KR100887912B1 - (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정화 방법 - Google Patents

(ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL의 농도로 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 결정화시키는 것을 포함하는, (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 따라, 저장 안정성이 우수한 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정을 효율적으로 공업적 대규모로 제조할 수 있다.

Description

(Ｒ)- 또는 (Ｓ)-란소프라졸의 결정화 방법 {PROCESS FOR THE CRYSTALLIZATION OF (R)- OR (S)-LANSOPRAZOLE}
본 발명은 항궤양 활성을 갖는 광학 활성 술폭시드 화합물의 제조 방법, 안정성이 현저하게 개선된 광학 활성 술폭시드 화합물의 결정 등에 관한 것이다.
항궤양 활성을 갖는 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [이하 종종 (R)-란소프라졸로 칭함] 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 [이하 종종 (S)-란소프라졸로 칭함]의 제조 방법으로서, 예를 들어, JP-A-11-508590 (WO 97/02261)에는 (+)-거울상이성질체 또는 (-)-거울상이성질체를 더 많은 양으로 함유하는 화합물, 즉 한 거울상이성질체가 강화된 화합물을 용매로 처리하고, 라세미체의 결정도를 이용하여 용매로부터 라세미 화합물을 선택적으로 침전시키고, 침전된 라세미 화합물을 여과하고, 용매를 제거하여, 란소프라졸 등에 상응하는, 광학 순도가 증가된 화합물의 단일 거울상이성질체를 제공하는 것을 포함하는, 강화된 거울상이성질체를 함유하도록 조정된 화합물 제조물을 광학적으로 정제하는 방법, 및 용매 제거에 의한 결정화 방법이 기술되어 있다.
JP-A-10-504290 (WO 96/02535)에는 티오 화합물을 산화 반응시키는 것을 포 함하는 광학 활성 술폭시드 화합물의 제조 방법, 및 아세토니트릴 용액을 농축시키는 것 등을 포함하는 오메프라졸의 결정화 (실시예 11)가 기술되어 있다.
란소프라졸은 현재 우수한 항궤양 활성을 갖는 약학 제품으로서 전세계적으로 시판되고 있다. 란소프라졸의 결정은 라세미체이고, 저장 안정성이 우수하다.
상기 언급된 종래의 방법에 따라 수득된 광학 활성 (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸의 결정은 저장 안정성을 반드시 만족시키지는 않고, 저장 동안 감소된 순도, 증가된 유사 물질의 양, 착색 등의 가능성을 부정할 수 없다.
따라서, 저장 안정성이 충분히 우수한 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정의 제조 방법이 요구된다.
발명의 개요
(R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸 결정의 제조 방법을 다양하게 연구한 결과, 본 발명의 발명가들은 예상외로 특정 조건 하에서의 (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸의 결정화로 매우 안정한 결정이 제조되고, 이러한 방법은 공업적 규모에서 충분히 만족스럽다는 것을 최초로 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 결정화시키는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법;
[2] 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 결정화시키고, C1-4 알킬 아세테이트 용액에 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 7배 이하의 양으로 C5-8 탄화수소를 적가하는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법;
[3] 상기 언급된 [1] 또는 [2]에 있어서, 결정화 온도가 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃인 방법;
[4] 상기 언급된 [1] 또는 [2]에 있어서, 약 30 분 내지 약 4 시간 동안 결정화가 수행되는 방법;
[5] 상기 언급된 [1] 또는 [2]에 있어서, C1-4 알킬 아세테이트가 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트인 방법;
[6] 상기 언급된 [2]에 있어서, C5-8 탄화수소가 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 5배 이하의 양으로 적가되는 방법;
[7] 상기 언급된 [2]에 있어서, C5-8 탄화수소가 헵탄 또는 헥산인 방법;
[8] 상기 언급된 [2]에 있어서, C5-8 탄화수소가 약 15 분 내지 약 4 시간에 걸쳐 적가되는 방법;
[9] 상기 언급된 [1] 또는 [2]의 방법에 따라 제조된 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정;
[10] 상기 언급된 [1] 또는 [2]의 방법에 따라 제조된 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정;
[11] 용융 개시 온도가 약 131 ℃ 이상인 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정;
[12] 상기 언급된 [11]에 있어서, 용융 개시 온도가 약 135 ℃인 결정;
[13] 상기 언급된 [9] 또는 [11]의 결정을 함유하는 약학적 조성물;
[14] 상기 언급된 [13]에 있어서, 소화성 궤양, 위염, 역류성 식도염, NUD (비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 림프종, 상부 위장관 출혈, 비스테로이드성 항염증제 에 의해 야기된 궤양, 수술후 스트레스로 인한 위산과다증 및 궤양, 또는 헬리코박터 파이로리로 인한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물;
[15] 상기 언급된 [9] 또는 [11]의 결정을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 소화성 궤양, 위염, 역류성 식도염, NUD (비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 림프종, 상부 위장관 출혈, 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기된 궤양, 수술후 스트레스로 인한 위산과다증 및 궤양, 또는 헬리코박터 파이로리로 인한 질환의 예방 또는 치료 방법;
[16] 소화성 궤양, 위염, 역류성 식도염, NUD (비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 림프종, 상부 위장관 출혈, 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기된 궤양, 수술후 스트레스로 인한 위산과다증 및 궤양, 또는 헬리코박터 파이로리로 인한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 상기 언급된 [9] 또는 [11]의 결정의 용도;
[17] 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 결정화시키는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 안정화 방법; 등.
도 1은 안정성 테스트 전 (초기) 및 40 ℃에서 2주, 50 ℃에서 2주 및 60 ℃에서의 2주의 안정성 테스트 후, 용융 개시 온도가 약 134 ℃인 결정 (실시예 1) 및 용융 개시 온도가 약 130 ℃인 결정 (참고예 6)의 외관을 나타낸다.
본 발명의 결정 제조 방법에서 출발 물질로 사용되는 "(R)-란소프라졸" 또는 "(S)-란소프라졸"는 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 JP-A-10-504290 (WO 96/02535)에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법, 또는 하기의 제조 방법 1 또는 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
(1) 제조 방법 1
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 및 과량 (약 1.5 -10 몰당량)의 산화제 (예를 들어, 과산화물 예컨대 과산화수소, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 쿠멘 히드로퍼옥시드 등)를 비대칭 유도용 촉매 (예를 들어, 광학 활성 디올, 티타늄(IV) 알콕시드와 물의 착물 등), 유기 용매 [예를 들어, 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등; 케톤 예컨대 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 사염화탄소 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 아세트산 등] 및 염기 [예컨대 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 (탄산칼륨, 탄산나트륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리금속 수소화물 (수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등); 유기 염기 예컨대 알칼리 금속 알콕시드 (소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 등), 알칼리 금속 카르복실산염 (아세트산나트륨 등), 아민 (피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸페닐아민 등), 피리딘 (피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등; 염기성 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등) 등]의 존재 하에 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 약 0.1 내지 50 시간 동안 반응시킨다.
수득된 화합물은 그 자체로 공지된 분리 및 정제 방법, 예컨대 농축, 용매 추출, 결정화, 재용해, 크로마토그래피 또는 이들의 조합에 의해 단리할 수 있다.
(2) 제조 방법 2
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 광학 분할시켜 이성질체를 제공한다.
광학 분할 방법에는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등이 포함된다.
"분별 재결정화 방법"에는 라세미체와 광학 활성 화합물 [예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등] 간에 염을 형성시키고, 이러한 염을 분별 재결정화 등에 의해 분리하고, 원한다면, 중화 공정에 적용시켜, 자유 라디칼 이성질체를 제공하는 방법이 포함된다.
"키랄 컬럼 방법"에는 라세미체 또는 이의 염을 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼)에 적용하는 방법이 포함된다. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 라세미체를 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제조) 또는 DAICEL CHIRAL 시리즈 (Daicel Corporation 제조)와 같은 키랄 컬럼에 첨가하고, 라세미체를 물, 버퍼 (예를 들어, 포스페이트 버퍼), 유기 용매 (예를 들어, 헥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 트리에틸아민 등), 또는 이들의 용매 혼합물에서 전개시켜, 광학 이성질체를 분리한다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, CP-Chirasil-DeX CB (GL Science 제조)와 같은 키랄 컬럼을 사용하여 광학 이성질체를 분리한다.
"부분입체이성질체 방법"에는 라세미체 및 광학 활성 시약을 반응시켜 (바람직하게는, 광학 활성 시약을 벤즈이미다졸 기의 1-위치와 반응시켜) 부분입체이성질체 혼합물을 수득한 후, 이를 통상적인 분리 방법 (예를 들어, 분별 재결정화, 크로마토그래피 등)에 적용시켜 어느 한쪽의 부분입체이성질체를 수득하고, 이를 화학 반응 (예를 들어, 산 가수분해, 염기 가수분해, 수소첨가분해 등)에 적용시켜 광학 활성 시약 부분을 제거함으로써, 원하는 광학 이성질체를 수득하는 방법이 포함된다. 상기 "광학 활성 시약"에는, 예를 들어, 광학 활성 유기산 예컨대 MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산] 및 (-)-멘톡시아세트산; 및 광학 활성 알콕시메틸 할로겐화물 예컨대 (1R-엔도)-2-(클로로메톡시)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다.
상기 언급된 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸은 JP-A-61-50978, USP 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201 등에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸은 JP-A-61-50978, USP 4,628,098 등에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조한다.
상기 언급된 방법에 의해 제조된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸은 고체 (결정, 무정형) 또는 유성 물질일 수 있고, 단리 또는 정제되지 않을 수 있다.
(R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정은 수화물이거나 수화물이 아닐 수 있다.
"수화물"에는 0.5 수화물 내지 5.0 수화물이 포함된다. 그 중에서도, 0.5 수화물, 1.0 수화물, 1.5 수화물, 2.0 수화물 및 2.5 수화물이 바람직하다. 0.5 수화물, 1.0 수화물 및 1.5 수화물이 더욱 바람직하다.
상기 언급된 방법에 따라 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸이, 예를 들어, 결정 (이하 종종 결정 (I)로 칭함)으로 수득된 후, 본 발명의 결정 제조 방법에 적용되는 경우, 결정 (I)의 결정화 방법에는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 용액으로부터의 결정화, 증기로부터의 결정화, 및 용융체로부터의 결정화가 포함된다.
"용액으로부터의 결정화" 방법에는, 예를 들어, 농축 방법, 저속 냉각 방법, 반응 방법 (확산 방법, 전기분해 방법), 수열 성장 방법, 융합제 방법 등이 포함된 다. 사용되는 용매에는, 예를 들어, 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 시크롤헥산 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸술폭시드 등), 산 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 물 등이 포함된다. 이러한 용매들을 단독으로 또는 2종 이상의 적절한 비율 (예를 들어, 1:1 내지 1:100)의 혼합물로 사용할 수 있다.
"증기로부터의 결정화" 방법에는, 예를 들어, 기화 방법 (밀봉 튜브 방법, 기체 스트림 방법), 기체 상 반응 방법, 화학 전송 방법 등이 포함된다.
"용융체로부터의 결정화" 방법에는, 예를 들어, 노말 프리징 (normal freezing) 방법 (풀링 업 (pulling-up) 방법, 온도 구배 방법, 브릿지만 (Bridgman) 방법), 존 (zone) 용융 방법 (존 레벨링 (zone leveling), 플롯 존 (float zone) 방법), 특수 성장 방법 (VLS 방법, 액체 상 에피택시스 (epitaxis) 방법) 등이 포함된다.
본 발명의 결정 제조 방법에서 출발 물질로 사용될 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
(1) 습윤 결정의 X선 분말 회절에서 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정;
(2) 습윤 결정의 X선 분말 회절에서 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정;
(3) 상기 언급된 (1) 및 (2)의 결정의 혼합물; 및
(4) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정.
본 발명의 결정 제조 방법에 적용될 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은, 예를 들어, 80 %ee 이상, 바람직하게는 약 90 %ee 이상이다.
더욱 바람직한 (R)-란소프라졸은 (S)-란소프라졸을 실질적으로 함유하지 않는다. "실질적으로 함유하지 않는다"는 (S)-란소프라졸을 0 - 3 %, 바람직하게는 0 - 1 %로 함유하는 (R)-란소프라졸을 의미한다. 더욱 바람직하게는, (S)-란소프라졸은 (R)-란소프라졸을 실질적으로 함유하지 않는다. "실질적으로 함유하지 않는다"는 (R)-란소프라졸을 0 - 3 %, 바람직하게는 0 - 1 %로 함유하는 (S)-란소프라졸을 의미한다.
상기 언급된 제조 방법에 의해 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 광학 순도를 개선시키기 위한 하기 언급되는 단계에 적용시키는 것이 바람직하다.
상기 언급된 제조 방법에 의해 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸 의 증가된 광학 순도를 위해, 예를 들어, JP-A-11-508590 (WO 97/02261)에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법, 또는 하기의 방법 [1] 또는 [2]를 사용한다.
[1] (R)-란소프라졸을 (S)-란소프라졸보다 많은 양으로 함유하는 용액으로부터 (R)-란소프라졸의 결정을 선택적으로 결정화시키고, 침전된 결정을 분리하여 (S)-란소프라졸이 실질적으로 없는 (R)-란소프라졸을 수득함.
[2] (S)-란소프라졸을 (R)-란소프라졸보다 많은 양으로 함유하는 용액으로부터 (S)-란소프라졸의 결정을 선택적으로 결정화시키고, 침전된 결정을 분리하여 (R)-란소프라졸이 실질적으로 없는 (S)-란소프라졸을 수득함.
상기 언급된 [1] 또는 [2] 후에 침전된 결정을 분리하고, 결정을 1회 이상 재결정화시키는 것이 또한 가능하다.
"선택적인 결정화" 방법에는, 예를 들어, 용액을 교반하는 방법, 종자 결정을 용액에 첨가하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법, 용액의 용매 조성을 변화시키는 방법, 용액의 액체 양을 감소시키는 방법, 또는 2 이상의 이러한 방법들을 조합하는 방법 등이 포함된다.
"용액을 교반하는 방법"에는, 예를 들어, (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸 중 하나를 다른 하나보다 많은 양으로 함유하는 용액을 약 -80 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 약 0.01 내지 100 시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 시간 동안 교반하는 것이 포함된다.
"종자 결정을 용액에 첨가하는 방법"에는, 예를 들어, (1) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분 말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정; (2) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정; (3) 상기 언급된 (1) 및 (2)의 결정의 혼합물 또는 (4) 용액 내에서 상기 언급된 (1) - (3)으로 전이되는 고체 (예를 들어, 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정; 8.86, 8.01, 6.58, 5.91, 5.63, 5.02 및 4.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정; 8.37, 4.07, 5.65, 5.59, 5.21, 4.81 및 4.21 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정; 11.68, 6.78, 5.85, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.90, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정 등)를 종자 결정으로서 (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸 중 하나를 다른 것보다 많은 양으로 함유하는 용액에 첨가하는 것이 포함된다.
"용액의 온도를 변화시키는 방법"에는, 예를 들어, (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸 중 하나를 다른 것보다 많은 양으로 함유하는 용액의 온도를, 바람직하게는 냉각에 의해, 변화시키는 것이 포함된다 (예를 들어, 액체 온도를 5 - 100 ℃ 저하시킴).
"용액의 용매 조성을 변화시키는 방법"에는, 예를 들어, 물, 저극성 유기 용매 (예를 들어, 에스테르, 에테르, 방향족 탄화수소, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 등) 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물을 (R)-란소프 라졸 및 (S)-란소프라졸 중 하나를 다른 것보다 많은 양으로 함유하는 용액에 첨가하는 것이 포함된다.
"용액의 액체 양을 감소시키는 방법"에는, 예를 들어, (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸 중 하나를 다른 것보다 많은 양으로 함유하는 용액으로부터 용매를 증류 또는 증발시키는 것 등이 포함된다.
이중에서, 하기의 것들이 바람직하다:
(i) 용액을 교반하는 방법,
(ii) 용액을 교반하는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(iii) 용액을 교반하는 방법 및 용액의 온도를 변화시키는 방법을 포함하는 방법,
(iv) 용액을 교반하는 방법 및 용액의 용매 조성을 변화시키는 방법을 포함하는 방법,
(v) 용액을 교반하는 방법 및 용액의 액체 양을 감소시키는 방법을 포함하는 방법,
(vi) 용액을 교반하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(vii) 용액을 교반하는 방법, 용액의 용매 조성을 변화시키는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(viii) 용액을 교반하는 방법, 용액의 액체 양을 감소시키는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(ix) 용액을 교반하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법 및 용액의 용매 조성 을 변화시키는 방법을 포함하는 방법,
(x) 용액을 교반하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법, 용액의 용매 조성을 변화시키는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법,
(xi) 용액을 교반하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법 및 용액의 액체 양을 감소시키는 방법을 포함하는 방법, 및
(xii) 용액을 교반하는 방법, 용액의 온도를 변화시키는 방법, 용액의 액체 양을 감소시키는 방법 및 용액에 종자 결정을 첨가하는 방법을 포함하는 방법.
침전된 결정은, 예를 들어, 여과, 원심분리 등에 의해 분리할 수 있다.
이렇게 수득된 결정을 그대로, 또는 필요하다면 건조시켜 사용할 수 있거나, 또는 필요하다면 재결정화 단계에 적용시킬 수 있다.
"건조"에는, 예를 들어, 진공 건조, 통기 건조, 가열 건조, 자연 건조 등이 포함된다.
예를 들어, 비대칭 합성에 의해 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 사용하는 경우, 상기 언급된 [1] 또는 [2], 또는 필요하다면 1 회 이상의 재결정화에 적용시켜 침전된 결정 내의 유사 물질 (예를 들어, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 및/또는 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술포닐]-1H-벤즈이미다졸 등)의 양을 감소시킨다.
구체적으로, 수득된 결정 또는 이의 건조 결정을 용매 (예를 들어, 물, 에스테르, 케톤, 페놀, 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭시드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘 또는 이들의 2종 이상의 혼합물)에 용해시키고, 필요하다면 탈수 단계에 적용시키고, 결정화시킨다.
"탈수"는 통상적인 탈수 방법, 예컨대 농축 방법, 탈수제 [예를 들어, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, Molecular Sieve (상표명)]를 사용하는 방법 등에 의해 수행된다.
"결정화" 방법의 예로는 상기 언급된 결정화 방법이 포함된다.
상기 언급된 재결정화 후 수득된 결정으로는 하기의 것들이 예시된다:
(1) 습윤 결정의 X선 분말 회절에서 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(2) 습윤 결정의 X선 분말 회절에서 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(3) 상기 언급된 (1) 및 (2)의 결정의 혼합물, 및
(4) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정.
결정 내의 유사 물질의 양은 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.4 중량% 미만이다.
재결정화 단계에서 침전된 결정은, 예를 들어, 여과, 원심분리 등에 의해 분리할 수 있다.
이렇게 수득된 결정을 그대로 또는 필요하다면 건조시켜 사용할 수 있거나, 또는 필요하다면 제 2 재결정화 단계에 적용시킬 수 있다.
"건조"는 상기 언급된 "건조"와 유사한 방법에 의해 수행한다.
구체적으로, 수득된 결정을 용매 (예를 들어, 물, 에스테르, 케톤, 페놀, 알콜, 에테르, 방향족 탄화수소, 아미드, 술폭시드, 탄화수소, 니트릴, 할로겐화 탄화수소, 피리딘 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 등)에 용해시키고, 필요하다면 탈수 단계에 적용시키고, 결정화시키고, 분리하여 건조시킨다.
"탈수"는 상기 언급된 "탈수 방법"과 같은 방법에 의해 수행한다.
"결정화" 방법의 예로는 상기 언급된 결정화 방법이 포함된다.
상기 언급된 제 2 결정화 단계에서 수득된 결정으로는 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 (R)- 또는 (S)-란소프라졸의 결정이 예시된다.
제 2 재결정화 단계에서 수득된 결정은, 예를 들어, 여과, 원심분리 등에 의해 분리할 수 있다.
분리된 결정을, 예를 들어, 진공 건조, 통기 건조, 가열 건조, 자연 건조 등에 의해 건조시킬 수 있다.
"에스테르"에는, 예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등이 포함된다.
"케톤"에는, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등이 포함된다.
"페놀"에는, 예를 들어, 아니솔 등이 포함된다.
"알콜"에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 등이 포함된다.
"에테르"에는, 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시프로판, 2,2-디메톡시프로판, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란 등이 포함된다.
"방향족 탄화수소"에는, 예를 들어, 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌, 쿠멘 등이 포함된다.
"아미드"에는, 예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등이 포함된다.
"술폭시드"에는, 예를 들어, 디메틸술폭시드 등이 포함된다.
"탄화수소"에는, 예를 들어, 프로판, 헥산, 펜탄, 옥탄, 이소옥탄 등이 포함된다.
"니트릴"에는, 예를 들어, 아세토니트릴 등이 포함된다.
"할로겐화 탄화수소"에는, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에텐, 트리클로로에텐 등이 포함된다.
"피리딘"에는, 예를 들어, 피리딘 등이 포함된다.
상기 언급된 방법에 의한 결정화에 의해 수득된 결정 및 이의 건조 결정은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.
상기 언급된 다양한 방법에 의해 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 본 발명의 결정 제조 방법에 적용시킨다.
본 발명의 결정 제조 방법을 하기에 상세히 기술한다.
(1) 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL의 농도로 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터의 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서의 결정화 단계
먼저, (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 C1-4 알킬 아세테이트 내에 약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL (바람직하게는 약 0.1 g/mL 내지 약 0.35 g/mL, 더욱 바람직하게는 약 0.2 g/mL 내지 약 0.3 g/mL, 특히 바람직하게는 약 0.25 g/mL 내지 약 0.28 g/mL)의 농도로 존재하도록 만든다.
예를 들어, 과량의 C1-4 알킬 아세테이트를 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸에 첨가하고, 필요하다면 혼합물을 약 30 ℃ 내지 60 ℃로 가열하여 이들을 용해시키고, 감압 하에 농축시켜 소정의 농도 (약 0.1 g/mL 내지 약 0.5 g/mL)를 달성한다.
본원에서 사용되는 농도는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 표준품 용액과의 면적 비교 방법에 따라 측정한다. 측정 방법을 하기에 상세히 설명한다.
측정 조건
컬럼: Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 5 ㎛ 4.6 ×250 mm
컬럼 온도: 25 ℃
이동상: H2O:CH3CN:Et3N = 50:50:1 (인산을 사용하여 pH 7.0로 조정)
유속: 1.0 mL/분
주입 부피: 10 ㎕
파장: 285 nm
샘플 제조
표준 용액: 표준품 (약 75 mg)을 정확하게 칭량하고 이동상을 첨가하여 100 mL 양으로 만든다.
샘플 용액: 이동상을 에틸 아세테이트 용액 (1 mL)에 첨가하여 100 mL 양으로 만든다.
농도 측정 방법
표준 용액 (10 ㎕) 및 샘플 용액 (10 ㎕)을 액체 크로마토그래피에 의해 상기 언급된 HPLC 조건 하에 테스트하고, 표준 용액 내의 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 피크 면적 AS 및 샘플 용액 내의 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 피크 면적 AT를 자동 적분에 의해 측정하고, 이를 기초로 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 농도를 하기 식으로부터 계산한다:
(AT/AS) ×(WS/1000)
WS: 표준품 샘플 양 (mg)
농도는 선택된 용매에 대한 최적 범위에 속할 수 있고, (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 포화 또는 과포화 상태가 결정화에 바람직하다.
C1-4 알킬 아세테이트에는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이 포함되고, 이중 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트가 바람직하게 사용된다.
결정화는 약 0 ℃ 내지 약 35 ℃의 결정화 온도에서 상기 언급된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액을 그 자체로 공지된 방법에 따라 교반 또는 방치함으로써 수행된다.
결정화 온도의 하한은 바람직하게는 약 10 ℃, 더욱 바람직하게는 약 15 ℃, 가장 바람직하게는 약 20 ℃이다. 결정화 온도의 상한은 바람직하게는 약 30 ℃이다. 특히, 결정화 온도는 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃이다.
결정화 시간은 약 30 분 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 4 시간, 특히 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 2 시간이다.
이러한 단계에서, 종자 결정을 용액에 첨가할 수 있다. 종자 결정의 예로는 하기 언급되는 C5-8 탄화수소의 적가 전에 또는 적가 동안에 용액에 첨가될 수 있는 것이 포함된다.
이러한 단계는 대기에서 또는 불활성 기체 대기 하에, 또는 불활성 기체 스 트림에서 수행된다. "불활성 기체"로서, 하기 언급되는 C5-8 탄화수소의 적가에 사용가능한 것이 이용된다.
이러한 단계에 의해 수득된 결정을 여과, 원심분리 등과 같은 방법에 의해 분리할 수 있다.
분리된 결정을 필요하다면 C1-4 알킬 아세테이트 - C5-8 탄화수소의 (1:0 - 1:10) 혼합물 등으로 세정할 수 있다. 본원에서 C1-4 알킬 아세테이트로는 상기 언급된 것들이 예시되고, C5-8 탄화수소로는 하기 언급되는 것들이 예시된다. 분리된 결정을, 예를 들어, 진공 건조, 통기 건조, 가열 건조, 자연 건조 등에 의해 건조시킬 수 있다.
이러한 단계에 의해 수득된 결정은 저장 안정성이 우수하고, 하기 언급되는 약학 제품으로 사용될 수 있다. 이어지는 단계 (2)에 의해, 저장 안정성이 우수한 목적하는 결정을 고수율로 수득할 수 있다.
(2) 단계 (1) 후에 동일한 온도에서 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 7배 이하의 양으로 C5-8 탄화수소를 적가하는 단계
상기 언급된 단계 (1)에서 수득된 결정을 분리 후 또는 분리 없이 이러한 단계에 적용시킴으로써, 결정을 더 많은 양으로 수득할 수 있다.
이러한 단계는 바람직하게는 상기 언급된 단계 (1)에서의 결정의 침전 후 적용된다. 출발 물질로 첨가된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 적어도 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 특히 바람직하게는 약 50 중량% 내지 약 90 중량%가 결정으로 침전된 후 적용되는 것이 바람직하다.
이러한 단계에서의 결정화 온도는 단계 (1)에서와 동일하다.
C5-8 탄화수소의 예로는 직쇄 또는 분지형 C5-8 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, 헥산, 이소헥산, 3-메틸펜탄, 네오헥산, 2,3-디메틸부탄, 헵탄, 2-메틸헥산, 3-메틸헥산, 3-에틸펜탄, 2,2-디메틸펜탄, 2,3-디메틸펜탄, 2,4-디메틸펜탄, 3,3-디메틸펜탄, 2,2,3-트리메틸부탄, 옥탄, 이소옥탄 등, 및 C7-8 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌 등이 포함된다. 바람직하게는, 헵탄 및 직쇄 C5-8 지방족 탄화수소 예컨대 헥산 등이 사용된다.
C5-8 탄화수소의 적가량은 단계 (1)에서의 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 7배 이하, 바람직하게는 5 배 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 배이다.
적가에는 용액을 방치 또는 교반하면서, 예를 들어, 약 15 분 내지 약 4 시간 (바람직하게는 약 1 시간 내지 약 2 시간)에 걸쳐 거의 동일한 양을 순차적으로 적가하는 것이 포함된다.
적가 동안의 온도는 바람직하게는 상기 언급된 결정화 온도로 조정된다.
이러한 단계에서, 종자 결정을 C5-8 탄화수소의 적가 전에 또는 적가 동안 용액에 첨가할 수 있다.
종자 결정에는, 예를 들어, 하기의 것들이 포함된다:
(1) 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(2) 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(3) 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(4) 8.86, 8.01, 6.58, 5.91, 5.63, 5.02 및 4.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(5) 8.37, 4.07, 5.65, 5.59, 5.21, 4.81 및 4.21 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(6) 11.68, 6.78, 5.85, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.90, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타내는 결정,
(7) 상기 언급된 (1)- (6)으로부터의 2종 이상의 결정의 혼합물, 및
(8) 용액 내에서 상기 언급된 (1)- (6)으로 전이되는 고체.
적가 후, 필요하다면 혼합물을 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 방치 또는 교반할 수 있다.
이러한 단계는 대기에서 또는 불활성 기체 대기 하에, 또는 불활성 기체 스 트림에서 적용된다. "불활성 기체"에는, 예를 들어, 질소, 헬륨, 네온, 아르곤 등이 포함된다.
이러한 단계에서 수득된 결정을 여과, 원심분리 등에 의해 분리할 수 있다.
분리된 결정을 필요하다면 C1-4 알킬 아세테이트 - C5-8 탄화수소 (1:0 - 1:10) 혼합물 등으로 세정할 수 있다. 본원에서 사용되는 C1-4 알킬 아세테이트 및 C5-8 탄화수소로는 상기 언급된 것들이 예시된다. 분리된 결정을, 예를 들어, 진공 건조, 통기 건조, 가열 건조, 자연 건조 등에 의해 건조시킬 수 있다.
수득된 결정을 일반적으로 X선 회절에 의한 결정 분석에 의해 분석할 수 있다. 결정의 방위는 기계적 방법, 광학적 방법 등에 의해 결정할 수 있다.
상기 언급된 제조 방법 (단계 (1) 단독, 또는 단계 (1) 후 단계 (2))에 의해 수득된 결정은 DSC 측정 (승온 속도 0.5 ℃/분)에 의한 하기의 용융 개시 온도를 갖는다. 본원에서 사용되는 "용융 개시 온도"는, 예를 들어, 하기 언급되는 DSC 측정 조건 하에 가열될 때 결정이 용융하기 시작하는 온도를 가리킨다. 결정은 약 131 ℃ 이상, 바람직하게는 약 131 ℃ 내지 약 137 ℃, 더욱 바람직하게는 약 132 ℃ 내지 약 135 ℃, 가장 바람직하게는 약 133 ℃ 내지 약 135 ℃, 특히 바람직하게는 약 135 ℃의 용융 개시 온도를 갖는다. 예를 들어, 상기 언급된 단계 (1)에서 수득된 결정의 용융 개시 온도는 약 135 ℃일 수 있다. 또한, 상기 언급된 단계 (1)의 적용 후 단계 (2)에 의해 수득된 결정의 용융 개시 온도는 약 132 ℃ 내지 약 135 ℃일 수 있다.
종래의 방법에 의해 수득된 결정의 용융 개시 온도는 약 131 ℃ 미만이다. 예를 들어, 하기 언급되는 참고예 3의 방법에 의해 수득된 결정의 용융 개시 온도는 약 125 ℃ 내지 약 130 ℃였다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 약 131 ℃ 이상의 용융 개시 온도를 갖는 결정은 종래 기술의 방법에 의해 수득된 약 131 ℃ 미만의 용융 개시 온도를 갖는 결정과 비교하여 매우 우수한 저장 안정성을 갖는다. 하기 언급되는 안정성 테스트 (40 ℃ - 1개월 잔존율, 60 ℃ - 1개월 잔존율)에서, 예를 들어, 본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 결정은 99 % 이상의 잔존율을 나타냈지만, 종래의 방법에 의해 수득된 결정의 잔존율은 94 % 미만이었다. 또한, 종래의 방법에 의해 수득된 결정은 저장 동안 현저한 착색을 나타냈다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 약 131 ℃ 이상의 용융 개시 온도를 갖는 결정은 종래 기술의 방법에 의해 수득된 약 131 ℃ 미만의 용융 개시 온도를 갖는 결정과 비교하여 이같이 우수한 저장 안정성을 갖고, 약학 제품으로 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 결정 제조 방법에 의해 수득된 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정은 우수한 항궤양 활성, 위산 분비 저해 작용, 점막 보호 작용, 항헬리코박터 파이로리 작용 등을 나타내고 독성이 낮기 때문에 약학 제품으로 유용하다. (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 건조 결정은 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 침전된 결정 (습윤 결정)보다 더 안정하고, 약학 제품으로 사용되는 경우, (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 건조 결정이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 결정 또는 건조 결정은 소화성 궤양 (예를 들어, 위궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군 등), 위염, 역류성 식도염, NUD (비궤양성 소화불량), 위암 (인터류킨-1의 유전자 다형성으로 인한 인터류킨-1β 생산 촉진에 의해 야기되는 위암이 포함됨) 및 위 MALT 림프종의 치료 및 예방; 헬리코박터 파이로리 제균; 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양 및 출혈성 위염으로 인한 상부 위장관 출혈의 억제; 침습 스트레스 (수술후에 집중 관리를 필요로 하는 대수술으로부터, 또는 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다장기 부전 및 광범위 화상으로부터의 스트레스)로 인한 상부 위장관 출혈의 억제; 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기된 궤양의 치료 또는 예방; 수술후 스트레스로 인한 위산과다증 및 궤양의 치료 및 예방; 마취전 투여 등에서 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에 유용하다. 헬리코박터 파이로리 제균을 위해, 본 발명의 방법에 의해 수득된 결정 또는 건조 결정 및 페니실린계 항생물질 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신계 항생물질 (예를 들어, 클라리트로마이신 등)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 언급된 각종 약학 용도를 위해, (R)-란소프라졸의 결정을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 결정은 통상적으로 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형된 약학적 조성물, 예를 들어, 정제 (당의정 및 필름 코팅 정제가 포함됨), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐이 포함됨), 구강내 붕해 정제, 액체, 주사 제제, 좌약, 서방성 제제 및 패치의 형태로 또는 그대로, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소, 직장 및 정맥내 투여 등)으로 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 본 발명의 결정의 함량은 전체 조성물에 대해 약 0.01 내지 100 중량%이다. 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환 등에 따라 다르지만, 이러한 용량은, 예를 들어, 성인 (60 kg)에게 항궤양제로서 경구 투여되는 경우 전체 성분을 치초로 일반적으로 약 0.5 내지 1,500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/일이다. 본 발명의 결정은 1일 1회 또는 1일 2-3회로 나뉘어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약리학저으로 허용가능한 담체에는 약학 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어, 고체 제제에 대해서 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 수용성 중합체 및 염기성 무기 염; 및 액체 제제에 대해서 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 버퍼 및 무통화제가 포함된다. 기타 통상적인 약학적 첨가제 예컨대 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 및 향료를 또한 필요하다면 사용할 수 있다.
이같은 "부형제"에는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정질 셀룰로스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등이 포함된다.
이같은 "윤활제"에는, 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다.
이같은 "결합제"에는, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, α-전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 등이 포함된다.
이같은 "붕해제"에는 (1) 가교 포비돈, (2) 가교 카르멜로스 소듐 (FMC-Asahi Chemical) 및 카르멜로스 칼슘 (Gotoku Yakuhin)과 같이 초붕해제 (super-disintegrant)로 칭해지는 것들, (3) 카르복시메틸 전분 소듐 (예를 들어, Matsutani Chemical의 제품), (4) 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, Shin-Etsu Chemical의 제품), (5) 옥수수전분 등이 포함된다. 상기 "가교 포비돈"은 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단독중합체로 칭해지는 것을 포함하여 화학명 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체를 갖는 임의의 가교 중합체일 수 있고, Colidon CL (BASF 제조), Polyplasdon XL (ISP 제조), Polyplasdon XL-10 (ISP 제조), Polyplasdon INF-10 (ISP 제조) 등이 예시된다.
이같은 "수용성 중합체"에는, 예를 들어, 에탄올 가용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스 (이하 HPC로도 칭함)와 같은 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (이하 HPMC로도 칭함), 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 소듐과 같은 셀룰로스 유도체, 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 알긴산나트륨, 구아 검 등] 등이 포함된다.
이같은 "염기성 무기 염"에는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이 포함된다. 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이 바람직하다. 마그네슘의 염기성 무기 염이 더욱 바람직하다. 나트륨의 이같은 염기성 무기 염에는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등이 포함된다. 칼륨의 이같은 염기성 무기 염에는, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등이 포함된다. 마그네슘의 이같은 염기성 무기 염에는, 예를 들어, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 알루민산마그네슘, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16ㆍCO3ㆍ4H2O], 수산화알루미나 마그네슘 등이 포함된다. 이중에서, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이 바람직하다. 칼슘의 이같은 염기성 무기 염에는, 예를 들어, 침전된 탄산칼슘, 수산화칼슘 등이 포함된다.
이같은 "용매"에는, 예를 들어, 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
이같은 "용해 보조제"에는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등이 포함된다.
이같은 "현탁화제"에는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 모노스테아르산 글리세롤과 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 친수성 중합체가 포함된다.
이같은 "등장화제"에는, 예를 들어, 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
이같은 "버퍼"에는, 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 버퍼 용액이 포함된다.
이같은 "무통화제"에는, 예를 들어, 벤질 알콜 등이 포함된다.
이같은 "방부제"에는, 예를 들어, p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
이같은 "항산화제"에는, 예를 들어, 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등이 포함된다.
이같은 "착색제"에는, 예를 들어, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호 및 식용 청색 2호와 같은 식용 색소; 및 식용 레이크 색소, 벤갈 (Bengal) 등이 포함된다.
이같은 "감미제"에는, 예를 들어, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비아, 타우마틴 등이 포함된다.
이같은 "산미제"에는, 예를 들어, 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등이 포함된다.
이같은 "발포제"에는, 예를 들어, 중탄산나트륨 등이 포함된다.
이같은 "향료"는 합성 물질 또는 천연 발생 물질일 수 있고, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 박하, 딸기 등이 포함된다.
본 발명의 결정은 통상적으로 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제, 붕해 제, 결합제, 윤활제 등의 존재 하에 이를 압축성형하고, 이어서 필요하다면 미각 차페, 장용성 또는 서방성의 목적을 위해 공지된 방법으로 이를 코팅함으로써 경구 투여용 제제로서 제조될 수 있다. 장용 제제를 위해, 공지된 방법에 의해 장용 층과 약물 함유 층 사이에 두 층을 분리하려는 목적으로 중간층이 제공될 수 있다.
본 발명의 결정을 구강내 붕해 정제로 제조하기 위해, 이용가능한 방법에는,예를 들어, 결정질 셀룰로스 및 락토스를 함유하는 코어를 본 발명의 결정 및 염기성 무기 염으로 코팅하고, 수용성 중합체를 함유하는 코팅층으로 추가로 코팅하여 조성물을 제공하고, 이를 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용 코팅층으로 코팅하고, 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용 코팅층으로 추가로 코팅하고, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용 코팅층으로 추가로 코팅하고, 또한 만니톨로 추가로 코팅하여 미세 과립을 수득하고, 이를 첨가제와 혼합하여 성형하는 방법이 포함된다. 상기 언급된 "장용 코팅층"에는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit L30D-55 (상표명; Rohm 제조), Colicoat MAE30DP (상표명; BASF 제조), Polykid PA30 (상표명; San-yo Chemical 제조) 등], 카르복시메틸에틸 셀룰로스 및 쉘락과 같은 수성 장용성 중합체 물질; 메타크릴산 중합체 [예를 들어, Eudragit NE30D (상표명), Eudragit RL30D (상표명), Eudragit RS30D (상표명) 등]와 같은 서방성 물질; 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴 및 피마자유와 같은 가소제; 및 이들의 2 종 이상의 혼합물이 포함된다. 상 기 언급된 "첨가제"에는, 예를 들어, 수용성 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 멀티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 파라티노스, 에리트리톨 등), 결정질 셀룰로스 [예를 들어, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정질 셀룰로스 카르멜로스 소듐) 등], 저치환 히드록시프로필 셀룰로스 [예를 들어, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) 및 이들의 혼합물 등] 등이 포함된다; 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕해제 등이 또한 사용된다.
본 발명의 결정은 1 내지 3종의 기타 활성 성분과 병용될 수 있다.
이같은 "기타 활성 성분"에는, 예를 들어, 항헬리코박터 파이로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물 등이 포함된다. 이러한 물질들 중에서, 항헬리코박터 파이로리 활성 물질, 이미다졸 화합물 등이 바람직하다. 이같은 "항헬리코박터 파이로리 활성 물질"에는, 예를 들어, 페니실린계 항생제 (예를 들어, 아목시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남 등), 세펨계 항생제 (예를 들어, 세픽심, 세파클로 등), 마크로라이드계 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 등), 테트라사이클린계 항생제 (예를 들어, 테트라사이클린, 미노사이클린, 스트렙토마이신 등), 아미노글리코시드계 항생제 (예를 들어, 젠타마이신, 아미카신 등), 이미페넴 등이 포함된다. 이러한 물질들 중에서, 페니실린계 항생제, 마크로라이드계 항생제 등이 바람직하다. 페니실린계 항생제, 마클로라이드계 항생제 및 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정의 삼중 요법이 특히 바람직하다. 이같은 "이미다졸 화합물"에는, 예를 들어, 메트로니다졸, 미코나졸 등이 포함된다. 이같은 "비스무트 염"에는, 예를 들어, 비스무트 아세테이트, 비스무트 시트레이트 등이 포함된다. 이같은 "퀴놀론 화합물"에는, 예를 들어, 오플록사신, 시플록사신 등이 포함된다.
이같은 "기타 활성 성분" 및 본 발명의 결정은 통상적으로 공지된 방법에 따라 단일 약학적 조성물 [예를 들어, 정제, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사 제제, 좌약, 서방성 제제 등]로 제조된 혼합물로서 병용될 수도 있고, 또한 별도의 제제로 제조되어 동일한 대상에게 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수도 있다.
참고예 및 실시예를 참조로 하기에 본 발명이 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
X선 분말 회절은 X선 Diffractometer RINT Ultima+ (Rigaku)를 사용하여 측정하였다.
용융 개시 온도는 DSC (시차 주사 열량계 SEIKO DSC220C)를 사용하여 하기의 측정 조건 하에 측정하였다.
DSC 측정 조건;
온도 범위: 실온 내지 220 ℃
승온 속도: 0.5 ℃/분
샘플 컨테이너: 알루미늄 팬 (덮개 없음)
대기: 질소 기체 (100 mL/분)
거울상이성질체 과잉율 (%ee)은 하기 조건 (A)에 대한 광학 활성 컬럼을 사 용하여 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
존재하는 술피드 및 술폰의 양은 하기 조건 (A)에 대한 광학 활성 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 또는 또는 하기 조건 (B) 하에 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 조건 (A);
컬럼: CHIRALCEL OD (4.6 ×250 mm; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
이동상: 헥산/에탄올 = 90/10
유속: 1.0 mL/분
검출: UV 285 nm
고성능 액체 크로마토그래피 조건 (B);
컬럼: CAPCELL PAK C18 SG120 5 mm 4.6 ×250 mm (Shiseido Co., Ltd.)
이동상: 인산으로 pH 7.0으로 조정된, 아세토니트릴:물:트리에틸아민 혼합물 (50:50:1)
유속: 1.0 mL/분
검출: UV 285 nm
참고예 1
비대칭 산화에 의한 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 용액의 제조
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈 이미다졸 1수화물 (6 kg, 16.2 mol)을 진공에서 80 ℃에서 21 시간 동안 건조시켜 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (5.73 kg, 수함량 0.0364 %)을 제공하였다. 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (5.00 kg, 14.1 mol, 물 1.82 g 함유), 톨루엔 (25 L), 물 (13.18 g, 0.732 mol, 전체 수함량 0.833 mol) 및 (+)-디에틸 타르트레이트 (531 mL, 3.10 mol)를 질소 기체 스트림 하에 혼합하였다. 티타늄(IV) 이소프록시드 (414 mL, 1.40 mol)을 50 - 60 ℃에서 질소 기체 스트림 하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (815 mL, 4.68 mol)을 질소 기체 스트림 하에 15 - 25 ℃에서 첨가하고, 쿠멘 히드로퍼옥시드 (7.65 L, 함량 82 %, 42.7 mol)을 -10 ℃ 내지 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -8 ℃ 내지 2 ℃에서 3 시간 동안 교반하여 반응시켰다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 반응 혼합물의 분석 결과는 하기와 같다.
반응 혼합물 내의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 96.9 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 반응 혼합물의 분석 결과, 반응 혼합물 내의 유사 물질은 술피드 1.0 % 및 술폰 1.7 % 단독인 것으로 확인되었다.
참고예 2
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈 이미다졸의 정제 방법
(1) 상기 언급된 참고예 1에서 수득된 반응 혼합물에 30 % 티오황산나트륨 수용액 (13.5 kg)을 질소 기체 스트림 하에 첨가하고, 잔존하는 쿠멘 히드로퍼옥시드를 분해시켰다. 혼합물을 액체 양이 약 25 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 0 - 10 ℃에서 유지시면서 헵탄 - t-부틸 메틸 에테르 (헵탄:t-부틸 메틸 에테르 = 1:1, 20 L)를 적가하고, 헵탄 (70 L)을 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 냉각된 t-부틸 메틸 에테르 - 톨루엔 (t-부틸 메틸 에테르:톨루엔 = 4:1, 5 L)으로 세정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸거울상이성질체 과잉율은 98.3 %ee인 것으로 확인되었다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 반응 혼합물의 분석 결과, 반응 혼합물 내의 유사 물질은 술피드 0.45 % 및 술폰 1.8 % 단독인 것으로 확인되었다.
(2) 아세톤 (20 L) 내의 상기 언급된 (1)에서 수득된 습윤 결정의 현탁액을 아세톤 (7.5 L) 및 물 (37.5 L)의 혼합물에 적가하고, 물 (52.5 L)을 첨가하였다. 침전된 결정을 분리하고 냉각된 아세톤 - 물 (아세톤:물 = 1:3, 5 L) 및 물 (6.5 L)로 세정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤 즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee인 것으로 확인되었다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 유사 물질은 술피드 0.19 % 및 술폰 0.08 % 단독인 것으로 확인되었다.
(3) 상기 언급된 (2)에서 수득된 습윤 결정을 에틸 아세테이트 (50 L)에 현탁시키고, 황산마그네슘 (2.5 kg)을 첨가하였다. 황산마그네슘을 분리하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3.5 L)로 세정하였다. 트리에틸아민 (250 mL)의 첨가 후, 액체 양이 약 10 L가 될 때까지 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축물에 메탄올 (2.5 L), 약 12.5 % 수성 암모니아 (25.5 L, 약 50 ℃) 및 t-부틸 메틸 에테르 (24.5 L, 약 50 ℃)를 첨가하여, 분액시켰다. 약 12.5 % 수성 암모니아 (12 L, 약 50 ℃)를 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 분액시켰다 (이러한 단계를 1회 반복하였다). 수성 층을 합치고, 에틸 아세테이트 (24.5 L)를 첨가하고, 아세트산을 20 ℃ 이하에서 적가하여 pH를 약 8로 조절하였다. 분액 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (24.5 L)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 약 20 % 염수 (24.5 L)로 세정하였다. 트리에틸아민 (250 mL)의 첨가 후, 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 아세톤 (5.55 L)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 아세톤 (10 L)에 용해시키고, 용액을 아세톤 (5 L) 및 물 (25 L)의 혼합물에 적가하였다. 물 (20 L)을 수득된 혼합물에 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 연속적으로 냉각된 아세톤 - 물 (1:3, 4 L) 및 물 (13 L)로 세정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내 의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee인 것으로 확인되었다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 유사 물질은 술피드 0.018 % 및 술폰 0.016 % 단독인 것으로 확인되었다.
참고예 3
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 정제 방법
상기 언급된 참고예 2에서 수득된 습윤 결정을 에틸 아세테이트 (43 L)에 용해시켰다. 분리된 수성 층을 분액시키고, 수득된 유기 층을 액체 양이 약 19 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (48 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 액체 양이 약 19 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (48 L) 및 활성탄 (360 g)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 활성탄을 여과로 제거하였다. 액체 양이 약 19 L가 될 때까지 여액을 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 (150 L)을 농축물에 약 40 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 약 30 분 동안 교반하고, 결정을 분리하여 에틸 아세테이트-헵탄 (1:8, 8 L, 약 40 ℃)으로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (4.5 kg)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과는 하기와 같다.
결정이 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 유사 물질은 술폰 0.02 % 단독인 것으로 확인되었고, 술피드 등과 같은 다른 유사 물질은 확인되지 않았다. 결정 내의 (R)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
결정의 용융 개시 온도는 127.5 ℃였다.
참고예 4
(S)-란소프라졸의 제조
(1) 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸 (50.0 g, 0.14 mol, 물 20 mg 함유), 톨루엔 (250 mL), 물 (130 mg, 0.0072 mol, 전체 수함량 0.0083 mol) 및 (-)-디에틸 타르트레이트 (5.31 mL, 0.031 mol)를 질소 대기 하에 혼합하였다. 티타늄(IV) 이소프록시드 (4.14 mL, 0.014 mol)를 혼합물에 50 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 50 - 55 ℃에서 1 시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (8.13 mL, 0.047 mol)을 수득된 혼합물에 질소 대기 및 냉각 하에 첨가하고, 쿠멘 히드로퍼옥시드 (76.50 mL, 함량 82 %, 0.42 mol)를 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하여 반응 혼합물을 제공하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 반응 혼합물의 분석 결과, 반응 혼합물 내의 (S)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 96.5 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 반응 혼합물의 분석 결과, 반응 혼합물 내의 유사 물질은 술폰 1.90 % 및 술피드 1.50 % 단독인 것으로 확인되었다.
(2) 상기 언급된 (1)에서 수득된 반응 혼합물에 30 % 티오황산나트륨 수용액 (180 mL)을 질소 기체 스트림 하에 첨가하고, 잔존하는 쿠멘 히드로퍼옥시드를 분해시켰다. 혼합물을 분액시키고, 물 (50 mL), 헵탄 (150 mL), t-부틸 메틸 에테르 (200 mL) 및 헵탄 (300 mL)을 수득된 유기 층에 연속적으로 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 분리하고, t-부틸 메틸 에테르 - 톨루엔 (t-부틸 메틸 에테르:톨루엔 = 4:1, 45 mL)으로 세정하여, 하기의 X선 분말 회절 격자면 간격 (d)을 갖는 (S)-란소프라졸을 습윤 결정으로서 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 습윤 결정은 5.88, 4.70, 4.35, 3.66 및 3.48 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 유사 물질은 술폰 0.72 %였고, 술피드 등과 같은 다른 유사 물질은 확인되지 않았다.
(3) 아세톤 (220 mL) 내의 상기 언급된 (2)에서 수득된 습윤 결정의 현탁액을 아세톤 (75 mL) 및 물 (370 mL)의 혼합물에 적가하고, 물 (520 mL)을 첨가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 아세톤 - 물 (아세톤:물 = 1:3, 44 mL) 및 물 (130 mL)로 세정하여 하기의 X선 분말 회절 격자면 간격 (d)을 갖는 (S)-란소프라졸의 습윤 결정을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 습윤 결정의 분석 결과, 결정은 8.33, 6.63, 5.86 및 4.82 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 술폰, 술피드 등과 같은 유사 물질이 확인되지 않았다.
참고예 5
(S)-란소프라졸의 제조
참고예 4에 따라 수득된 습윤 결정 (표제 화합물 35.37 g 함유, 유사 물질의 함량: 0 %, 거울상이성질체 과잉율: 100 %ee)을 에틸 아세테이트 (340 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 분액에 의해 분리하고, 수득된 유기 층을 액체 양이 약 100 mL가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 활성탄 (3 g)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 활성탄을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 액체 양이 약 100 mL가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 (1000 mL)을 농축물에 약 40 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 약 30 분 동안 교반하고, 결정을 분리하여 에틸 아세테이트-헵탄 (1:8, 63 mL, 약 40 ℃)으로 세정하였다. 결정을 건조시켜 표제 화합물 (35.08 g, 수율: 99.2 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정에서 술폰, 술피드 등과 같은 유사 물질이 확인되지 않았다. 결정 내의 (S)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
결정의 용융 개시 온도는 127.0 ℃였다.
참고예 6
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (1.5 g, 4.06 mmol)을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 6 mL로 농축시켰다. 헵탄 (24 mL)을 약 -5 ℃에서 약 30 분 동안 적가하였다. 약 2.5 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.46 g, 수율: 97.3 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내에서 술폰, 술피드 등과 같은 유사 물질이 확인되지 않았다. 결정 내 (R)-란소 프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
결정의 용융 개시 온도는 130.0 ℃였다.
참고예 7
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (1.5 g, 4.06 mmol)을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 20 mL로 농축시켰다. 헵탄 (90 mL)을 약 25 ℃에서 약 30 분 동안 적가하였다. 약 2.5 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.40 g, 수율: 93.3 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내에서 술폰, 술피드 등과 같은 유사 물질이 확인되지 않았다. 결정 내 (R)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
결정의 용융 개시 온도는 128.5 ℃였다.
실시예 1
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 고융점 결정의 제조 방법
상기 언급된 참고예 2의 방법에 따라 수득된 습윤 결정을 에틸 아세테이트 (50 L)에 용해시켰다. 혼합물을 분액시키고, 유기 층을 액체 양이 약 25 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (30 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 액체 양이 약 15 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (30 L) 및 활성탄 (150 g)을 농축물에 첨가하였다. 활성탄을 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세정하였다. (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 농도가 약 0.28 g/mL가 될 때까지 여액을 감압 하에 농축시켰다 (12.5 L). 혼합물을 질소 기체 스트림 하에, 약 25 ℃에서 약 2 시간 동안 교반하고, 결정 침전을 확인 한 후, 헵탄 (25 L)을 약 1.5 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트 - 헵탄 (에틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 L)으로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (3.66 kg, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 기준으로 수율: 70 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 유사 물 질은 술폰 0.01 % 단독이였고, 술피드 등은 확인되지 않았다. 결정의 용융 개시 온도는 134.0 ℃였다.
실시예 2
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (3 g, 8.12 mmol)을 에틸 아세테이트 (12 mL)에 약 50 ℃에서 용해시키고, 용액을 약 25 ℃에서 약 6 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트 - 헵탄 (에틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 3 mL)으로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.55 g, 수율: 52 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 술폰, 술피드 등과 같은 유사 물질이 확인되지 않았다. 결정 내 (R)-란소프라졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
결정의 용융 개시 온도는 135.0 ℃였다.
실시예 3
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (1.5 g, 4.06 mmol)을 n-프로필 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 6 mL로 농축시켰다. 약 2.5 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 분리하고 건조시켜, 표제 화합물 (0.94 g, 수 율: 63 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 134.5 ℃였다.
실시예 4
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (3.0 g, 8.12 mmol)을 에틸 아세테이트 (12 mL)에 약 50 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 약 2.5 시간 동안 교반하고, 결정 침전을 확인한 후, 헵탄 (60 mL)을 약 15 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트 - 헵탄 (에틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 3 mL)으로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (2.84 g, 수율: 95 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 133.5 ℃였다.
실시예 5
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (3.0 g, 8.12 mmol)을 에틸 아세테이트 (12 mL)에 약 50 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 약 2 시간 동안 교반하고, 결정 침전을 확인한 후, 헥산 (24 mL)을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트 - 헥산 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5, 3 mL)으로 세정하고 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 133.5 ℃였다.
실시예 6
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]- 1H-벤즈이미다졸의 결정 (2.0 g, 5.41 mmol)을 n-프로필 아세테이트 (30 mL)에 약 30 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 8 mL로 농축시켰다. 약 1.5 시간 동안 교반한 후, 결정 침전을 확인하고, 헵탄 (16 mL)을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, n-프로필 아세테이트 - 헵탄 (n-프로필 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 mL)으로 2회 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.86 g, 수율: 93 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 134.0 ℃였다.
실시예 7
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (2.0 g, 5.41 mmol)을 i-프로필 아세테이트 (40 mL)에 약 35 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 약 35 ℃의 외부 온도에서 8 mL로 농축시켰다. 약 1.5 시간 동안 교반한 후, 결정 침전을 확인하고, 헵탄 (16 mL)을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, i-프로필 아세테이트 - 헵탄 (i-프로필 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 mL)으로 2회 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.89 g, 수율: 95 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 133.0 ℃였다.
실시예 8
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (2.0 g, 5.41 mmol)을 n-부틸 아세테이트 (40 mL)에 약 35 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 약 35 ℃의 외부 온도에서 8 mL로 농 축시켰다. 약 1 시간 동안 교반한 후, 결정 침전을 확인하고, 헵탄 (16 mL)을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, n-부틸 아세테이트 - 헵탄 (n-부틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 mL)으로 2회 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.87 g, 수율: 93 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 133.0 ℃였다.
실시예 9
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (2.0 g, 5.41 mmol)을 메틸 아세테이트 (15 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 8 mL로 농축시켰다. 약 1.5 시간 동안 교반한 후, 결정 침전을 확인하고, 헵탄 (16 mL)을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 침전된 결정을 분리하고, 메틸 아세테이트 - 헵탄 (메틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 mL)으로 2회 세정하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.71 g, 수율: 86 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 134.0 ℃였다.
실시예 10
상기 언급된 참고예 4의 방법에 따라 수득된 습윤 결정을 에틸 아세테이트 (50 L)에 용해시켰다. 혼합물을 분액시키고, 유기 층을 액체 양이 약 27 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (30 L)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 액체 양이 약 16 L가 될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (30 L) 및 활성탄 (150 g)을 농축물에 첨가하였다. 활성탄을 제거하 고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세정하였다. (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 농도가 약 0.27 g/mL가 될 때까지 여액을 감압 하에 농축시켰다 (12.5 L). 약 25 ℃에서 약 2 시간 동안 질소 기체 스트림 하에 교반한 후, 결정 침전을 확인하고, 헵탄 (25 L)을 약 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 분리하고, 에틸 아세테이트 - 헵탄 (에틸 아세테이트:헵탄 = 1:5, 6 L)으로 세정하여, 표제 화합물 (3.76 kg, 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 기준으로 수율: 72 %)을 제공하였다.
X선 분말 회절에 의한 결정의 분석 결과, 결정은 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 및 3.11 옹스트롬의 격자면 간격 (d)에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 분석 패턴을 나타냈다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (A))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 거울상이성질체 과잉율은 100 %ee였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (조건 (B))에 의한 결정의 분석 결과, 결정 내의 유사 물질, 예컨대 술폰, 술피드 등은 확인되지 않았다.
결정의 용융 개시 온도는 133.5 ℃였다.
실시예 11
(R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]- 1H-벤즈이미다졸의 결정 (1.5 g, 4.06 mmol)을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 약 25 ℃의 외부 온도에서 6 mL로 농축시켰다. 혼합물을 약 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 결정의 침전을 확인하였다. 헵탄 (24 mL)을 약 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 2.5 시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 분리하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.46 g, 수율: 97.3 %)을 제공하였다.
결정의 용융 개시 온도는 133.5 ℃였다.
시험예: 안정성 테스트 (용융 개시 온도와 안정성 간의 관계)
상기 언급된 참고예 및 실시예에서 수득된 다양한 (R)-란소프라졸 결정에 대해 60 ℃ㆍ1개월 안정성 테스트를 수행하였다. 일부 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
제조 방법 용융 개시 온도 60 ℃ㆍ1개월 잔존율
본 발명 (1) (실시예 2) 135.0 ℃ 100 %
본 발명 (2) (실시예 1) 134.0 ℃ 99.7 %
본 발명 (3) (실시예 6) 134.0 ℃ 99.2 %
종래의 방법 (A) (참고예 6) 130.0 ℃ 93.8 %
종래의 방법 (B) (참고예 3) 127.5 ℃ 89.8 %

본 발명의 방법에 의해 수득된 결정은 60 ℃ㆍ1개월 안정성 테스트에서 99 % 이상의 잔존율을 나타낸다. 종래의 방법에 의해 수득된 결정은 약 90 - 94 %로 감소된 잔존율을 나타낸다.
(R)-란소프라졸의 결정에 대해 40 ℃ㆍ1개월 안정성 테스트를 수행하였다. 일부 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
제조 방법 본 발명 (실시예 11) 종래의 방법 (참고예 7)
용융 개시 온도 133.5 ℃ 128.5 ℃
초기
외관 거의 백색 거의 백색
함량 99.5 % 99.6 %
유사 물질 함량 0.2 % 0.1 %
40 ℃ㆍ1개월
외관 거의 백색 갈색
함량 99.7 % 93.8 %
유사 물질 함량 0.2 % 4.6 %

본 발명의 방법에 의해, 40 ℃ㆍ1개월 안정성 테스트에서 분해가 확인되지 않았지만, 종래의 방법에 의해 외관이 악화되고, 함량이 감소되고, 유사 물질 함량이 증가되었다.
도 1에서, 안정성 테스트 전 및 안정성 테스트 후 (40 ℃ㆍ2주, 50 ℃ㆍ2주 및 60 ℃ㆍ2주), 용융 개시 온도가 약 134 ℃인 결정 (실시예 1) 및 용융 개시 온도가 약 130 ℃인 결정 (참고예 6)의 외관을 나타낸다. 용융 개시 온도가 약 134 ℃인 결정은 외관에서의 변화를 나타내지 않았지만, 용융 개시 온도가 약 130 ℃인 결정은 상당한 외관 악화를 나타냈다.
상기 결과로부터, (R)-란소프라졸 및 (S)-란소프라졸의 결정의 경우 용융 개시 온도와 안정성 간에 명백한 관계가 존재하고, 용융 개시 온도가 약 131 ℃ 이상인 결정은 안정하지만, 용융 개시 온도가 약 131 ℃ 미만인 결정은 불안정하다는 것이 명백하다.
제형예 1
캡슐의 제조
캡슐 (15 mg)을 하기 표 3의 장입량-1 및 하기의 방법에 따라 수득하였다 (표 4에서 캡슐 당 양을 나타냄). (1) 실시예 1에서 수득된 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정 (이하 화합물 A로 칭함) 및 성분 (3) 내지 (6)을 잘 혼합하여 산포제를 제공하였다. 원심 유동형 코팅 제립기에 (2) Nonpareil을 장입하고, (7) 히드록시프로필 셀룰로스의 정제수 내의 수용액을 분무하면서 상기 언급된 산포제를 코팅하였다. 구형(球形) 과립을 진공에서 40 ℃에서 16 - 20 시간 동안 건조시키고, 체 (600 ㎛, 1180 ㎛)에 통과시겨 베이스 과립을 제공하였다. 베이스 과립을 전동(轉動) 유동형 코팅기에 놓고, (8) 메타크릴산 공중합체 LD - (12) 폴리소르베이트 80의 정제수 내의 현탁액으로 코팅하였다. 코팅된 과립을 체 (710 ㎛, 1400 ㎛)에 통과시키고, 진공에서 40 ℃에서 16 - 20 시간 동안 건조시켜, 장용 코팅 과립을 제공하였다. 장용 코팅 과립에 (13) 탈크 및 (14) 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합 과립을 텀블러 혼합기에서 제조하였다. 혼합 과립을 캡슐 충전기에 의해 (17) HPMC 캡슐 No. 2에 충전하여 15 mg 캡슐을 제공하였다.
상기 언급된 혼합 과립의 충전될 양을 조절함으로써, 20 mg 및 10 mg 캡슐을 제조하였다.
Figure 112003019543032-pct00001
Figure 112003019543032-pct00002
제형예 2
캡슐의 제조
캡슐 (15 mg)을 하기 표 5의 장입량-2 및 하기의 방법에 따라 수득하였다 (표 6에서 캡슐 당 양을 나타냄). (1) 화합물 A 및 성분 (3) 내지 (6)을 잘 혼 합하여 주약물 산포제를 제공하였다. 성분 (7) 내지 (9)를 잘 혼합하여 커버 코팅제를 제공하였다. 원심 유동형 코팅 제립기에 (2) Nonpareil을 장입하고, (10) 히드록시프로필 셀룰로스의 정제수 내의 수용액을 분무하면서 상기 언급된 주약물 산포제 및 커버 코팅제를 연속적으로 코팅하였다. 구형 과립을 진공에서 40 ℃에서 16 - 20 시간 동안 건조시키고, 체 (600 ㎛, 1180 ㎛)에 통과시겨 베이스 과립을 제공하였다. 베이스 과립을 전동 유동형 코팅기에 놓고, (11) 메타크릴산 공중합체 LD - (15) 폴리소르베이트 80의 정제수 내의 현탁액으로 코팅하였다. 코팅된 과립을 체 (710 ㎛, 1400 ㎛)에 통과시키고, 진공에서 40 ℃에서 16 - 20 시간 동안 건조시켜, 장용 코팅 과립을 제공하였다. 장용 코팅 과립에 (16) 탈크 및 (17) 경질 무수 규산을 첨가하고, 혼합 과립을 텀블러 혼합기에서 제조하였다. 혼합 과립을 캡슐 충전기에 의해 (18) HPMC 캡슐 No. 2에 충전하여 15 mg 캡슐을 제공하였다.
Figure 112003019543032-pct00003
Figure 112003019543032-pct00004
본 발명의 제조 방법에 따라, 저장 안정성이 우수한 (R)-란소프라졸 또는 (S)-란소프라졸의 결정을 효율적으로 공업적 대규모로 제조할 수 있다.
본 출원은 일본 특허 출원 No. 2000-367757을 기초로 하며, 이의 내용은 본원에 참조로 반영된다.

Claims (17)

  1. 0.1 g/mL 내지 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 결정화시키는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법.
  2. 0.1 g/mL 내지 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 결정화시키고, 동일한 온도에서 C1-4 알킬 아세테이트 용액에 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 7배 이하의 양으로 C5-8 탄화수소를 적가하는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결정화 온도가 20 ℃ 내지 30 ℃인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 30 분 내지 4 시간 동안 결정화가 수행되는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, C1-4 알킬 아세테이트가 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, C5-8 탄화수소가 C1-4 알킬 아세테이트 용액의 양의 5배 이하의 양으로 적가되는 방법.
  7. 제 2 항에 있어서, C5-8 탄화수소가 헵탄 또는 헥산인 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, C5-8 탄화수소가 15 분 내지 4 시간에 걸쳐 적가되는 방법.
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  17. 0.1 g/mL 내지 0.5 g/mL의 농도로 (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 C1-4 알킬 아세테이트 용액으로부터 0 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 결정화시키는 것을 포함하는, (R)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 또는 (S)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 결정의 안정화 방법.
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