrales y región de órganos circulatorios algunas veces causa úlcera gástrica o úlcera duodenal. Debido a que la discontinuación de administración de aspirina puede provocar la formación de trombos o émbolos, se considera importante continuar la administración de aspirina de baja dosis al tiempo que se suprime el inicio de úlcera. La aspirina también es conocida como un medicamento antiinflamatorio no esferoidal (NSAI Ds) y principalmente usada para el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación. Sin embargo, los NSAI Ds pueden provocar úlcera gástrica o úlcera duodenal. En particular, en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis y similares, debido a que QOL dismi nuye notablemente, la discontinuación de administración de NSAI Ds es algunas veces difícil . Por lo tanto, se considera importante continuar la administración de N SAI Ds mientras que se suprime el inicio de úlcera.
Por otra parte, los PPI s de com puestos de bencimidazol , tales como lansoprazol , omeprazol y similares son ampliamente usados como agentes terapéuticos para ú lcera péptica y sim ilares, debido a q ue tienen una fuerte acción inhibidora de secreción de ácido gástrico, una acción protectora de mucosa gástrica y sim ilares. En particular, una preparación de lansoprazol ha sido aprobada por mostrar la eficacia de "supresión del inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal en la ad m i n istració n de aspirina de baja dosis" y "supresión del in icio de úlcera gástrica o úlcera duodenal en la adm inistración de medicamento antiinflamatorio no esteroidal" también en Japón en años recientes, y el efecto cl ínico de la supresión en el inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal provocado por medicación con aspirina ha sido verificado.
El documento de patente 1 describe una composición farmacéutica conteniendo (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos u n inh ibidor de bomba de protones inestable a ácido; (b) u na cantidad suficiente de al menos un agente amortig uador para incrementar el pH del fluido gástrico a un pH q ue previene la descomposición de ácido de al menos alg unos inh ibidores de bomba de protones en el fluido gástrico; y (c) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento antiinflamatorio no esteroidal .
El documento de patente 2 describe una forma de dosificación ora l conteniendo un inhibidor de bomba de protones sensible a ácido junto con al menos una clase de medicamento antiinflamatorio no esteroidal (NSAI D) y, cuando se desea, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El documento de patente 3 describe una composición de medicamento en una forma de dosificación de unidad adecuada para administración oral a pacientes, (a) un supresor de ácido presente en una cantidad efectiva para incrementar el pH gástrico de los pacientes antes mencionados a al menos 3.5 después de la administración de una clase o una pluralidad de la forma de dosificación de unidad antes mencionada, y (b) un medicamento antiinflamatorio no esteroidal en una ca ntidad efectiva para disminuir o remover el dolor o inflamación en los pacientes antes mencionados después de la administración de una clase o una pluralidad de la forma de dosificación de unidad antes mencionada, en donde la forma de dosificación de unidad antes mencionada libera cooperativamente el NSAID antes mencionado después del supresor de ácido antes mencionado.
Adicionalmente, aunque el PPI , tal como lansoprazol y similares o aspirina ya está comercialmente disponible cada uno como agente simple, una tableta oralmente desintegradora conteniendo tanto el PPI como ácido acetilsalicílico (medicamento de combinación de tableta en capas) no es conocido.
Lista de documentos Documentos de patente Documento de patente 1 : WO2005/076987 Documento de patente 2: WO97/25064 Documento de patente 3: WO2002/098352 Breve descripción de la invención Problemas a ser resueltos por la invención La provisión de una preparación conteniendo tanto PPI como ácido acetilsalicílico como ingredientes activos (medicamento de combinación) tiene utilidad clínica extremadamente alta. Sin embargo, hacer práctico una preparación conteniendo ingredientes activos plurales no es fácil comparado con una preparación conteniendo un ingrediente activo simple. Por ejemplo, debido a que la velocidad de disolución del ingrediente activo a partir de una preparación puede afectar el perfil de eficacia de medicamento en el curso del tiempo después de la administración, es necesario para hacer práctica la preparación, controlar la composición de la preparación de manera que la velocidad de disolución del ingrediente activo pueda ser optimizada. En el caso de un medicamento de combinación, sin embargo, la velocidad de disolución de cada ingrediente activo necesita ser optimizada, lo cual es altamente difícil desde el aspecto de tecnología farmacéutica. También es necesario suprimir la influencia adversa (degradación de la preservación o estabilidad química tal como descomposición en el curso del tiempo de los ingredientes activos, actividad disminuida de los ingredientes activos y similares, degradación de la estabilidad de disolución tal como cambios en el curso del tiempo en el patrón de disolución de ingrediente activo y similares), provocada por una interacción de ingredientes activos plurales contenidos en el medicamento de combinación.
Más aún, con la población de edad y cambios en las condiciones de vida, se desea desarrollar una tableta oralmente desintegradora capaz de ser administrada fácilmente, manteniendo la conveniencia de manejo, la cual es una característica de una tableta, y ser administrada a demanda fácilmente, en cualquier momento y en cualquier lugar, sin agua.
Los presentes inventores han conducido estudios intensivos y han encontrado que una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas teniendo (1 ) una capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones, y (2) una capa conteniendo ácido acetilsalicílico, muestra alta estabilidad de los ingredientes activos y permite una expresión estable y rápida de un efecto farmacológico del ingrediente activo después de la administración, lo cual resultó en la terminación de la presente invención.
Medios para resolver los problemas De acuerdo con esto, la presente invención proporciona [1 ] una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas que comprende (1 ) una capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones y (2) una capa conteniendo ácido acetilsalicílico, [2] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprende un antiácido en una parte diferente de los gránulos finos entéricos, [3] la tableta oralmente desintegradora de [2] antes mencionado, en donde el antiácido es al menos una clase de componente seleccionado del grupo que consiste de óxido de metal, hidróxido de metal, carbonato de metal alcalino-térreo y glicinato de aluminio, [4] la tableta oralmente desintegradora de [3] antes mencionado, en donde el óxido de metal es al menos una clase seleccionada del grupo que consiste de óxido de magnesio, silicato de magnesio, gel de hidróxido de aluminio deshidratado y aluminometasilicato de magnesio, [5] la tableta oralmente desintegradora de [3] antes mencionado, en donde el hidróxido de metal es al menos una clase seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrotalcita sintética, coprecipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio y coprecipitado de hidróxido de aluminio y carbonato ácido de sodio, [6] la tableta oralmente desintegradora de [3] antes mencionado, en donde el carbonato de metal alcalino-térreo es carbonato de calcio o carbonato de magnesio, [7] la tableta oralmente desintegradora de [2] antes mencionado, en donde el antiácido es una mezcla de carbonato de magnesio y glicinato de aluminio, [8] la tableta oralmente desintegradora de [2] antes mencionado, en donde el contenido del antiácido es aproximadamente 10 mg -aproximadamente 100 mg, [9] la tableta oralmente desintegradora del [1 ] antes mencionado, en donde el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol o una forma ópticamente activa de los mismos o una sal de los mismos, [1 0] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde el contenido del ácido acetilsalicílico es aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg por tableta, [1 1 ] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde la capa conteniendo ácido acetilsalicílico comprende carboximetilcelulosa, [12] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo el inhibidor de bomba de protones, comprende al menos una clase de un desintegrador seleccionado de crospovidona y aluminometasilicato de magnesio en una parte diferente de los gránulos finos entéricos, [1 3] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde la capa conteniendo ácido acetilsalicílico comprende un lubricante, [14] la tableta oralmente desintegradora de [1 3] antes mencionado, en donde el lubricante es aceite hidrogenado, [1 5] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, la cual es una tableta de bi-capa, [16] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, comprendiendo una capa intermedia entre (1 ) la capa conteniendo granulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones y (2) la capa conteniendo ácido acetilsalicílico, [1 7] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde el ácido acetilsalicílico no es de recubrimiento entérico, [18] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, en donde el peso de tableta es aproximadamente 300 mg -aproximadamente 800 mg, y la proporción en peso de (1 ) la capa conteniendo granulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones, y (2) la capa conteniendo ácido acetilsalicílico es aproximadamente 10: 1 - aproximadamente 1 : 10, [1 9] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, teniendo una superficie curva sobre una superficie de tableta, [20] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, teniendo un tiempo de desintegración oral dentro de aproximadamente 60 segundos, y [21 ] la tableta oralmente desintegradora de [1 ] antes mencionado, teniendo una dureza de tableta de aproximadamente 20 aproximadamente 100 N .
Efecto de la invención Debido a que la tableta oralmente desintegradora de la presente invención contiene PPI teniendo una acción inhibidora de secreción de ácido fuerte y ácido acetilsalicílico útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades en la región de órganos circulatorios o vasos sanguíneos cerebrales, por ejemplo, angina pectoris (angina pectoris estable crónica, angina pectoris inestable), un inhibidor de formación de trombo o émbolo en infarto miocardíaco; un agente para la profilaxis o tratamiento de desórdenes cerebrovasculares isquémicos (ataque isquémico cerebral transiente (TIA) , infarto cerebral); un inhibidor de formación de trombo o émbolo después de la operación de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA); o un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedad de Kawasaki (incluyendo secuelas cardiovasculares debido a enfermedad de Kawasaki), la tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada para el propósito de tratar o suprimir el inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal al tiempo que continua la administración de aspirina.
Además, debido a que el ácido acetilsalicílico puede ser usado principalmente para el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación como una clase de un medicamento antiinflamatorio no esteroidal (NSAI Ds) , la tableta oralmente desintegradora de la presente invención también puede ser administrada para el propósito de tratar o suprimir el inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal al tiempo que continua la administración de NSAIDs.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención muestra alta estabilidad del ingrediente activo, y expresa el efecto farmacológico del ingrediente activo de manera estable y rápida después de la administración.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada fácilmente mientras que se mantiene la conveniencia de manejo, y puede ser administrada sobre demanda fácilmente, en cualquier momento y en cualquier lugar, sin agua.
Descripción detallada de la invención La presente invención es explicada en detalle en lo siguiente.
La preparación sólida de la presente invención comprende (1 ) una capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones, y (2) una capa conteniendo ácido acetilsalicílico en combinación, y es particularmente una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas. (1 ) "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" (1 )-1 : PPI Ejemplos del PPI son de preferencia compuestos representados por la siguiente fórmula (I) [de aquí en adelante algunas veces referido simplemente como compuesto (I)].
Como compuesto (I) , un compuesto representado por la fórmula (I): en donde el anillo A es un anillo de benceno teniendo opcionalmente substituyente(s), R es un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo teniendo opcinalmente substituyente(s), un grupo acilo o un grupo aciloxi, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s), un grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s) o un grupo amino teniendo opcionalmente substituyente(s), y Y es un átomo de nitrógeno o CH , o una forma ópticamente activa del mismo o una sal del mismo puede ser mencionada .
En el compuesto antes mencionado (I), ejemplos del "substituyente" del "anillo de benceno teniendo opcionalmente substituyente(s)" para el anillo A incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitrógeno, un grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s), un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo carboxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo heterocílcico de 5 a 10 miembros y similares. El anillo benceno tiene opcionalmente 1 a 3 de estos substituyentes. Cuando el número de los substituyentes no es menor que 2, los substituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes. De estos substituyentes, un átomo de halógeno, un grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s), un grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s) y similares son preferibles.
Ejemplos del átomo de halógeno incluyen átomo de flúor, cloro, bromo y similares. De éstos, es preferible el átomo de flúor.
Ejemplos del "grupo alquilo" del grupo alquilo teniendo opcionalmente "substituyente(s)" incluyen un grupo alquilo de C 1.7 (por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, etc. ). Ejemplos del "substituyente" del "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C1 -6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc. , etc.), un grupo C1 -e alcoxi -carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxi ca rbo n i l o , propoxicarbonilo, etc.), un grupo carbamoilo y similares. El número de los substituyentes puede ser 1 a 3. Cuando el . número de los substituyentes no es menor que 2, substituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos del "grupo alcoxi" del "grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s)" incluyen un grupo alcoxi de C1 -6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi , etc.) y similares. Ejemplos del "substituyente" del "grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s)" incluyen aquéllos similares al "substituyente" del "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" antes mencionado. El número de los substituyentes es el mismo que en el "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" antes mencionado.
Ejemplos del "grupo arilo" incluyen un grupo arilo de Ce. i 4 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-antrilo, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo ariloxi" incluyen un grupo ariloxi de C6. 4 (por ejemplo, feniloxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo acilo" incluyen formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y similares.
Ejemplos del "grupo alquilcarbonilo" incluyen un grupo Ci.e alquil -carbonilo (por ejemplo, un acetilo, propionilo, etc.) y similares.
Ejemplos del grupo "alcoxicarbonilo "incluyen un grupo Ci.e alcoxi -carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alquilcarbamoilo" incluyen un grupo N-Ci.6 alquilo-carbamoilo (por ejemplo, grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), un grupo N,N-di-C1-6 alquil-carbamoilo (por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, ?,?-dietilcarbamoilo, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alquilsulfinilo" incluyen un grupo C1.7 alquilsulfinilo (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulf inílo, propilsulfinilo, isopropilsulf inilo, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alquilsulfonilo" incluyen un grupo Ci-7 alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulf onilo, propilsulf onilo, isopropilsulfonilo, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo aciloxi" incluyen alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, alquilsulf iniloxi , alquilsulfoniloxi y similares.
Ejemplos del "grupo alquilcarboniloxi" incluyen un grupo Ci-8 alqul- carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alcoxicarboniloxi" incluyen un grupo Ci .6 alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi , propioniloxi, etc. ) y similares.
Ejemplos del "grupo alcoxicarboniloxi" incluyen un grupo C^e alcoxi-carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alquilcarbamoiloxi" incluyen un grupo C1 -e alquil-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo alquilsulf iniloxi" incluyen un grupo C1.7 alquilsulfiniloxi (por ejemplo, metilsulf iniloxi, etilsulfiniloxi, propilsulfiniloxi, isopropilsulfiniloxi, etc.), y similares.
Ejemplos del "grupo alquilsulfoniloxi" incluyen un grupo C -7 alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, etc.) y similares.
Ejemplos del "grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros" incluyen un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros (de preferencia 5 o 6 miembros) conteniendo, además de los átomos de carbono, uno o más (por ejemplo, 1 a 3) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Ejemplos específicos incluyen un grupo 2- o 3-tienilo, un grupo 2-, 3- o 4-piridilo, un grupo 2-o 3-furilo, un grupo 1 -, 2- o 3-pirrolilo, un grupo 2-, 3-, 4-, 5- o 8-quinolilo, un grupo 1 -, 3-, 4- o 5-isoquinolilo, un grupo 1 -, 2- o 3-indolilo y similares. De éstos, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, tal como un grupo 1 -, 2- o 3-pirrolilo es preferible.
El anillo A es de preferencia un anillo de benceno teniendo opcionalmente 1 o 2 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo C i .4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo C). alcoxi opcionalmente halogenado y grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros.
Ejemplos del "grupo araquilo" del "grupo aralquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" para R1 incluyen un grupo C7 - i e aralquilo (por ejemplo, un grupo C6. i o aril-C1 -6 alquilo, tal como bencilo, fenetilo, etc.) y similares. Ejemplos del "substituyente" del "grupo aralquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" incluyen aquéllos similares al "substituyente" del "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s) antes mencionado". El número de los substituyentes es 1 a 4. Cuando el número de los substituyentes no es menor que 2, los substituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos del "grupo acilo" para R1 incluyen aquéllos similares para el "grupo acilo" ejemplificados como el substituyente del anillo antes mencionado A.
Ejemplos del "grupo aciloxi" para R1 incluyen aquéllos similares al "grupo aciloxi" ejemplificado como el substituyente del anillo A antes mencionado.
R1 es de preferencia un átomo de hidrógeno.
Ejemplos del "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen aquéllos similares al "grupo alquilo teniendo opcionalmente substituyente(s)" ejemplificados como el substituyente del anillo A antes mencionado.
Ejemplos del "grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen aquellos similares al "grupo alcoxi teniendo opcionalmente substituyente(s)" ejemplificado como el substituyente del anillo A antes mencionado.
Ejemplos del "grupo amino teniendo opcionalmente substituyente(s)" para R2, R3 o R4 incluyen un grupo amino, un grupo mono-Ci-6 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, etc.), un grupo mono-C6-i4 arilamino (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), un grupo di-Ci-6-alquilamino (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), un grupo di-C6-i4 arilamino (por ejemplo, difenilamino, etc.) y similares.
R2 es de preferencia un grupo C1-6 alquilo, un grupo C1-6 alcoxi, un grupo C -6 alcoxi-Ci-6 alcoxi o un grupo di-d-6 alquilamino. R2 es más preferiblemente un grupo Ci-3 alquilo o un grupo Ci-3 alcoxi.
R3 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo Ci.e alcoxi- Ci.e alcoxi o un grupo C1-6 alcoxi opcionalmente halogenado. R3 es más preferiblemente un grupo C1-3 alcoxi, el cual es halogenado u opcionalmente substituido por un grupo C1-3 alcoxi.
R4 es de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.e alquilo. R4 es más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3 alquilo (es particularmente de preferencia un átomo de hidrógeno).
Y es de preferencia un átomo de nitrógeno.
Un compuesto preferible de la fórmula (I) es un compuesto en donde el anillo A es un anillo benceno teniendo opcionalmente substituyente(s) seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo C1-4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo C -4 alcoxi opcionalmente halogenado y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo Ci.6 alquilo, un grupo C1-e alcoxi, un grupo C1-6 alcoxi-d.6 alcoxi o un grupo di-C1-6 alquilamino, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alcoxi-C^e alcoxi o un grupo 01-6 alcoxi opcionalmente halogenado, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C^e alquilo, y Y es un átomo de nitrógeno.
De los compuestos (I), un compuesto representado por la fórmula (la): en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo C1.3 alquilo o un grupo C1.3 alcoxi, R3 es un grupo C1.3 alcoxi halogenado o un grupo C1-3 alcoxi opcionalmente substituido por un grupo C^.3 alcoxi, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3 alquilo, R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo C1-3 alcoxi opcionalmente halogenado o un grupo pirrolilo (por ejemplo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo).
En la fórmula (la), un compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo C1-3 alquilo, R3 es un grupo C -3 alcoxi opcionalmente halogenado, R4 es un átomo de hidrógeno, R5 es un átomo de hidrógeno, o un grupo Ci-3 alcoxi opcionalmente halogenado es particularmente preferible.
Ejemplos específicos de compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos. 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol, 2-[[(3, 5-dimetil-4-metoxi2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1 H-bencimidazol (omeprazol), 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]- 1 H-bencimidazol (rabeprazol) sal de sodio, 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol (pantoprazol) y similares.
De estos compuestos, es preferible 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol (lansoprazol) .
El compuesto (I) puede ser un racemato o una forma ópticamente activa, tal como forma R y forma S. Por ejemplo, el compuesto (I) puede ser una forma ópticamente activa, tal como (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-bencimidazol, y la forma ópticamente activa es preferible.
La sal de compuesto (I) o una forma ópticamente activa del mismo es de preferencia una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de compuesto (I) o una forma ópticamente activa del mismo con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un aminoácido básico y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metales alcalino-térreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sal de amonio y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con alquilaminas (trimetilamina, trietilamina, etc.), aminas heterocíclicas (piridina, picolina, etc.), alcanolaminas (etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etc.) , diciclohexilamina, ? , ?'-dibenciletilendiamina y similares.
Ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
De estas sales, las sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos son preferibles. La sal de sodio es particularmente preferible.
El compuesto (I) puede ser producido de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en J P-A-S61 -50978, US-B-4,628,098, JP-A-H1 0-1 95068, WO98/21 201 O similares, O un método análogo para el mismo.
Una forma ópticamente activa de compuesto (I) puede ser obtenida de acuerdo con un método, tal como resolución óptica (recristalización fraccionada, método de columna quiral, método de diasterómero, método usando microorganismo o enzima, y similares), oxidación asimétrica y similares. Por ejemplo, la forma R de lansoprazol también puede ser producida mediante el método descrito en WO00/78745, WO01 /83473, WO01 /87874 y WO02/44167.
PPI usado en la presente invención es seleccionado de preferencia a partir de compuestos de bencimidazol teniendo una actividad antiúlcera, tales como lansoprazol, omeprazol, rabeprazol y pantoprazol, formas ópticamente activas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (1 )-2 : "Grán ulos finos entéricos conteniendo ?? Los "gránulos finos entéricos conteniendo PPI" significan gránulos finos teniendo un tamaño de partícula promed io de no más de aproximadamente 400 pm , en donde una composición conteniendo PPI es recubierta con una capa de recubrim iento entérico.
El "recubrim iento" es usado para sig nificar no solo recubrir la superficie com pleta del sujeto (por ejemplo, núcleo) a ser recubierto, sino también parcialmente recubrir, siendo adsorbido o siendo absorbido. A menos que se especifique de otra manera , el "tamaño de partícula promedio "sig nifica un diámetro medio de volumen (diámetro medio: un diámetro de partícula correspondiente a 50% de la d istri bución acumulada) . Ejemplos del método de medición del mismo incluyen un método que mide la distribución de tamaño de partícula con difracción láser, específicamente , un método q ue usa un analizador de distribución de tamaño de partícula con difracción láser H EROS RODOS (fabricado por Sympatec, Alemania) .
Los "g ránu los finos teniendo un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 p m , en donde una composición conteniendo PPI es recubierta con una capa de recu brimiento entérico" tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproxi madamente 400 p m para evitar la textura áspera e incomodidad en la boca . Un tamaño de partícula promed io preferible es 300 - 400 pm .
Cuando el tamaño de las partículas máximas es definido en lugar del tamaño de partícula promed io de los "g ránulos finos" , el tamaño de partícula es substancialmente no más de 425 pm , de preferencia substancialmente no más de 400 pm . El rango preferible es un tamaño de partícula de substancialmente 300 - 425 µ?t? , y más preferiblemente, de manera substancial 300 - 400 pm .
"Substancialmente" en tamaño de partícula es substancialmente no más de 425 p m" y "tamaño de partícula es substancialmente no más de 400 p m" significa q ue una peq ueña cantidad (no más de aproximadamente 5% en peso) de partículas teniendo un tamaño de partícula fuera de cada uno de los rangos antes mencionados, puede estar contenido siem pre y cuando no se mezclen inevitablemente.
En la presente invención, el contenido de PPI en la "composición conteniendo PPI" (composición antes de recubrir con una capa de recubrimiento entérico) es, por ejemplo, no menos de aproximadamente 5% en peso, de preferencia aproximadamente 1 0-50% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1 5-50% en peso , particularmente de preferencia aproximadamente 20-aproximadamente 50% en peso .
El contenido de PPI en la preparación com pleta es , por ejemplo, no menos de aproxi madamente 1 % en peso, de preferencia no menos de aproximadamente 1 .5% en peso, no más de 1 0.0% en peso, más preferiblemente no menos de aproximadamente 2.0% en peso, no más de 8.0% en peso.
En la "com posición" antes mencionada , una sal inorgán ica básica es de preferencia mezclada para estabi lizar la substancia fisiológicamente activa (PPI ) en la preparación.
Ejem plos de la "sal inorgánica básica" incluyen sales inorgánicas básicas de sodio, potasio , magnesio y/o calcio. Se prefiere u na sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio. Se prefiere más una sal inorgánica básica de magnesio.
Ejemplos de la sal inorgánica básica de sodio incluyen carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio y similares.
Ejemplos de la sal inorgánica básica de potasio incluyen carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio y similares.
Ejemplos de la sal inorgánica básica de magnesio incluyen carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminometasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [Mg6AI2(OH) 6 C034H20] e hidrato de magnesia alúmina [2.5 gO Al203 xH20], con preferencia dada a carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio y similares.
Ejemplos de la sal inorgánica básica de calcio incluyen carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio y similares.
Como la "sal inorgánica básica" más preferida se encuentra carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio y similares.
Estas sales inorgánicas básicas, tales como magnesio, calcio y similares, puede ser cualquiera siempre y cuando una solución o suspensión acuosa al 1% de la misma tenga un pH básico (no menor que PH 7).
Una o más clases de la sal inorgánica básica (de preferencia sales inorgánicas básicas de magnesio, calcio) pueden mezclarse en combinación, y la cantidad de la misma puede ser seleccionada aproximadamente de acuerdo con la clase de la sal inorgánica básica. La cantidad es, por ejemplo, aproximadamente 0.3 - 200% en peso, de preferencia aproximadamente 1 - 100% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1 0 - 50% en peso, muy preferiblemente aproximadamente 20 - 40% en peso, en relación al PPI .
La "composición" puede contener un polímero soluble en agua y el ligante, lubricante, excipiente más adelante mencionados y similares usados para la producción de preparaciones generales. La cantidad a ser adicionada es una cantidad usada para la producción de preparaciones generales.
Ejemplos del "polímero soluble en agua" incluyen polímeros solubles en agua, solubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa (de aquí en adelante descritos algunas veces como HPC) y similares, polivinilpirrolidona y similares] , polímeros solubles en agua, insolubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (de aquí en adelante descritos algunas veces como HPMC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma guar y similares] y similares.
Cuando se usa un polímero soluble en agua, la propiedad de disolución de un medicamento (PPI) puede ser controlada al usar concurrentemente un polímero soluble en agua, soluble en etanol, y un polímero soluble en agua, insoluble en etanol, o usando polímeros solubles en agua teniendo diferente viscosidad en combinación.
En la presente invención, el polímero soluble en agua preferible incluye derivados de celulosa, tales como HPC, HPMC, metilcelulosa y similares, alcohol polivinílico, más preferiblemente, derivados de celulosa, tales como HPC, HPMC y similares.
HPC contiene un grupo hidroxipropoxilo en, por ejemplo, aproximadamente 53.4 - 77.5% en peso, de preferencia aproximadamente 60 - 70% en peso. Una solución acuosa al 2% en peso de HPC tiene una viscosidad a 20°C de generalmente aproximadamente 1 - 150000 cps (centipoises). Como tal HPC, la hidroxipropilcelulosa de Farmacopea Japonesa y similares son usadas (de aqu í en adelante la viscosidad de HPC es siempre aquélla de solución acuosa al 2% en peso a 20°C).
La HPMC se mezcla en éter, en donde el grupo metoxi y grupo hidroxipropoxi están unidos. La HPCM tiene un contenido de grupo metoxi de, por ejemplo, aproximadamente 19 - 30% en peso, y un contenido de grupo hidroxipropoxi de, por ejemplo, aproximadamente 4 -1 2% en peso. Una solución acuosa al 2% en peso de HPMC tiene una viscosidad a 20°C de generalmente aproximadamente 1 - 40000 centistokes. Como tal HPMC, la hidroxipropilmetilcelulosa 2208 definida por -la Farmacopea Japonesa, hidroxipropilmetilcelulosa 2906 definida por la Farmacopea Japonesa, hidroxipropilmetilcelulosa 2910 definida por la Farmacopea Japonesa y similares, son usadas. Una clase de o una mezcla de dos o más clases de hidroxipropilmetilcelulosa pueden ser usadas.
El contenido del polímero soluble en agua, tal como HPC y/o HPMC y similares es generalmente aproximadamente 0.1 - 50% en peso, de preferencia aproximadamente 1 - 30% en peso, debido a que puede controlar la propiedad de disolución de PPI en una composición conteniendo el PPI , y mantiene un alto contenido de una substancia fisiológicamente activa.
Ejemplos de la "capa de recubrimiento entérico" que cubre la "composición conteniendo PPI" antes mencionada, incluye bases poliméricas entéricas acuosas, tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (de aquí en adelante a ser descrito como HP-55), acetato succinato de hidroximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit L30D-55 (nombre comercial; fabricado por Evonik), KollICoat MAE30DP (nombre comercial; fabricado por BASF), Polyquid PA30 (nombre comercial; fabricado por SanyoKase) y similares], carboximetiletilcelulosa, laca y similares; bases de liberación sostenida, tal como copolímero de metacrílato [por ejemplo, Eudragit N E30D (nombre comercial) , Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial) y similares] y similares; polímero soluble en agua; plastificantes, tales como citrato de trietilo, polietílenglicol, monoglicérido acetilado, triacetina, aceite de ricino y similares, y similares. Una clase de o una mezcla de dos o más clases de éstos puede ser usada.
Una base polimérica entérica acuosa preferible es un copolímero de ácido metacrílico.
Una base de liberación sostenida preferible es un copolímero de metacrilato, en particular un copolímero de etilacrilato y metilmetacrilato.
La cantidad de la base de liberación sostenida a ser usada es aproximadamente 5 - 30% en peso, de preferencia aproximadamente 5 -1 5% en peso, por 1 00% en peso de la base polimérica entérica acuosa. Una cantidad preferible del plastificante a ser usado es 5 - 30% en peso por 100% en peso de la base polimérica entérica acuosa.
La "composición conteniendo PPI" antes mencionada puede ser producida por un método de granulación conocido.
El "método de granulación" incluye, por ejemplo, método de granulación rotatoria (por ejemplo, granulación rotatoria centrífuga), método de granulación de lecho fluidizado (por ejemplo, granulación de lecho fluidizado rotatorio, granulación fluidizada, etc.), método de granulación por agitación y similares. Entre otros, se prefiere el método de granulación de lecho fluidizado, más preferido es el método de granulación de lecho fluidizado rotatorio.
Un ejemplo concreto del método de granulación rotatorio incluye un método que usa "aparato CF" fabricado por Freund Corporation y similares. Ejemplos concretos del método de granulación de lecho fluidizado rotatorio incluye métodos que usan "SPI R-A-FLOW", "multi plex" fabricado por Powrex Corporation, "New-Marumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co. , Ltd. , y similares. El método para atomizar la mezcla puede ser seleccionado adecuadamente de acuerdo con la clase de granulador, y puede ser, por ejemplo, cualquiera de un método de atomización superior, un método de atomización inferior, un método de atomización tangencial, y similares. Entre otros, se prefiere un método de atom ización tangencial .
La "composición conteniendo ?? es producida al, por ejemplo, recubrir un núcleo conteniendo celulosa cristalina y lactosa con PPI .
Por ejemplo, un método que incluye recubrir un núcleo conteniendo celulosa cristalina y lactosa con una substancia fisiológ icamente activa inestable a ácido y, donde es necesario, una sal inorgánica básica, un ligante , un lu bricante, un excipiente, un pol ímero soluble en ag ua y similares (de aqu í en adelante alg unas veces abreviado como una capa de recubrim iento), que se describe en el método de producción (método de recubrimiento) descrito en J P-A-H5-09291 8 y sim ilares, puede ser mencionado. Por ejemplo, un método que incluye recu brir un recubrimiento con una substancia fisiológ icamente activa inestable a ácido y una sal inorgánica básica, y entonces con un ligante, un lubricante, un excipiente , u n polímero soluble en agua y similares, puede ser mencionado.
El tamaño de partícula promedio del "núcleo" solo necesita ser no más de aproximadamente 250 pm , y es aproximadamente 50 - 250 pm , de preferencia aproximadamente 1 00 - 250 p m , más preferiblemente aproximadamente 1 00 - 200 µ??? . Los núcleos teniendo el tamaño de partícula promedio descrito antes incluyen partículas todas las cuales pasan a través de un tam iz no. 50 (300 p m) , aproximadamente 5% p/p o menos de la totalidad de la cual permanece en un tamiz no. 60 (250 m) , y aproximadamente 1 0% p/p o menos de la totalidad que pasa a través de un tamiz no. 282 (53 pm) . El volumen específico del "núcleo" es aproximadamente 5 ml/g o menos, de preferencia aproximadamente 3 ml/g o menos.
Ejemplos del "núcleo" Incluyen (1) un granulo esférico de celulosa cristalina y lactosa, (2) un gránulo esférico teniendo un tamaño de aproximadamente 150 hasta 250 pm de una celulosa cristalina (fabricada por Asahi Kasei Corporation, Avicel SP), (3) un gránulo teniendo un tamaño de aproximadamente 50 hasta 250 pm producido a partir de lactosa (9 partes) y a-almidón (1 parte) mediante granulación por agitación, (4) una micropartícula teniendo un tamaño de aproximadamente 250 pm o menor obtenida mediante clasificación de gránulos esféricos de celulosa microcristalina descritos en JP-A-S61-213201, (5) un producto procesado de cera, el cual es formado en una esfera mediante granulación por fusión o enfriamiento por atomización, (6) un producto procesado tal como una perla de gelatina comprendiendo un ingrediente oleoso, (7) silicato de calcio, (8) almidón, (9) una partícula porosa, tal como quitina, celulosa, quitosán o similares, (10) un polvo a granel de azúcar granulada, lactosa cristalina, celulosa cristalina, cloruro de sodio o similares, y una preparación procesada del mismo. Adicionalmente, estos núcleos pueden ser producidos mediante un método de molienda conocido per se o método de granulación, y entonces tamizados para preparar las partículas teniendo el diámetro de partícula deseado.
Ejemplos del "gránulo esférico de celulosa cristalina y lactosa" incluyen (i) un gránulo esférico teniendo un tamaño de 100 hasta 200 pm producido a partir de celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) (por ejemplo, Nonpareil 105 (70-140) (diámetro de partícula: aproximadamente 100 hasta 200 pm), fabricado por Freund Corporation), (ii) un gránulo esférico teniendo un tamaño de aproximadamente 1 50 hasta 250 pm producido a partir de celulosa cristalina (3 partes) y lactosa (7 partes) (por ejemplo, Nonpareil NP-7:3, fabricado por Freund Corporation), (iii) un gránulo esférico teniendo un tamaño de aproximadamente 1 00 hast 200 pm producido a partir de celulosa cristalina (4.5 partes) y lactosa (5.5 partes (por ejemplo, Nonpareil 1 05T (70-140) (diámetro de partícula: 1 00 hasta 200 pm), fabricado por Freund Corporation) , (iv) un gránulo esférico teniendo un tamaño de aproximadamente 1 50 hasta 250 pm producido a partir de celulosa cristalina (5 partes) y lactosa (5 partes) (por ejemplo, Nonpareil NP-5: 5, fa bricado por Freu nd Corporation) y similares.
Con el fin de producir una preparación reteniendo una fuerza adecuada y teniendo excelente solubilidad, el "núcleo" es de preferencia un gránulo esférico producido a partir de celulosa cristalina y lactosa, y más preferiblemente un gránulo esférico producido a partir de celulosa cristalina y lactosa, el cual contiene 50% en peso o más de lactosa. Un gránulo esférico compuesto de 40 - 50% en peso, de celulosa cristalina y 50 - 60% en peso, de lactosa es preferible.
Como el núcleo a ser usado en la presente invención, un gránulo esférico producido a partir de celulosa cristalina y lactosa es preferible, y un gránulo esférico de aproximadamente 1 00 - 200 pm producido a partir de celulosa cristalina (4.5 partes) y lactosa (5.5 partes) es más preferible.
Mientras que el "núcleo" puede contener PPI , debido a que la capa de recubrimiento comprendiendo dicho PPI puede controlar la capacidad de liberación del PPI , el núcleo puede no contener PPI .
El núcleo puede ser gránulos finos, y de preferencia es uniformemente esférico tanto como sea posible para minimizar la variación de cantidad de recubrimiento.
La proporción de la "capa de recubrimiento" al "núcleo" puede ser seleccionada del rango que permite el control de la propiedad de disolución de la substancia fisiológicamente activa y el tamaño de partícula de la composición, y es, por ejemplo, generalmente aproximadamente 50 - 400 partes en peso por 100 partes en peso del núcleo.
La capa de recubrimiento puede ser formada por una pluralidad de capas de recubrimiento, y al menos una de las capas de recubrimiento plural solo necesita contener PPI. Una combinación de varias capas de recubrimiento, tal como una capa de recubrimiento libre del ingrediente activo, capa de recubrimiento para base, capa de recubrimiento entérico, y similares, constituyendo las capas de recubrimiento plural, puede ser apropiadamente seleccionada.
Para recubrimiento del núcleo, por ejemplo, se usa una mezcla del PPI y polímero soluble en agua. La mezcla puede ser una solución o una dispersión, la cual puede ser preparada usando agua o un solvente orgánico, tal como etanol y similares, o una mezcla del mismo.
Aunque la concentración del polímero soluble en agua en la mezcla varía dependiendo de la proporción del PPI y el aditivo, generalmente es aproximadamente 0. 1 - 50% en peso, de preferencia aproximadamente 0.5 - 1 0% en peso, con el fin de mantener la fuerza de u nión del PP I al núcleo, así como para mantener la viscosidad de la mezcla para prevenir la trabajabil idad disminuida .
Cuando la capa de recubrim iento comprende u na pluralidad de capas, la concentración del PPI en cada capa puede cambiarse de manera sucesiva o gradual al seleccionar el contenido o el grado de viscosidad del pol ímero soluble en agua al recubrir sucesivamente usando mezclas las cuales son d iferentes en las proporciones del PPI y los demás aditivos en las mezclas. En este caso, el recubrimiento puede ser realizado usando una mezcla comprend iendo el pol ímero soluble en ag ua en una cantidad fuera del rango de aproximadamente 0. 1 hasta 50% en peso, siempre y cuando las capas de recubrimiento en total contengan aproximadamente 0. 1 hasta 50% en peso del pol ímero soluble en ag ua. Además, la capa de recubrim iento com prendiendo u na plural idad de capas puede com prender capas de pel ícula inerte formadas mediante un método conocido de manera q ue la capa de pel ícula inerte puede bloquear cada capa com prendiendo el PPI .
El producto recubierto es deseado, y entonces se pasa a través de un tam iz para obtener una composición teniendo un tamaño de partícula uniforme. La forma de la composición usualmente corresponde al núcleo, y así puede obtenerse una composición casi esférica . Como el tam iz, por ejemplo, un tamiz redondo no. 50 (300 µ ?t?) puede ser usado. La composición es obtenida al tam izar las partículas las cuales pasan a través del tamiz redondo no. 50.
Los "gránulos finos entéricos conteniendo PPI " son producidos al recubrir una composición conteniendo PPI con una capa de recubrimiento entérico de acuerdo con un método de granulación similar al método antes mencionado para el propósito de proteger PPI o conferir propiedad entérica. Si es necesario, el gránulo fino puede ser recubierto adicionalmente con un alcohol de azúcar soluble en agua (de preferencia manitol). Cuando se recubre con un alcohol de azúcar soluble en agua, la fuerza de una tableta oralmente desintegradora comprendiendo los gránulos finos es mejorada.
La capa de recubrimiento entérico es de preferencia una capa que tiene un espesor de aproximadamente 20 - 70 µ?t?, de preferencia aproximadamente 30 - 50 µ??, que cubre la superficie completa de la composición conteniendo PPI. Por lo tanto, cuando el diámetro de partícula de la composición es más pequeño, el porcentaje en peso de la capa de recubrimiento entérico en los gránulos finos enteros es mayor. La capa de recubrimiento entérico en los "gránulos finos entéricos conteniendo PPI" es aproximadamente 30 hasta 70% en peso, de preferencia aproximadamente 50 hasta 70% en peso de los gránulos finos enteros.
La capa de recubrimiento entérico puede estar compuesta por una pluralidad de capas (por ejemplo, 2 a 3 capas). Un ejemplo de un método de recubrimiento comprende recubrir una composición con una capa de recubrimiento entérico comprendiendo polietilenglicol, con una capa de recubrimiento entérico comprendiendo citrato de trietilo, y entonces con una capa de recubrimiento entérico comprendiendo polietilenglicol. (1)-3: "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" La "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" de la tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de la presente invención es 1) un gránulo fino teniendo un tamaño de partícula promedio de aproximadamente no más de 400 µ??, que comprende una composición conteniendo PPI, que se recubre con una capa de recubrimiento entérico y 2) un aditivo. El aditivo es un componente contenido en una parte diferente a los gránulos finos entéricos.
La cantidad del "gránulo fino entérico conteniendo PPI" en la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" es aproximadamente 20 - aproximadamente 80 partes en peso, de preferencia aproximadamente 30 - aproximadamente 70 partes en peso, por 100 partes en peso de la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI".
Como el "aditivo", por ejemplo, una o más clases seleccionadas de antiácido, alcohol de azúcar soluble en agua, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, y similares es/son usados, y además también pueden usarse ligante, acidulante, agente espumante, endulzante, saborizante, lubricante, colorante, estabilizante, excipiente, desintegrante y similares.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención contiene deseablemente antiácido en una parte diferente a los gránulos finos entéricos.
Como el antiácido antes mencionado, al menos una clase (de preferencia, 1 - 15 clases, más preferiblemente, 1 - 10 clases) de componente seleccionado del grupo consistiendo de óxido de metal, hidróxido de metal, carbonato de metal alcalino-térreo y glicinato de aluminio es preferible.
Como el óxido de metal antes mencionado, de preferencia se usa al menos una clase (de preferencia, 1 - 3 clases) seleccionadas del grupo consistiendo de óxido de magnesio, silicato de magnesio (2MgO 3S¡02 xH20), gel de hidróxido de aluminio seco (Al203 xH20) y aluminometasilicato de magnesio (Al203 MgO 2Si02 xH20), cada uno para medicamento.
De éstos, es más preferible el óxido de magnesio. Como óxido de magnesio, uno utilizable para fines médicos, superior en reactividad con ácido , y te n ie ndo u na ca pacid ad neutralizante es preferible. Como tal óxido de magnesio, uno obtenido mediante un método de producción general o un producto comercialmente disponible puede ser usado, con preferencia dada al óxido de magnesio calcinado a una baja temperatura, es decir, magnesia quemada ligera. El óxido de magnesio calcinado a aproximadamente 500 - aproximadamente 1000°C es generalmente preferible, el óxido de magnesio calcinado a aproximadamente 600 - aproximadamente 900°C es particularmente preferible, y óxido de magnesio calcinado a aproximadamente 800°C es muy preferible, a partir del aspecto de capacidad neutralizante. De tal óxido de magnesio, uno teniendo un área de superficie específica BET de generalmente 1 0 - 50 m2/g, de preferencia 20 - 50 m2/g , es muy preferible.
Aqu í, el área de superficie específica BET se refiere a un área de superficie específica medida por un método de adsorción de gas nitrógeno, en donde el área de superficie específica es determinada a partir de la cantidad de adsorción de gas nitrógeno en la superficie de una cantidad dada de óxido de magnesio, incluyendo poros finos en los cuales entra el gas nitrógeno.
Ejemplos del óxido de magnesio incluyen óxido de magnesio pesado comercialmente disponible (fabricado por Kyowa Chemical Industries Ltd.), óxido de magnesio pesado (fabricado por Tomita Pharmaceutical Co. , Ltd.), óxido de magnesio pesado 30 (fabricado por Kyowa Chemical I ndustries Ltd.), óxido de magnesio ligero (fabricado por Kyowa Chemical Industries Ltd.) y similares. En particular son preferibles el óxido de magnesio pesado 30 (fabricado por Kyowa Chemical Industries Ltd.) y similares.
Ejemplos del hidróxido de metal incluyen al menos una clase (de preferencia, 1 - 3 clases) seleccionadas del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrotalcita sintética (Mg6AI2(OH) i eC 03 4H20), coprecipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio y coprecipitado de hidróxido de aluminio y carbonato ácido de sodio, cada uno para medicamento, es preferible. De éstos, el hidróxido de magnesio es preferible en términos de propiedad de desintegración de la preparación, propiedad de disolución de PPI y similares.
Ejemplos del carbonato del metal alcalino-térreo antes mencionado incluyen carbonato de calcio, carbonato de magnesio y similares, cada uno para medicamento. En particular, es preferible el carbonato de magnesio.
El óxido de metal, hidróxido de metal, carbonato de metal alcalino-térreo y glicinato de aluminio antes mencionados, pueden ser usados solos o dos o más clases (de preferencia, 2 - 3 clases) de los ismos pueden combinarse.
Como el antiácido, una mezcla de carbonato de metal alcalino-térreo y glicinato de aluminio es preferible, y una mezcla de carbonato de magnesio y glicinato de aluminio es particularmente preferible.
Algunos del óxido de metal e hidróxido de metal pulen la superficie de un dispositivo de formulación durante la producción hasta obscurecer completa o parcialmente la superficie de una tableta, forman una mancha, línea o plano obscuro, o se unen a una perforadora durante el tableteado. Debido a que tal propiedad deteriora notablemente la productibilidad, cuando se va a seleccionar óxido de metal o hidróxido de metal teniendo abrasividad o propiedad de adhesión a perforadora, la acción de pulido y propiedad de adhesión a perforadora puede ser suprimida al usar una combinación de óxido de metal e hidróxido de metal libre de tal propiedad, o realizando granulación en húmedo o seco junto con un aditivo (por ejemplo, el excipiente, ligante, desintegrante y similares antes mencionados) utilizables como un producto farmacéutico.
Además, el antiácido puede contribuir a la estabilización de aspirina al disminuir el contacto con aspirina, al realizar, por adelantado, granulación en húmedo o seco junto con un aditivo (por ejemplo, el excipiente, ligante y similares antes mencionados).
El contenido del antiácido antes mencioando varía dependiendo de la potencia neutralizadora de ácido gástrico de cada antiácido, y es 0 mg - aproximadamente 200 mg, de preferencia aproximadamente 10 mg - aproximadamente 1 00 mg, en la tableta oralmente desintegradora de la presente invención.
Además, el antiácido es generalmente adicionado a 0 - 50 partes en peso, de preferencia 10 - 40 partes en peso, por 100 partes en peso de los componentes diferentes del "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo ??G.
El término antes mencionado "alcohol de azúcar soluble en agua" significa un alcohol de azúcar el cual requiere menos de 30 mi de agua para disolución dentro de aproximadamente 30 minutos cuando 1 g del alcohol de azúcar es adicionado a agua y entonces es agitado fuertemente a 20°C durante 30 segundos cada 5 minutos.
Ejemplos del "alcohol de azúcar soluble en agua" incluyen sorbitol, manitol, maltitol, sacáridos de almidón reducidos, xilitol, paratinosa reducida, eritritol y similares. Dos o más clases (de preferencia, 2 - 3 clases) de éstos pueden usarse en una mezcla a una proporción apropiada.
El "alcohol de azúcar soluble en agua" es de preferencia manitol, xilotol o eritritol, más preferiblemente manitol o eritritol, en particular de preferencia manitol. El eritritol es generalmente producido mediante fermentación de glucosa como un material inicial con levadura o similares. En la presente invención, el eritritol teniendo un tamaño de partícula de malla 50 o menos es usado. El eritritol está comercialmente disponible (Nikken Chemicals Co. , Ltd. , etc.): El "alcohol de azúcar soluble en agua" es generalmente usado a aproximadamente 5 - 97 partes en peso, de preferencia aproximadamente 10 - 90 partes en peso, por 100 partes en peso de los componentes diferentes del "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" para obtener suficiente fuerza de la preparación y suficiente propiedad de desintegración oral".
La "celulosa cristalina" antes mencionada puede ser obtenida mediante despolimerización parcial de a-celulosa seguida por purificación. La "celulosa cristalina" también incluye celulosa microcristalina. Ejemplos específicos de la celulosa cristalina incluyen Ceolus KG 801 , Avicel PH 101 , Avicel PH 102, Avicel PH 301 , Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa cristalina/carmelosa de sodio) y similares. Se prefiere el así llamado Avicel de alta compatibilidad incluyendo Ceolus KG 801 . Estas celulosas cristalinas pueden ser usadas solas, o dos o más clases (de preferencia 2 o 3 clases) pueden ser usadas en combinación. Estas celulosas cristalinas están comercialmente disponibles (Asahi Kasei Corporation).
La celulosa cristalina solo necesita ser adicionada a aproximadamente 3 - 50 partes en peso, de preferencia aproximadamente 5 - 40 partes en peso, muy preferiblemente aproximadamente 5 - 20 partes en peso, por 1 00 partes en pesó de los componentes diferentes del "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI".
La "hidroxipropilcelulosa de baja substitución" antes mencionada significa hidroxipropilcelulosa de baja substitución, en donde el contenido de grupo hdiroxipropoxilo en hidroxpropilcelulosa (de aquí en adelante algunas veces abreviado como contenido de grupo HPC) es aproximadamente 5.0 - 9.9% en peso. En particular, significa hidroxipropilcelulosa de baja substitución de aproximadamente 5.0 -7.0% en peso, hidroxipropilcelulosa de baja substitución de aproximadamente 7.0 - 9.9% en peso y similares.
Ejemplos de la hidroxipropilcelulosa de baja substitución teniendo un contenido de grupo H PC de aproximadamente 7.0 - 9.9% incluyen LH-22, LH-32, una mezcla de los mismos y similares, las cuales están disponibles como productos comercialmente disponibles (Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.). También pueden ser producidos mediante un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en JP-B-S57-53100 como se menciona más adelante o un método análogo al mismo.
Ejemplos de la hidroxipropilcelulosa de baja substitución teniendo un contenido de grupo HPC de aproximadamente 5.0 - 7.0% incluyen LH-23, LH-33, una mezcla de las mismas y similares. Estas pueden ser producidas mediante un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en JP-B-S57-531 00 o un método análogo al mismo.
El tamaño de partícula de la "hidroxipropilcelulosa de baja substitución" teniendo un contenido de grupo hidroxipropoxílo de 5.0 a -7.0% en peso" es, por ejemplo, aproximadamente 5 - 60 pm, de preferencia aproximadamente 10 - 40 µ??, como un tamaño de partícula promedio.
Usando L-HPC teniendo un tamaño de partícula relativamente grande (por ejemplo, L-HPC teniendo un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 26 - 40 µ?t?) de entre tales rangos, una preparación superior en la propiedad de desintegración puede ser producida. Por otra parte, usar L-HPC teniendo un tamaño de partícula relativamente pequeño (por ejemplo, L-HPC teniendo un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 - 25 pm), una preparación superior en la fuerza de preparación puede ser producida.
Así, el tamaño de partícula de L-HPC puede ser seleccionado aproximadamente de acuerdo con la característica de la preparación deseada.
La hidroxipropilcelulosa de baja substitución teniendo un contenido de grupo HPC de 5.0 - 7.0% en peso y la hidroxipropilcelulosa de baja substitución teniendo un contenido de grupo HPC de aproximadamente 70 - 9.9% son generalmente usados a 0 -aproximadamente 50 partes en peso, de preferencia 0 -aproximadamente 40 partes en peso, más preferiblemente 0 -aproximadamente 20 partes en peso, por 100 partes en peso de los componentes diferentes del "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" para obtener suficiente propiedad de desintegración oral y suficiente fuerza de la preparación.
Ejemplos de "ligante" antes mencionado incluyen hidroxipropilcelulsoa, hidroxipropilmetilcelulosa, celuosa cristalina, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pululano, hidroxipropilcelulosa de baja substitución y similares. Cuando la celulosa cristalina es usada como el ligante, una preparación sólida teniendo una mayor fuerza y reteniendo una excelente propiedad oralmente desintegradora puede ser obtenida.
Ejemplos del "acidulante" antes mencionado incluyen ácido cítrico (ácido cítrico anhidro), ácido tartárico, ácido málico y similares.
Ejemplos del "agente formador" antes mencionado incluyen carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo, carbonato ácido de sodio, carobnato ácido de potasio y similares) y carbonato de amonio y similares.
Ejemplos del "endulzante artificial" antes mencionado incluyen sacarina de sodio, glicirrizinato dipotásico, aspartame, estevia, taumatina y similares.
El "saborizante" antes mencionado puede ser sintético o natural, y ejemplos de los mismos incluyen limón, lima, naranja, mentol, fresa y similares.
Ejemplos del "lubricante" antes mencionado incluyen estearato de magnesio, un éster de sacarosa de ácido graso, polietilenglicol, talco, ácido esteárico, aceite hidrogenado y similares.
Ejemplos del "colorante" antes mencionado incluyen tintes comestibles, tales como amarillo alimenticio no. 5, rojo alimenticio no. 2, y azul alimenticio no. 2; y tinte de laca comestible, óxido férrico rojo y similares.
Ejemplos del "estabilizante" antes mencionado incluyen la sal inorgánica básica antes mencionada y similares.
Ejemplos del "excipiente" antes mencionado incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, óxido de titanio y similares.
Como el "desintegrante" antes mencionado, puede usarse un desintegrante convencionalmente usado en el campo farmacéutico. Ejemplos de los mismos incluyen ( 1 ) crospovidona (por ejemplo, crospovidona CL-F), (2) desintegrantes referidos como super desintegrantes, tales como croscarmelosa de sodio (FMC-Asahi Kasei Corporation) y carmelosa de calcio (GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.), (3) carboximetil almidón de sodio (por ejemplo, fabricado por Matsutani Chemical I Ndustry Co. , Ltd.), (4) hidroxipropilcelulosa de baja substitución (por ejemplo, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.), (5) almidón de maíz, (6) aluminometasilicato de magnesio (por ejemplo, Neusilin UFL2) y similares. Desintegrante particularmente preferido incluye, por ejemplo, crospovidona y/o aluminometasilicato de magnesio.
La "crospovidona" puede ser cualquiera de aquéllas llamadas polivinilpolipirrolidona (PVPP) y hompolímero de 1 -vinil-2-pirrolidinona, y polímero reticulado teniendo el nombre químico de homopolímero de 1 -etenil-2-pirrolidinona. Ejemplos específicos incluyen Kollidon CL (fabricado por BASF), Polyplusdone XL (fabricado por ISP), Polyplusdone XL-10 (fabricado por ISP), Polyplusdone IN F- 1 0 (fabricado por I SP) y similares. El peso molecular generalmente excede 1 ,000,000.
Estos desintegrantes pueden ser usados solos, o dos o más clases de ellos pueden usarse en combinación. Por ejemplo, la crospovidona puede usarse sola o en combinación con otros desintegrantes.
Tal desintegrante generalmente es usado en aproximadamente 3 -aproximadamente 20 partes en peso, de preferencia aproximadamente 5 - aproximadamente 18 pares en peso, por 100 partes en peso de los componentes diferentes del "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la "capa conteniendo gránulo fino entérico comprendiendo ?? .
El "gránulo fino entérico comprendiendo PPI" en la presente invención puede contener, por ejemplo, óxido de titanio y similares, como un agente enmascarador.
Una modalidad preferible de la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" en la presente invención es una capa conteniendo 1) gránulos finos, en donde una composición comprendiendo PPI es recubierta con la capa de recubrimiento entérico (de preferencia gránulos finos teniendo un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 µ?t?), 2) un antiácido en una parte diferente de los gránulos finos entéricos y 3) el aditivo antes mencionado.
En particular, es una capa conteniendo 1) gránulos finos en donde una composición comprendiendo PPI es recubierto con una capa de recubrimiento entérico (de preferencia gránulos finos teniendo un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 µ?t?), 2) gránulos conteniendo un antiácido y aditivo (i) en una parte diferente de los gránulos finos entéricos, y 3) aditivo (ii) en una parte diferente de los gránulos finos entéricos y los gránulos.
Los aditivos (i) y (ii) son seleccionados apropiadamente a partir del alcohol de azúcar soluble en agua, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, ligante, acidulante, agente espumante, endulzante, saborizante, lubricante, colorante, estabilizante, excipiente, desintegrante antes mencionados y similares.
De éstos, los alcoholes de azúcares solubles en agua, tal como manitol y similares; excipientes tal como celulosa cristalina y similares; y ligantes tal como hidroxipropilcelulosa y similares, son preferibles como aditivo (i).
Como aditivo (ii), los desintegrantes tales como crospovidona, aluminometalsilcato de magnesio y similares; excipientes, tal como celulosa cristalina y similares; lubricantes, tal como estearato de magnesio y similares, son preferibles. (2) "Capa conteniendo ácido aceti Isalicíl ico" La "capa conteniendo ácido acetilsalicílico" en la tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de la presente invención contiene 1) ácido acetilsalicílico y 2) un aditivo.
El contenido de ácido acetilsalicílico es aproximadamente 70 -aproximadamente 400 mg por tableta. El contenido de ácido acetilsalicílico por tableta es aproximadamente 250 - aproximadamente 400 mg como un medicamento antiinflamatorio no esteroidal (NSAIDs) cuando el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación es principalmente deseado.
Por otra parte, el contenido es aproximadamente 70 hasta aproximadamente 1 20 mg cuando se desea la supresión de formación de trombo o émbolo (terapia antiplaqueta) en las enfermedades de región de órgano circulatorio y vasos sanguíneos cerebrales.
Como el "aditivo" antes mencionado, el alcohol de azúcar soluble en agua, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, ligante, acidulante, agente espumante, endulzante artificial, saborizante, lubricante, colorante, estabilizante, excipiente antes mencionados y similares son usados, y alcohol de azúcar soluble en agua, acidulante, endulzante artificial, lubricante, excipiente y similares son de preferencia usados. Además, un desintegrante tal como carboximeti lcelulosa (carmelosa), croscarmelosa de sodio, celulosa cristalina, almidón pregelatinizado, gelatina y similares, y un fluidizante, tal como ácido silícico anhidro ligero, dióxido de silicio hidratado, talco, ácido esteárico y similares también son usados.
De los componentes antes mencionados, ejemplos de alcohol de azúcar soluble en agua incluyen manitol, xilitol y eritritol, y manitol es particularmente preferible.
La cantidad del alcohol de azúcar soluble en agua a ser adicionada es aproximadamente 1 0 - aproximadamente 1 00 partes en peso, de preferencia aproximadamente 25 - aproximadamente 85 partes en peso, por 1 00 partes en peso de la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico".
Como el lubricante, el aceite hidrogenado es de preferencia usado en vista de la supresión de problemas de tableteado. En particular, cuando se usan estearato de magnesio y similares como el lubricante, la estabilidad de ácido acetilsalicílico algunas veces disminuye y pueden ocurrir problemas de tableteado.
La cantidad del lubricante es aproximadamente 0.5 -aproximadamente 1 0 partes en peso, de preferencia aproximadamente 0.5 - aproximadamente 7 partes en peso, por 1 00 partes en peso de la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico".
Como el desintegrante, se usa de preferencia carboximetilcelulosa (carmelosa) para mejorar la estabilidad de ácido acetilsalicílico.
La cantidad del desintegrante es aproximadamente 1 -aproximadamente 20 partes en peso, de preferencia aproximadamente 5 - aproximadamente 15 partes en peso, por 1 00 partes en peso de la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico".
El ácido acetilsalicílico y aditivos pueden ser mezclados homogéneamente como son, o mezclarse homogéneamente junto con otros aditivos al usar un producto premezclado de ácido acetilsalicílico y un excipiente (por ejemplo, ácido acetilsalicílico:almidón de maíz=90: 10, producto de granulación en seco).
El ácido acetilsalicílico a ser usado para la tableta oralmente desintegradora de la presente invención está deseablemente libre de recubrimiento entérico. (3) Tableta oralmente desintegradora de múltiples capas El peso de tableta de la tableta oralmente desintegradora de múltiples capas es aproximadamente 300 mg - aproximadamente 800 mg. La proporción en peso de la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" y "capa conteniendo ácido acetilsalicílico" es deseablemente aproximadamente 10:1 - aproximadamente 1:10, de preferencia aproximadamente 5:1 - aproximadamente 1:5, más preferiblemente aproximadamente 3:1 - aproximadamente 1:3.
La "tableta oralmente desintegradora" de la presente invención es producida mediante un método convencionalmente usado en el campo farmacéutico.
Método de producción 1 Una composición para construir la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" puede ser producida al, por ejemplo, mezclar los "gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" y un "aditivo" mediante un método conocido per se (composición 1).
Una composición para construir la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico" puede ser producida al mezclar ácido acetilsalicílico y un "aditivo" mediante un método conocido per se, y granular directamente la mezcla o, cuando se desee, granular la mezcla mediante un método conocido per se (composición 2).
Una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas puede ser producida al tabletear la composición 1 y composición 2 mediante un método de tableteado conocido per se.
Método de producción 2 En la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI", cuando un antiácido es adicionado al "aditivo", gránulos pueden ser producidos por mezclar una vez 1 ) antiácido y 2) aditivos, tales como excipiente, ligante, desintegrante y similares, granular la mezcla por un método tal como método de granulación de lecho fluidizado, método de granulación con agitación de alta velocidad y similares, y secar los gránulos cuando se desee (composición 3).
La composición 3, los "gránulos finos entéricos comprendiendo PPI" y otros aditivos (desintegrante, endulzante artificial , excipiente, lubricante, etc.) se mezclan para producir una composición para construir la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo PPI", y la composición es tableteada junto con la composición antes mencionada 2 para dar una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas.
El "mezclado" es realizado mediante un método de mezclado generalmente usado, por ejemplo, mezclado, amasado, granulación y similares. El "mezclado" es realizado usando un aparato, tal como granulador vertical VG10 (fabricado por Powrex Corporation), un amasador universal (fabricado por HATA I RON WORKS CO. , LTD.), un granulador de lecho fluidizado LAB-1 , FD-3S (fabricado por Powrex Corporation), un mezclador tipo V, un mezclador de tambor y similares.
El "método de granulación" en el método de producción antes mencionado incluyen , por ejemplo, método de granulación rotatoria (por ejemplo, granulación rotatoria centrífuga), granulación de lecho fluidizado por ejemplo, granulación de lecho fluidizado rotatorio, granulación fluidizada, etc. ), granulación por agitación y similares.
Entre otros, se prefiere el método de granulación de lecho fluidizado, es más preferido el método de granulación de lecho fluidizado rotatorio.
Un ejemplo concreto del método de granulación rotatorio incluye un método usando el "aparato CF" fabricado por Freund Corporation y similares. Ejemplos concretos del método de granulación de lecho fluidizado rotatorio incluye métodos usando "SPI R-A-FLOW", "multi plex" fabricado por Powrex Corporation, "New- arumerizer" fabricado por Fuji Paudal Co. , Ltd. , y similares. El método para atomizar la mezcla puede ser seleccionado adecuadamente de acuerdo con la clase de granulador, y puede ser, por ejemplo, cualquiera de un método de atomización superior, un método de atomización inferior, un método de atomización tangencial y similares. Entre otros, un método de atomización tangencial es preferido.
El "tableteado" es realizado al tabletear a una presión de 1 - 80 kN/cm2, 5 - 50 kN/cm2, de preferencia 1 5 - 40 kN/cm2, usando una máquina tableteadora de perforadora simple (fabricada por KI KUSUI SEISAKUSHO LTD.), una máquina tableteadora rotatoria (fabricada por KI KUSU I SEI SAKUSHO LTD.), una máquina tableteadora rotatoria de múltiples capas (fabricada por HATA I RON WORKS Co. , LTD. ) y similares. En el caso de una máquina tableteadora rotatoria, el tableteado puede ser realizado a una velocidad de rotación normal, por ejemplo, 3 - 40 min'1 , de preferencia 3 - 30 min" 1 , más preferiblemente 5 - 25 min" 1.
La forma de la tableta oralmente desintegradora en la presente invención tiene deseablemente una superficie curva sobre la superficie tableteada del aspecto de fuerza de tableta, y una superficie plana puede estar contenida en parte.
El "secado" puede ser realizado mediante cualquier método generalmente usado para secar preparaciones, tal como secado a vacío, secado en lecho fluid izado y similares. De preferenci a el secado es secado a vacío.
El método para tabletear la tableta oralmente desinteg radora de la presente invención puede ser realizado a temperatura am biente o a una temperatura excediendo la temperatura ambiente. La "tem peratura ambiente" se refiere a la temperatura en la habitación donde el tableteado es realizado para la producción general de las tabletas, q ue generalmente es aproximadamente 20 - aproximadamente 23°C . Es decir, la "temperatura q ue excede la temperatura ambiente" sig nifica una temperatura mayor que esta tem peratura, y el l ímite inferior es de preferencia aproximadamente 25°C . Aunque la tem peratura varía dependiendo del material de polvo inicial y los g ránu los a ser usados, y similares, generalmente es de preferencia aproximadamente 25°C -aproximadamente 50°C. La tem peratura puede ser cambiada de acuerdo con la calidad deseada de la tableta.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención es deseablemente una tableta bi-capa teniendo la capa conteniendo gránulo fino entérico comprendiendo ??G y la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico" y puede tener una capa intermedia entre la "capa conteniendo g ránulos finos entéricos comprendiendo PPI" y la "capa conteniendo ácido acetilsal icílico" .
Debido a que la capa intermedia bloquea un contacto directo entre la "capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo ??G y la "capa conteniendo ácido acetilsalicílico", la estabilidad de PPI y ácido acetilsalicílico puede ser mejorada adicionalmente.
Ejemplos del material para la capa intermedia antes mencionada incluyen una mezcla apropiada de un substrato polimérico, tal como hidroxipropilcelulosa de baja substitución, hidroxipropilcelulosa, idroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, TC-5 y similares), polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, etc, y similares, y sacáridos, tales como (sacarosa purificada (pulverizada (azúcar en polvo) o no pulverizada) y similares), sacárido de almidón (almidón de maíz y similares) , lactosa, miel y alcohol de azúcar (D-manitol, eritritol y similares) y similares. Adicionalmente, la capa intermedia puede contener, donde sea necesario, excipientes (por ejemplo, agente enmascarador (óxido de titanio y similares), agentes antiestáticos (óxido de titanio, talco y similares) y similares según sea apropiado.
La cantidad de la capa intermedia en la tableta es generalmente aproximadamente 5 partes en peso - aproximadamente 50 partes en peso, de preferencia aproximadamente 1 0 - aproximadamente 45 partes en peso, por tableta.
La capa intermedia puede ser formada por un método convencional.
La capa intermedia puede ser formada de no solo una capa sino también capas plurales (de preferencia, 2 - 3 capas).
La "tableta oralmente desintegradora" de la presente invención teniendo un diámetro de tableta de aproximadamente 5 - 20 mm , de preferencia aproximadamente 7 - 1 5 mm, más preferiblemente aproximadamente 8 - 1 3 mm, facilita el manejo para administración.
La "tableta oralmente desintegradora" de la presente invención muestra una rápida propiedad de desintegración oral o propiedad de disolución, y fuerza de preparación apropiada.
El tiempo de desintegración oral (un tiempo hasta que una tableta oralmente desintegradora está completamente desintegrada con saliva en la cavidad oral de un hombre o mujer adulto saludable) de la tableta oralmente desintegradora de la presente invención, es dentro de aproximadamente 60 segundos, generalmente dentro de aproximadamente 50 segundos, de preferencia dentro de aproximadamente 40 segundos.
Adicionalmente, el tiempo de desintegración de la tableta oralmente desintegradora de la presente invención (tiempo hasta la desintegración completa de la tableta oralmente desintegradora en una prueba de desintegración realizada a una temperatura de solución de 37±2°C usando el aparato de prueba de desintegración descrito en la Farmacopea japonesa y agua como una solución de prueba) está dentro de aproximadamente 90 segundos, de preferencia dentro de aproximadamente 60 segundos, muy preferiblemente dentro de aproximadamente 50 segundos.
Además, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención tiene dureza apropiada del nivel capaz de evitar daño en los pasos de preparación y proceso de distribución, y la fuerza de la tableta oralmente desintegradora (valores medidos por un probador de dureza de tableta) es generalmente aproximadamente 20 - aproximadamente 100 N, más preferiblemente aproximadamente 30 - aproximadamente 90N.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención es administrada sin agua o junto con agua. Ejemplos de un método de administración incluyen (1) un método comprendiendo mantener la preparación de la presente invención en la boca y no tragar la preparación como es, y entonces disolver o desintegrar la preparación con una pequeña cantidad de agua o con saliva en la cavidad oral sin agua, o (2) un método que comprende tragar una preparación como es junto con agua. De manera alternativa, la tableta de la presente invención puede ser disuelta o desintegrada con agua, y entonces ser administrada.
Debido a que la tableta oralmente desintegradora de la presente invención comprende PPI, muestra actividad antiúlcera superior, acción inhibidora de secreción de ácido gástrico, acción protectora de mucosa, acción anti-Helicobacter pylori y similares.
Por otra parte, debido a que la tableta oralmente desintegradora de la presente invención contiene ácido acetilsalicílico, es útil como un agente para la supresión de formación de trombo o émbolo en las enfermedades de región de órgano circulatorio y vasos sanguíneos cerebrales, por ejemplo, angina pectoris (angina pectoris estable crónica, angina pectoris inestable) e infarto miocardíaco; la profilaxis o tratamiento de desórdenes cerebrovasculares isquémicos (ataque isquémico cerebral transiente (TIA), infarto cerebral); supresión de formación de trombo o émbolo después de operación de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA); y un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedad de Kawasaki (incluyendo secuelas cardiovasculares debidas a enfermedad de Kawasaki). Por lo tanto, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada para el propósito del tratamiento o supresión del inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal, al tiempo que continúa con la medicación de aspirina. Cuando la profilaxis o tratamiento de tales enfermedades es deseado, el PPI es administrado a aproximadamente 10 mg - aproximadamente 40 mg por día, y el ácido acetilsalicílico es administrado en (una dosis baja de) aproximadamente 70 mg -aproximadamente 120 mg por día.
Además, el ácido acetilsalicílico también puede ser usado como una clase de medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs), principalmente para el tratamiento de dolor, fiebre e inflamación. Los NSAIDs algunas veces provocan úlcera gástrica o úlcera duodenal. Sin embargo, en particular, en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis y similares, debido a que QOL disminuye notablemente, la discontinuación de administración de NSAIDs es algunas veces difícil. En tales casos, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada para el propósito de tratar o suprimir el inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal, mientras que se continúa con la administración de NSAI Ds.
Cuando tal tratamiento es deseado, el PPI es administrado a aproximadamente 1 0 mg - aproximadamente 40 mg por día, y ácido acetilsalicílico es administrado a aproximadamente 240 mg -aproximadamente 400 mg por día.
Por lo tanto, tal tableta oralmente desintegradora de la presente invención es útil como gn medicamento de combinación de baja toxicidad y seguro de PPI y ácido acetilsalicílico.
La tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada oralmente a mam íferos (por ejemplo, humano, mono, borrego, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón y similares) para el propósito de suprimir formación de trombo o émbolo en las enfermedades de región de órgano circulatorio y vasos sanguíneos cerebrales, tratar o prevenir úlcera provocada por agentes antiinflamatorios no esteroidales; y similares.
Además del objetivo antes mencionado, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención, y un antibiótico de penicilina (por ejemplo, amoxicilina y similares) y un antibiótico de eritromicina (por ejemplo, claritromicina y similares) pueden usarse en combinación para eliminación bacteriana de Helicobacter pylori o ayudar la eliminación bacteriana.
La dosis diaria de la preparación sólida de la presente invención varía dependiendo del nivel de síntoma, edad, sexo, peso corporal de sujeto de administración , plazo de administración, intervalo, la clase de ingrediente activo y similares, y no es particularmente limitada.
Además, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención puede ser administrada una vez al día o en 2 - 3 porciones por día.
Ejem plos La presente invención es explicada con más detalle en lo siguiente al referirse a Ejemplos de referencia, Ejemplos y Evaluaciones (Ejemplos experimentales), los cuales no van a ser interpretados como limitantes. En lo siguiente, los aditivos de formulación usados en los Ejemplos de referencia y Ejemplos fueron los productos de Farmacopea Japonesa y productos de excipientes farmacéuticos japoneses.
Ejem plo de referencia 1 Producción de gránulos finos entéricos de lansoprazol Gránulos finos de medicamento principal Nonpareil 105 (nombre comercial, 39.6 kg) se colocó en un granulador de recubrimiento de lecho fluidizado centrífugo (fabricado por Powrex Corporation , MP-400), y una solución de recubrimiento de medicamento principal teniendo la siguiente composición y preparada por adelantado fue atomizado para recubrimiento. Adicionalmente, una solución de recubrimiento de capa intermedia teniendo la siguiente composición y preparada por adelantado fue atomizada para recubrimiento. Después de la terminación de recubrimiento, los gránulos fueron secados para dar los gránulos finos de medicamento principal (145.2 kg).
Solución de recubrimiento de medicamento principal Lansoprazol 39.60 kg Carbonato de magnesio 1 3.20 kg Hidroxipropilcelulosa de baja substitución 6.60 kg Hidroxipropilcelulosa 1 3.20 kg (agua purificada) (185 I) Solución de recubrimiento de capa intermedia HPMC 9.24 kg Hidroxipropilcelulosa de baja substitución 6.60 kg Talco de esterilización 3.96 kg Oxido de titanio 3.96 kg Manitol 9.24 kg (agua purificada) (99.0 I) Gránulos finos entéricos de lansoprazol Los gránulos finos de medicamento principal (44.0 kg) fueron colocados en un granulador de recubrimiento de lecho fluidizado centrífugo (fabricado por Powrex Corporation, MP-400), y se atomizó para recubrimiento una solución de recubrimiento entérico 1 teniendo la siguiente composición y preparada por adelantado. Entonces, una solución de recubrimiento entérico 2 teniendo la siguiente composición fue preparada por adelantado se atomizó para recubrim iento. Además, una solución de sobre-recubrimiento teniendo la siguiente composición y preparada por adelantado fue atomizado por recubrimiento. Después de la terminación de recubrimiento, los granulos fueron secados para dar gránulos finos entéricos de lansoprazol (1 08 kg) .
Solución de monoestearato de glicerol Monoestearato de glicerol 3.1 50 kg Polisorbato 80 0.945 kg Oxido férrico amarillo 0.031 5 kg Oxido férrico rojo 0.031 5 kg (agua purificada) (63 I) Solución de recubrimiento entérico 1 Eudragit L30D-55 9.614 kg de cantidad sólida (32.05 kg) (cantidad líquida) Eudragit N E30D 1 .071 kg de cantidad sólida (3.570 kg) (cantidad líquida) Polietilengicol 6000 1 .071 kg Anhídrido cítrico 0.01260 kg (agua purificada) (31 .8 1) Solución de monoestearato de glicerol 0.831 6 kg de cantidad sólida (1 3.4 kg) (cantidad líquida) Solución de recubrimiento entérico 2 Eudragit L30D-55 35.28 kg de cantidad sólida (1 1 7.6 kg) (cantidad l íquida) Eudragit N E30D 3.919 kg de cantidad sólida (1 3.06 kg) (cantidad liquida) Citrato de trietilo 7.854 kg Anhídrido cítrico 0.02100 kg (agua purificada) (9.33 I) Solución de monoestearato de glicerol 3.3264 kg de cantidad sólida (53.7 kg) (cantidad líquida) Solución de sobre-recubrimiento Manitol 4.200 kg (agua purificada) (25.2 I) Ejemplo 1 Un producto premezclado de aspirina (aspirina:almidón de maíz=90: 10 producto de granulación seca, fabricado por Rhodia, Rhodine 231 2, 1080 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 924 g), carmelosa (240 g) , anhídrido cítrico (21 .6 g), aspartame (24.0 g) y aceite hidrogenado (1 1 0.4 g) se midieron y mezclaron para dar el granulo A. Glicinato de aluminio (88.0 g), carbonato de magnesio (1 76.0 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PERALITOL 200SD, 403.3 g) y celulosa cristalina (47.7 g) se midieron y colocaron en un secador de lecho fluidizado (POWREX CORPORATION, LAB-1 ), y la mezcla se granuló mientras que se atomizó una solución de hidroxipropilcelulosa al 5% (HPC-L) (540.8 g) y se secó para dar gránulos. Adicionalmente, los gránulos fueron obtenidos al repetir en la misma manera y se mezclaron con los gránulos producidos antes para dar el gránulo B. El gránulo B (1 1 13.0 g) , gránulos finos entéricos de lansoprazol (1620 g), crospovidona ( 179.4 g), aspartame (32.4 g), celulosa cristalina (259.2 g, fabricada por Asabi Ksei, CEOLUS KG-1000), Neusilin (fabricada por Fuji Chemical Industries, nombre comercial, 66.0 g) y estearato de magnesio (30.0 g) fueron medidos y mezclados para dar el gránulo C. El gránulo y gránulo C fueron tableteados usando una máquina tabieteadora (PICCOLA, fabricada por RIVA) a una presión de tableteado de 1 1 kN para dar una tableta en capas teniendo un diámetro de 1 1 mm (preparación 1 ). La composición por tableta de esta preparación 1 es mostrada en la Tabla 1 .
Tabla 1 Composición de mezclado de preparación 1 Ejem plo 2 Un producto premezclado de aspirina (aspirina:almidón de maíz=90: 1 0 producto de granulación seca, fabricado por Rhodia, Rhodine 2312, 1800 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 1540 g), carmelosa (400 g), anhídrido cítrico (36.0 g), aspartame (40.0 g) y aceite hidrogenado (1 84.0 g) fueron medidos y mezclados para dar el gránulo D. Manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 604.9 g) y celulosa cristalina (71 .5 g) se midieron y colocaron en un secador de lecho fluidizado (POWREX CORPORATION , MP-01 ), y la mezcla se granuló mientras que se atomizaba una solución de hidroxipropilcelulosa al 5% (81 1 .2 g) y se secó para dar el gránulo E. El gránulo E (298.9 g), gránulos finos entéricos de lansoprazol (675 g), crospovidona (74.75 g), aspartame (1 3.52 g) , celulosa cristalina (108 g , fabricada por Asahi Kasei, CEOLUS KG-1000), Neusilm (fabricado por Fuji Chemical Industries, nombre comercial, 27.48 g) y estearato de magnesio ( 12.5 g) se midieron y mezclaron para dar el gránulo F. El gránulo D y gránulo F fueron tableteados usando una máquina tableteadora (PI CCOLA, fabricada por RIVA) a una presión de tableteado de 1 5 kN para dar una tableta en capas teniendo un diámetro de 1 1 mm (preparación 2) . La composición por tableta de preparación 2 es mostrada en la Tabla 2.
Tabla 2 Composición de mezclado de preparación 2 Ejemplo 3 Un producto premezclado de aspirina (aspirina:almidón de maíz=90:10 producto de granulación seca, fabricado por Rhodia, Rhodine 2312, 900 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEALITOL 200SD, 760 g), carmelosa (200 g), anhídrido cítrico (17.93 g), aspartame (20.0 g), ácido silícico anhidro ligero (10.0 g) y aceite hidrogenado (91.99 g) se midieron y se mezclaron para dar gránulo G. Glicinato de aluminio (550.3 g), carbonato de magnesio (1100.2 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 2545.5 g) y celulosa cristalina (298.0 g) se midieron y colocaron en un secador de lecho fluidizado (Freund Corporation, FLO-5M), y la mezcla se granuló mientras que se atomizaba una solución de hidroxipropilcelulosa al 7% (2414 g) y se secaron para dar gránulos. Adicionalmente, los gránulos fueron obtenidos al repetir en la misma manera y se mezclaron con los gránulos producidos antes para dar el gránulo H. Gránulo H (109.17 g), gránulos finos entéricos de lansoprazol (2025.2 g), crospovidona (224.3 g), aspartame (40.5 g), celulosa cristalina (323.8 g, fabricada por Asahi Kasei, CEOLUS KG-1000), Neusilin (fabricado por Fuji Chemical Industries, nombre comercial, 82.5 g) y estearato de magnesio (37.5 g) se midieron y mezclaron para dar el granulo I . El gránulo G y gránulo I se tabletearon usando una máquina tableteadora (PICCOLA, fabricada por RIVA) a una presión de tableteado de 8.6 kN para dar una tableta en capas teniendo un diámetro de 10 mm (preparación 3) . La composición por tableta de preparación 3 es mostrada en la Tabla 3.
Tabla 3 Composición de mezclado de preparación 3 Ejemplo 4 Aspirina (1214.6 g), almidón de maíz (135.0 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 1140.2 g), carmelosa (300.0 g), anhídrido cítrico (27.0 g), aspartame (30.0 g), ácido silícico anhidro ligero (14.93 g) y aceite hidrogenado (138.2 g) se midieron y mezclaron para dar el gránulo J. El gránulo J y el gránulo I antes mencionado se tabletearon usando una máquina tableteadora (PICCOLA, fabricada por RIVA) a una presión de tableteado de 10 kN para dar una tableta en capas teniendo un diámetro de 10.5 mm (forma: 2 paso R) (preparación 4). La composición por tableta de la preparación 4 es mostrada en la Tabla 4.
Tabla 4 Composición de mezclado de la preparación 4 Ejemplo 5 Un producto premezclado de aspirina (aspirina: almidón de maíz=90: 10 producto de granulación seca, fabricado por Rhodia, Rhodine 231 2, 31 500 g), manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 28420 G) , carmelosa (700 g), anhídrido cítrico (630 g), aspartame (700 g), ácido silícico anhidro ligero (fabricado por NI PPON AEROSI L, AEROSI L, 350 G) y aceite hidrogenado (1400 g) fueron medidos y mezclados por un mezclador de tambor para dar el gránulo K. Glicinato de aluminio 4840 g , carbonato de magnesio (9680 g) , manitol (fabricado por Roquette Pharma, PEARLITOL 200SD, 221 80 G), celulosa cristalina (fabricado por Asahi Kasei, CEOLUS PH-101 , 2622 g), crospovidona (6578 g), aspartame (1 188 g), celulosa cristalina (9504 g, fabricada por Asahi Kasei, CEOLUS KG-1000) y Neusilin (fabricada por Fuji Chemical Industries, nombre comercial, 2420 g), se midieron y se colocaron en un secador de lecho fluidizado (POWREX CORPORATION, tipo WSG-60) y la mezcla se granuló mientras que se atomizaba una solución de hidroxipropilcelulosa al 6% (24785 g) y se secó para dar el gránulo L. El gránulo L se tamizó mediante un molino de poder, 34380 g del mismo se midió y mezcló con gránulos finos entéricos de lansoprazol (33750 g) y estearato de magnesio (625 g) por un mezclador de tambor para dar el gránulo M. El gránulo K y gránulo M se tabletearon usando una máquina tableteadora (fabricada por HATA I RON WORKS CO. , LTD. , HT-CVX54LS-UW/C&3L) a una presión de tableteado de 1 1 kN para dar una tableta en capas teniendo un diámetro de 10.5 mm . Esta tableta en capas se secó a vacío para dar la preparación 5. La composición por tableta de preparación 5 es mostrada en la Tabla 5.
Tabla 5 Composición de mezclado de preparación 5 Evaluación Ejemplo experimental 1 Las tabletas obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo 5, después de almacenamiento en la botel la cerrada con un desecante a 40°C durante 1 mes , se cuantificaron por el contenido de aspirina en la preparación mediante cromatog rafía líquida de alto desempeño. La proporción residual (5) de aspirina (=contenido de aspirina después de almacenam iento/contenido de aspirina inicialxl 00) se calcu ló del valor cuantificado. Para evaluación , una proporción residual de aspirina de no menos de 95% y no más de 100% se marcó con O, no menos de 90% y menos de 95% con ?, y menos de 90% con x. Los resultados de evaluación son mostrados en la Tabla 6.
Tabla 6 Resu ltados de prueba de estabilidad de aspirina Ejemplo experimental 2 Las tabletas obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo 5 fueron medidas para el tiem po de desintegración oral . El tiempo para colocar la tableta en la boca de un individuo saludable a la disolución del m ismo sin morderla fue tomado como el tiem po de desinteg ración oral (promedio de n=2) . Los resu ltados son mostrados en la Tabla 7.
Tabla 7 Resultados de medición de tiempo de desintegración oral Ejemplo experimental 3 Usando un aparato de medición de tableta (fabricado por PHARMA TEST), las tabletas obtenidas en el Ejemplo 1 y Ejemplo 5 se midieron para la dureza de tableta inicial. La prueba se realizó 5 veces para el Ejemplo 1 y 10 veces para el Ejemplo 5 y los valores promedio del mismo son mostrados en la Tabla 8.
Tabla 8 Resultados de medición de dureza de tableta Aplicabilidad industrial Debido a que la tableta oralmente desintegradora de la presente invención contiene PPI teniendo una acción inhibidora de secreción de ácido fuerte y ácido acetilsalicílico, que es una clase de NSAIDs, puede ser administrado para tratar o suprimir el inicio de úlcera gástrica o úlcera duodenal mientras que continúa la administración de NSAIDs. Además, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención muestra alta estabilidad de los ingredientes activos, y expresa el efecto farmacológico de los ingredientes activos de manera estable y rápida después de la administración. Adicionalmente, la tableta oralmente desintegradora de la presente invención es conveniente debido a que puede ser administrada a demanda fácilmente, en cualquier momento y en cualquier lugar, sin agua.
Aunque algunas de las modalidades de la presente invención han sido descritas en detalle en lo anterior, es posible, sin embargo, para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica hacer varias modificaciones y cambios a las modalidades particulares mostradas sin apartarse substancialmente de la enseñanza y ventajas de la presente invención . Tales modificaciones y cambios son abarcados en el espíritu y alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones anexas.
La presente invención se basa en JP201 0-270276, los contenidos de la cual son abarcados en su totalidad en la presente.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una tableta oralmente desintegradora de múltiples capas comprendiendo (1) una capa conteniendo gránulos finos entéricos que comprende un inhibidor de bomba de protones, y (2) una capa conteniendo ácido acetilsalicílico.
2. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprende un antiácido en una parte diferente que los gránulos finos entéricos.
3. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antiácido es al menos una clase de componente seleccionado del grupo que consiste de óxido de metal, hidróxido de metal, carbonato de metal alcalino-térreo y glicinato de aluminio.
4. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el óxido de metal es al menos una clase seleccionada del grupo que consiste de óxido de magnesio, silicato de magnesio, gel de hidróxido de aluminio seco y aluminometasilicato de magnesio.
5. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el hidróxido de metal es al menos una clase seleccionada del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrotalcita sintética, coprecipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio y coprecipitado de hidróxido de aluminio y carbonato ácido de sodio.
6. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el carbonato de metal alcalino-térreo es carbonato de calcio o carbonato de magnesio.
7. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el antiácido es una mezcla de carbonato de magnesio y glicinato de aluminio.
8. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el contenido del antiácido es aproximadamente 1 0 mg - aproximadamente 1 00 mg .
9. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de bomba de protones es lansoprazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol o una forma ópticamente activa del mismo o una sal del mismo.
10. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el contenido del ácido acetilsalicílico es aproximadamente 70 mg - aproximadamente 120 mg por tableta.
1 1 . La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la capa conteniendo ácido acetilsalicílico comprende carboximetilcelulosa.
1 2. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la capa conteniendo granulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones comprende al menos una clase de un desintegrante seleccionado de crospovidona y aluminometasilicato de magnesio en una parte diferente que los gránulos finos entéricos.
13. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la capa conteniendo ácido acetilsalicílico comprende un lubricante.
14. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 3, en donde el lubricante es aceite hidrogenado.
1 5. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde es una tableta de bi-capa.
16. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende una capa intermedia entre (1 ) la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones y (2) la capa conteniendo ácido acetilsalicílico.
17. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el ácido acetilsalicílico no es con recubrimiento entérico.
1 8. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el peso de tableta es aproximadamente 300 mg - aproximadamente 800 mg, y la proporción en peso de (1 ) la capa conteniendo gránulos finos entéricos comprendiendo un inhibidor de bomba de protones y (2) la capa conteniendo ácido acetilsalicílico es aproximadamente 1 0: 1 - aproximadamente 1 : 10.
19. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , teniendo una superficie curva en una superficie de tableta.
20. La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , teniendo un tiempo de desintegración oral dentro de aproximadamente 60 segundos.
21 . La tableta oralmente desintegradora de múltiples capas de acuerdo con la reivindicación 1 , teniendo una dureza de tableta de aproximadamente 20 - aproximadamente 1 00 N.
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