TWI290922B - Production method of crystals - Google Patents

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1290922 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 人物本發=有關具有抗潰癌活性之具光學活性之亞楓化 ::二種穩定性明顯增進之具光學活性的亞楓化合物結 日日寻之製造方法。 【先前技術】 发有關具抗潰瘍活性的〇〇-2-[[[3-曱基一4一（2,2,2一三 氟2基)一2一吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑[下一文 有日守稱為（R)-蘭索拉唑（lans〇praz〇le)]或（s)一2一[[ [3一曱 基4-(2,2,2-三氟乙氧基）—2-吡啶基]甲基]亞磺醯 本并米吐[下文有日$稱為（S)—蘭索拉唾]之製法，舉 例而言’ JP-A-1卜508590 (W0 97/02261)敘述經調整而富 有=一對映體之光學上純化化合物產物之方法，及利用去 除洛劑之結晶方法，該方法包括以溶劑處理含較大量（+ )一 對映體或較大量（-) —對映體之化合物（亦即其一對映體含 里充刀夕之化合物）’利用消旋體之結晶性從溶劑中使該消 方疋化合物選擇性沉澱，過濾分離沉澱之消旋化合物，去除 溶劑而得到光學純度增加的化合物之單一對映體，相當於 蘭索拉唑等。 JP-H0-504290 (WO 96/02535)敘述具光學活性的亞 礪化合物之製法，包括使硫基化合物進行氧化反應，及使 奥美拉唾（omeprazole)結晶化（實例11)，其中包括濃縮乙 腈溶液等。 蘭索拉唑頃為聞名世界之具有卓越抗潰瘍活性之醫藥 5 313234(修正版) 1290922 產’其結晶為消旋體，貯存穩定性優良。 根據上述習知方法製得的具光學活性之（R)一蘭索拉唾' 及（S)-蘭索拉唾結晶不一定滿足貯存穩定性，於貯存期·

間，具有純度降低、類似物質含量增加、變色等不可否認 之可能性。 I 因此，業界對於貯存穩定性足夠優良之（R)-蘭索拉唑、 或（S)-蘭索拉唑結晶之製造方法有所需求。 、 【發明内容】 針對（R)-蘭索拉唑及（S)-蘭索拉唑結晶製造方法進行_ 各種研究的結果，本發明人預料之外地首度發現，特定條 件下之（R)-蘭索拉唑及（S) —蘭索拉唑之結晶作用產生極為 安定的結晶，此方法之工業規模生產亦獲充分之滿意度， 因而完成本發明。 因此’本發明提供下述各項方法： [1] 一種製造（R)-2-[[[3-甲基_4一（2,2,2_三氟乙氧 基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑或 (S)-2-[ [ [3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2_吡啶基]甲基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的結晶之方法，該方法包括於約^ °C至約35°C之溫度下，使含有濃度約〇.丨g/mL至約〇 5 g/mL的〇〇-2-[[[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）一2-吡啶 基]甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑或（s)_2一[[[3_曱基 -4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_lH— 苯并咪唑之乙酸Ch烷基酯溶液結晶化； [2] —種製造〇〇-2-[[[3-甲基一 4 一（2,2,2_三氟乙氧 313234(修正版) 6 1290922 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]_1}J_苯并咪唑或 (S) 2 [[[3-曱基一4-(2, 2,2-三氟乙氧基）一2-吡啶基]甲基]- 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的結晶之方法，該方法包括於約〇、 °C至約35t之溫度下，使含有濃度約〇1 g/mL至約〇 5 g/mL的（R)-2一[[[3一曱基_4_(2,2,2_三氟乙氧基）一2—吡啶 基]曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或曱基 j-,(2,2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基]曱基]亞磺醯基]_ih_ 苯并咪唑之乙酸Ch烷基酯溶液結晶化，及於相同温度 下，在該乙酸Ch烷基酯溶液中逐滴添加其量不多於7倍 該乙酸Cw烧基酯溶液量之c5>8烴； [3 ]如上述[1 ]或[2 ]項之方法，其中該結晶溫度為約別它 至約30°C ; [4]如上述[1 ]或[2 ]項之方法，其中該結晶作用進行約 分鐘至約4小時； [5 ]如上述[1 ]或[2 ]項之方法，其中該乙酸4烷基酯為 乙酸乙S旨或乙酸丙g旨； [6 ]如上述[2 ]項之方法，其中該Cs 8烴之添加量不多於5 倍該乙酸CΗ烧基g旨溶液之量； [7 ]如上述[2 ]項之方法，其中該Cs 8烴為庚烷或己烷； [8 ]如上述[2 ]項之方法，其中該Cs 8烴係以約丨5分鐘至 約4小時逐滴添加； [9] 一種（R)-2-[[[3-甲基一4一（2, 2, 2一三氟乙氧基）一2一吡 啶基]曱基]亞磺醯基]—1H一笨并咪唑或〇2一[ [[3一曱基 -4-(2, 2, 2-二氟乙氧基）一2一吡啶基]曱基]亞磺醯基]-1H— 7 3] 3234(修正版) 1290922 苯并味。坐之結製造； 曰曰 該結 晶係根據如上述[1 ]或[2]項之方法 :二]-種 U)-2-[[[” 基+ (2,2,2_三1 乙氧基 吡 0疋土 Τ基]亞石黃酿基卜i Η _苯并味〇坐之結晶，該 如上述[1]或[2]項之方法製造； 曰曰係根據 :定1L]]i=:2^3—甲基+(2,2,2-三氟乙氧基)， 土 土]亞石尹、鼷基]一1H-苯并咪唑或（S)-2-[[[3一甲美 开t主之、、、QBB，其具有不低於約131它之熔融起 y2]如上述[11]項之結晶，#中該熔融起始溫度為°約1: Π3] -種醫藥組成物，其含有如上述[9]或⑴]項之社曰. [14]、，上述[13]項之醫藥組成物，其係用於預防或治療消 潰癌、胃炎、逆流性食管炎、麵（非m肖化不良)/、 月癌、月MALT淋巴瘤、上賜·詈、皆山丄 , 勒i引柄夕、主广田 由非類固醇性消炎 β /貝瘍、月酸過多及由於手術後壓力之潰瘍、哎 於幽門螺旋桿菌㈤如之疾病；a由 Π5]如申請專利範圍第9或^項之結晶，其中，該社曰 係，投予病患，以預防或治療消化性潰癌、胃炎、逆^ 艮B火、励（非潰癌性消化不良）、胃癌、胃㈣T琳巴卢、 士腸胃道出血、由非類固醇性消炎劑引起之潰瘍、胃酸田過 夕及由於手術後屢力之潰瘍、或由於幽門螺旋桿菌之疾病. 叫如上述⑸或[⑴項之結晶，其中，該結晶係用以製 以一種醫樂組成物’以預防或治療消化性潰瘍、胃炎、逆 313234(修正版） 1290922 流性食管炎、NUD(非潰癌性消化不良）、胃癌、胃說 巴瘤、上腸胃道出血、由非類固醇性消炎劑引 \ _ 1=多及由於手術後壓力之潰瘍、或由於幽門螺：菌^ [Π] -種使财[[[3'甲基一4_(2,2,2—三 吼°疋基]甲基]亞俩基]_1H-苯㈣嗤或（s) —甲美 =,(2 2, 2-三氟乙氧基）_2寿定基]甲基]亞伽基 結方法’該方法包括於約。。C至約35 (二-V= ( 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或⑻_2_[[[3_甲基甲f ] 氣乙氧基）-2-卩比咬基]甲基]亞石黃酿 ’，— 酸^燒基醋溶液結晶化等。 本开味唾之乙 [發明之詳細說明] 」次（s)-闌索拉唑」可根據本質上已知夕士、t y , ⑴製法1 "予以製造。 甲基]?:基—4~(2,2,2-三氟乙氧基)-2♦定基] "土]爪基]-1H-本开味唑與過量（約15至 氧化劑(如:過氧化物例如過氧化 莫； 氧化異丙笨等），於不對稱:弟二丁基 '過 合物等)、有機溶 =性醇二= 3J3234(修正版) 9 1290922 如ΐί等乙醇、丙醇、異丙醇等；芳族烴例如苯、甲苯、 二:等::如乙鍵、異丙趟、丁㈣ 丙明、甲例如乙酸乙睹、乙酸甲酷等；明類例如 好^ 土”基_寻；鹵化烴例如氯仿、二氯曱烷、二 乳乙烯、四氯化碳等；酿胺類例如Μ一基' 亞楓類例如二甲亞珮等；乙酸等]及土甲Q專， =屬=鹽(碳酸钟、碳酸鈉等)、驗金屬氫氧化物(氫氧 ΐ乳乳化鉀等）、驗金屬氫化物（氫化納、氫化鉀等） 寻），有機鹼例如驗金敎氧化物（甲醇納、乙醇鋼等）、驗 :屬竣：鹽類(乙酸納等)、胺類(脈咬、脈哄、Π比心定、嗎W 甲m丙胺、四丁胺、三辛胺、二異丙基乙胺、 二 1 ^定類，定、二甲胺基吼°定等)等;驗 性胺基馱（例如，精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等）等 於約-20t至2(TC反應約（^丨至“小時。 /斤得化合物可藉由本質上已知之分離與純化方法，例 如減、溶劑萃取、結晶、再溶解、層析法或其組合方法 予以單離。 (2)製法2 = [[[3-甲基-4-(2,2,2_三氟乙氧基）_2奇定基] 甲基]亞石頁苯并咪唑進行光學解析，得到異構物。 光學解析方法包含本質上已知之方法，例如，分級再 結晶法、對掌性管柱法、非對映體法等。 「分級再結晶法」包含在消旋體與光學活性化合物[例 如’⑴-妹酸、㈠-杏仁酸、⑴-酒石酸、㈠1石酸、 3】3234(修正版) 10 1290922 ⑴-1-笨乙胺、㈠-苯乙胺、辛可寧(―)、(一)— 辛可尼丁（c—ldine)、番木f驗等]之間形成鹽之方 法，此鹽利用分級再結晶法等予以分離，&，如果需要， 則進行中和m得到游離之光學異構物。 # »對莩|± g柱法」包含將消旋體或其鹽施加於管柱 掌性管柱）以分離光學異構物之方法。於液相層析法之情形 下，舉例而言，係藉由添加消旋體於對掌 謝_'麵㈤Qh公司製造）或陳ELCH祖系列 (aicel A司衣k) ’並於水、緩衝劑 ，，例如，己烧、乙醇、甲醇、異丙醇、乙膳 一氟乙 '一乙胺、二乙胺等）、或其溶劑混合物中展開， 而刀離光學異構物。於氣相層析法之情形下，舉例而令， 2用對掌性管柱’例如…㈤加卜^ cb(gl Μ:⑽ 製造）來分離光學異構物。 非對映體法」包含使消旋體與光學活性試劑反應（較 佳為，光學活性試劑與苯并味唾基之卜位置反應）而得到⑩ ，對映體混合物’接著進行—般分離方法（例如，分級再結 晶法、層析法等）而獲得任一非對映體，使其進行化學反應 例士 水解、驗水解、氫解等）以切去該光學活性試劑 J刀目而後付所需光學異構物之方法。該「光學活性試 剡」包含，例如，光學活性有機酸例如ΜΤΡΑ[ α -曱氧基- (氟曱基）笨基乙酸]及㈠一蓋氧乙酸；及光學活烧氧 曱！鹵化物例如(1R—内向2 —。氣曱氧基)一I 3, 3 —三曱基 雙環[2· 2· 1]庚烷等。 313234(修正版) 1290922 _ L L L 〇 - f i、乙乙 甲基]硫基]-1H-苯并咪唾可利氧基）一2-較基] USP 4, 628,098 -JP.A_I0.195；6f^JP-A-6^50978 ~ ' 或其類似方法予以製造。8,98/212。2等之方法· 2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙气 。 亞項叫㈣并味蝴用敎述二)二=]甲基] USP 4,628，㈣等之方法或其類似方法予 ㈣、 利用上述方法製得之⑻-蘭索拉 為固體（結晶、非晶）或油狀物質，可索拉唾可 ,ρχ .. 了未分離或純化。 (R)-闌索拉唑或（s)_蘭索拉唑 s 不為水合物。 、、σ日日了為水合物或可 「水合物」包含0 5至5. 〇水合 1 合物、1. 0水合物、h 5水合物、2· 〇水合物：.1;: 較佳。更佳為〇 r ρ人Λ · 5水曰物 ^ ^ ΜI't -Λ- 口 、1. 〇水合物及1 · 5水合物。 為，:Γ 製得之⑻'蘭索拉哇或⑻-蘭索拉口坐 ，、·、如，結晶（下文有時稱為結晶（1))，鋏播 ^ 之結晶製法時，結晶⑴…w爰進仃本舍明 法，例如，溶液結晶含本質山^ 「 B 乱化物、、，口日日法、及熔融態結晶法。 反庫法(/= 包含’例如’濃縮法、緩慢冷卻法、 久您次c擴散法、電解法、、 用溶劑包含，例如mi 長法、炼融劑法等。所 鹵化烴（如：二氣甲π ^ 4、甲苯、二甲苯等）、 環己垸等）:L仿等）、飽和烴（如：己烧、庚炫、 等）、腈類（如：乙腈等H、異丙驗、四氫咲喃、二嗜烧 腈寻）、酮類（如：丙酮等）、亞碉類（如： 3】3234(修正版) 12 1290922 -曱亞楓等）、酿胺類（如：N，N-二曱基甲酿胺等）、 (如.乙酸乙酯等）、醇類(如：曱醇、乙醇 '異丙醇等;、、 水等。彼等溶劑可單獨使用或以適當比例(例如， 1 〇 0)混合二或多種予以使用。 产幻氣晶法」包含’例如’氣化法（密封管法、氣 机法）、虱相反應法、化學遷移法等。 法、溫包含，例如’正常*結法(向上拉升 、心又又/ ridgman法）、區域熔融法（區域均勻法、 -式區域法)、特殊生長綱法、液相取向生長二 於本發明結晶製法中作 ^ 或⑻-«索拉韻晶包含：物貝狀⑻1索拉嗤 (ο於濕結晶之x光粉末繞射中，在5 88、u〇、 在、.66及3.48埃晶面間距⑷特 繞射分析圖式所示之結晶； 嗶之X先私末 =)於濕結晶之叉光粉末繞射中在δ 33、“3、“6 式所示之結晶；（）具有特抖之x絲末繞射分析圖 ⑶前述⑴及⑵項結晶之混合物；及 (4)在 η·68、6 77、ς r· 3.89^3.69^3.41^3 i Va73'4*43'4·09'3·94' ^ ^ ^ v . 11 )矢日日面間距（d)具有特徵峰之x 先叔末繞射分析圖式所示之結晶。 施用於本發明結晶η 拉唾之對映體過㈣^ ~闌索拉唑或⑻-蘭索 小於約咖ee 列如，不小於約_.較佳為不 3】3234(修正版) 】3 1290922 蘭索拉嗤實質上不含⑻，索拉峻；所 技。坐之⑻-蘭索拉唾。更佳為，⑻—蘭幸鬧索 ⑻-蘭索拉唾;所謂「實質上不丄)”=貫質上不含· 〇至u⑻-蘭索拉奴⑻_蘭索拉」=“^’較佳 較好=上述製法獲得之⑻，索拉㈣⑻-蘭索拉唾， 仃下文所述步驟，以增進光學純度。 索拉製法獲得的蘭索拉唾或⑻-蘭 (:二2= [2]。 方法或八顙似方法，或下述方法[1]或 ⑴於(JO-蘭索拉唾含量比⑻―蘭索拉唾更多之溶液中 使蘭索拉唾選擇性結晶化，分離沉殿下來的結晶，^ 到實質上不含⑻-蘭索拉奴⑻-蘭索拉嗤結晶。

[2]於⑻-蘭索拉絲量比⑻_蘭索拉錢多之溶液中 使（S)-蘭索拉唑選擇性結晶化，分離沉澱的結晶，得到^ 質上不含（R)-蘭索拉唑之（s)_蘭索拉唑結晶。 亦可於上述[1]或[2]之後，分離沉澱的結晶， 晶再結晶一次或多次。 ''' k擇性結晶化」之方法包含，例如，攪拌溶液法、 於溶液中添加晶種之方法、改變溶液溫度之方法、改變容 液的溶劑組成之方法、降低溶液液體量之方法、或由二或 多種彼等方法組合構成之方法等。 攪拌浴液法」包含，例如，於-80°C至120°C，較佳 3] 3234(修正版) 】4 1290922 =二至：c’_其⑻-蘭索⑷(㈣拉 (M S n 溶液約〇1至丨⑽小時，較佳為約 υ· 1至10小時。 「㈣液中添加晶種之方法」包含’例如，於其⑻一 ⑻-蘭索拉唾含量有—者較多之溶液中 作為晶種：⑴在5.88、4.7G、4 35、3 =間=)具有特徵蜂之嶋末㈣ :::二 、6.63、5·86及4.82埃晶面間距⑷ ⑴及（==光粉末繞射分析圖式所示之結日日日；⑶前述 ()員、、，口日日之混合物；或（4)於 rr:(广 有寺U /89'3·69、3·41及3.11埃晶面間距⑷具 ^Ll ^5·63'5·02^4·48^^^-^ 有特n蜷 5. 21、4. 81及4· 21埃晶面間距（d)且 6 =X5光:末繞射分析圖式所示… 及 3· U 埃曰面 4· 43、4. 〇9、3. 94、3. 90、3· 69、3· 41 式所示之^ ^距⑷具有特徵峰之X光粉末繞射分析圖 卻（例如度之方法」包含’例如’較佳為藉由冷 及⑻—蘭ΛΓ八旦100t之液溫）而改變其⑻-蘭索拉唾 「 ’:唑含罝有一者較多的溶液之溫度。 改變溶液的溶劑組成之方法」包含，例如，添加水、 313234(修正版) 15 1290922 ;=有=(例芳族烴、煙類、.化 索拉二量Γ:: )於其⑻-蘭索拉蝴)-蘭 3里有一者較多之溶液t。 且（R)液液體量之方法」包含，例如，蒸館或*發 之溶^索拉錢⑻巧索拉唾含量有一者較多的溶液中 其中，較佳者為： (〇授拌溶液法、 以拌溶液法與溶液中添加晶種法之方法、4 (iv)二料溶液法與改變溶液溫度法之方法、 二包括_溶液法與降低溶液液體量法之成 =方包法括㈣容液法、改變溶液溫一 ===:液法、改變溶液之溶劑組成法與溶液* =2=#^'降嶋_法與溶液中添加< 組成法之液法、改變溶液溫度法與改變溶液之溶劑 (X)包括攪拌溶液法、改變 組成法與溶液中添加晶種法之方法、之洛劑 Dn半溶液法、改變溶液溫度法與降低溶液液體量 3】3234(修正版) 16 1290922 (χι〇包括攪拌溶液法、改變溶液溫度法、降低溶液液體 量法與溶液中添加晶種法之方法。 . 沉澱的結晶可利用，例如，過濾、離心等方法分離。· 如此獲得的結晶可就這樣使用，或需要時，予以乾燥 或進行再結晶步驟。 ’、 「乾燥」包含，例如，真空乾燥、貫流乾燥、加埶乾 燥、風乾^等。 ，、

二，例如，使用不對稱合成法製得之蘭索拉唑或 士蘭索拉唑日t，則使其施用上述[1 ]或[2 ]之方法，或需 要日守，予以再結晶一或多：欠，以減少沉殿結晶中類似物（你 二口 2 [[[3-甲基一4 —(2, 2, 2一三氟乙氧基）一2一卩比咬基]甲基 3 —1H—苯并咪哇及/或2-[[[3-甲基-4 — 氧基吡啶基]甲基]磺醯基]—1H_苯并咪唑等）之量。 羊、"之將所彳于結晶或其乾燥結晶溶於溶劑（例如， 亞丽畔員一酮颂、酚類、醇類、醚類、芳族烴、醯胺類、 :=、？、腈類、函化烴、D比唆類或其二或多種之混 〇 「、’而要時，則施用脫水步驟，並予以結晶化。 脫水利^」k、以白1知脫水方法進行，例如濃縮法、使用 之方法等'如無水硫酸鎮、無水硫酸納、分子筛（商標名）] ,晶化」方法之實例包含前述結晶方法。 經上述再結晶作用後， (1) B v 交％件結晶之實例如下： 以、、、、、’〇日日之X光粉末繞射中，户口 η 〇 RR 0 , 不兀町〒在 5· 88、4· 70、4· 35、 • . 4 8埃晶面間距（d)具有輯彳％ & ’将敛峰之X光粉末繞射分 313234(修正版) 17 1290922 析圖式所示之結晶； (2) 於濕結晶之Χ光粉末繞射中，在8.33、6.63、5.86 2 8 2埃晶面間距⑷具有特徵峰之χ光粉末繞射分 八所示之結晶； (3) 鈾述（1)及（2)項結晶之混合物；及 Γ:在 n.68、1.77、5.84、5·73、"^^ 3· 69 3.41及3. 11埃晶面間距（d)具有特徵峰之χ 畚末繞射分析圖式所示之結晶。 ^結晶中，類似物之量少於！重量％，較好少於〇,4重量 再結晶步驟中沉㈣結晶可 等方法分離。過濾、離心 如此獲得的結晶可就這樣使 或可進行二次再結晶步驟。 ^4以乾燥， 二i乞燥」係以與前述「乾燥」相似之方法進行。 评5之，將所得結晶溶於溶劑（例如，水 紛類、醇類、秘作—®日讀、_類、 類、鹵化烴、吡啶$夕# 楓碩、烴類、腈 則施用脫水步1=一或二種之混合物)中，需要時， π机& 乂驟，結晶化，分離及乾燥。 脫水」係以例如前述之「乾燥方法 結晶化」之實例包含前述結晶方法。 經上述二次再結晶步驟所得結 18 1 ·77、5·84、5·73、“3、4·09、3·9 二 及3· 11埃晶面間距⑷具有 · 19 3· 41 λ先粉末繞射分析圖 313234(修正版) 1290922 式所示之（R)-或（S)-蘭索拉唑之結晶。 —次再結晶步驟中所租纟士 Β -Γ 1 , 心等方法分離。 心一可利用’例如，過濾、離 經分離之結晶可利用，例 加熱乾燥、風乾等方法乾燥。一“、貫流乾燥、 「酯類」包含，例如， m ^ r ^ η 乙敲曱§曰、乙酸乙酯、乙酸丙 酗乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙萨s τ & 「酉同類」包含，例如二文異丁酉旨、甲酸乙醋等。 ^ fATKm w μ 1=1、曱基乙基酮、甲基異丙 』曱基丁基酮、甲基異丁基酮等。 「齡類」包含，例如，菌香喊。 「醇類」包含，例如，曱 卜丁醇、2-丁醇句基]=乙、丙醇、2_丙醇、 9田& ^ 丙醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、 2-甲乳乙酵、2-乙氧乙醇、乙二醇等。 丁知 「醚類」包含，例如，第二 二乙氧丙mm丁基甲絲、乙喊、u-四氯…基四::夫:丙等燒…^ 「芳族煙」句合，Μ1 . 苯等。 例如，氯笨、甲苯、二甲苯、異丙 「醯胺類J包合， NN_WAro 例如，甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、 N，N~—甲基甲酿胺、"叫各相等。 「「亞楓類」包含，例如，二甲亞楓等。 己烷、戊烷、辛烷、異 辛烷等 烴類」包含，例如，丙烷、 腈類」包含，例如，乙腈等 3]3234(修正版) ]9 1290922 「鹵化烴」 三氯乙烯等。 包含，例如， 氯仿、二氯甲燒、二氯乙稀、 「吼啶類」包今，加， π 」匕3 例如，卩比咬等。 以上述方法利用結晶制 所， a - 7用衣传之結晶及其乾燥钍曰总 質上不含其他對映體。 /、导乙知、、，口日日貝 將藉由上述各種方法製得之（R)_蘭索拉 拉唑施用本發明之結晶製造方法。 闌索 茲詳述本發明之結晶製造方法於下文。

⑴於約至約饥之溫度下，使含有濃度約oig/mL 至約〇. 5g/mL的⑻-蘭索拉唾或⑻_蘭索拉奴乙酸& 烧基S旨溶液結晶化之步驟 首先，使（R)-蘭索拉唑或（s)_蘭索拉唑以約〇 ig/mL 至約0.5 g/raL(較佳約oj g/mL至約〇 35以社，更佳約 〇. 2 g/roL 至約 〇· 3 g/mL，特佳約 〇. 25 g/mL 至約 〇. 28 g/mL) 的濃度存在乙駿C1-4炫基酯溶液中。 例如，添加過量乙酸CH烷基酯至（们—蘭索拉唑或 (s)-蘭索拉唑中，需要時，於約⑽它至6(rc加熱該混合物 使其，谷解’減壓》辰縮至達到指定濃度（約〇 · 1 g/mL至約〇. 5 g/mL) 〇 本文所用？辰度係使用南效液相層析法，根據與標準產 物溶液之面積比較法予以測定。茲詳述該測定法於下。 測定條件 管柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 5 //m 4.6 X 250 mm 20 3】3234(修正版) 1290922

管柱溫度：25°C 1(以磷酸調至pH · 移動相：H2O : CH3CN ·· EtsN^O : 50 : 7. 0) 流速：1. 〇 mL/分鐘 注入量：10 // 1 波長：285 nm 試樣製備 ’添加移動 ❿ 標準溶液··精確稱量標準產物（約75 mg) 相使其量達1 〇〇 mL。 mL)中，使 试樣溶液：添加移動相至乙酸乙酯溶 其量達100 mL。 / 濃度測定法 於前述Η P L C條件下，利用液相層析法測試標準溶液 (10# 1)及試樣溶液（1Q// υ，利用自動積分測量於標準溶 液中的⑻-蘭索拉哇或⑻_蘭索拉哇之波峰面積及於 試樣溶液中的⑻-蘭索拉哇或⑻_蘭索拉嗤之波峰面積、 Α”據此以下式計算⑻_蘭索拉嗤或⑻一蘭索拉奴濃度： (At/As) X (Ws/l〇〇〇) 又

Ws ··標準產物試樣量（mg) 可使f度落在選定溶劑之最適範圍内，其中飽和或預 飽和⑻索n或⑻_蘭索拉奴狀態對結晶作用較 佳0 乙酸烷基酯包含乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯 乙酉夂丁 Ss等’其中較佳為使用乙酸乙醋及乙酸丙醋。 3】3234(修正版) 1290922 =翻之進行為於約至約阶之結晶下， -14烧基酕;谷液靜置或予以攪拌。 佳二Ϊ作用/度之下限較佳為約阶，更佳約】 〜、上限較佳為約3〇°C °特別以約2〇t至約3〇 C之、、、口日日作用溫度較佳。 用時間為約30分鐘至約10小時，較佳 刀釦至約4小時，特佳約1小時至約2小時。 可於^步驟中’可添加晶種於溶液中。晶種之實例包含· 於溶Γ中ί加下文將述及之C"煙之前或添加期間，添加 體可於大氣中或於惰性氣體氛圍下，或於惰性氣 =:，予以進行。「惰性氣體」，係使用可供逐滴添 文將述及之Ch烴之用者。 此步驟製得之結晶可利用例如過遽、離心等方法分離。 如果需要’則可以乙酸Ci 4烷基酯一c5 8烴之。:。— 合4勿等洗I經分離之結晶。此處乙酸L烧基酯之實 別述C5—8烴之貫例將敘述於下文。經分離之結晶可 Z例如’真空乾燥、貫流乾燥、加熱乾燥、風乾等方 法乾燥。 此f驟製得之結晶貯存穩定性優良，可作為下文將述 及之醫藥產品之用途。利用下文之步驟 得貯存穩定性優良之標的結晶。 ⑵於步驟⑴之相同溫度下，逐滴添加其量不多於7倍乙 313234(修正版) 22 1290922 酸Ci μ烧基酯溶液量之C5_8烴之步驟 上述步驟（1)製得之結晶於未經分離或分離之後，施行 此步驟’可獲得較多量之結晶。 "此步驟較佳為於上述步驟⑴結晶沉社後予以施 行，其較佳為於所添加作為起始物質用之⑻—蘭索拉嗅或 ⑻-蘭索拉哇之至少、約20重量％，更佳為約财量％至約 90重量°/◦，特佳為約5〇重量g/至的 予以施行。 m㈣重讀晶沉殿之後 此步驟之結晶作用溫度與步驟⑴相同。 二之實例包含直鏈或分支鏈Cs 8脂族煙，例如戊 烧、異戍烧、新戊烧、己燒 烧、2,3-二甲基丁燒、庚燒、2、=、3-曱基戍烧、新〔 3-乙基戊烷、2,2一甲A 基己烷、3_甲基己烷， 曱基戍燒…;=:;2,3—:曱基戊烧、2,4_: 異辛烷等，及c7-8芳族；，元，2,3一二甲基丁烷、辛烷、 m f- 、'工，例如甲苯、二甲苯等。較佳為 使用庚燒及直缝c"脂族烴例如己燒等。 為 逐滴添加C51烴之|兔 唾或⑻1索拉哇的二7二於步驟⑴含⑻-蘭索拉 為不多於其量之5#，更佳為j酯溶液夏之7倍’較佳 逐滴添加意指於靜置或攪拌：：二：3倍。 該等量。 、Τ至约2小時）連續滴加約 方、滴加期間，溫度較 … 此步驟中，可土…凋2至上述結晶作用溫度。 σ Ch烴之前或於滴加期間添加晶 3 J 3234(修正版） 23 1290922 種至該溶液。 晶種包含，例如， ⑴在 5· 88、4 7η、/1 qc： X ^ ^ 3, 66 Α 3· 48 ^ ® ΓθΤΐΕ (d) (2)., qo χ先叔末繞射分析圖式所示之結晶、 峰之X光t、二:3 ?. 86及4. 82埃晶面間距⑷具有特徵 二—先知末繞射分析圖式所示之結晶、 3.89^3.69^ 34ll3 π · *43'4·09'3·94' 光粉末繞射分析圖式所示=面間距⑷具㈣ (4) 在 8·86、8 ί)1、β 晶面間距⑷且有㈣峰之；卜5. 63、5. 02及4. 48埃 結晶、有特徵峰之χ光粉末繞射分析圖式所示之 (5) 在 8·37 、 4 〇7 、 5 βς r 日面門抑、目士 5.59、5·21、4·81及4.21埃 =間距⑷具有特徵峰之叉光粉末繞射分析圖式所示之 (6) 在 11· 68 、 6· 78 、 5 8ς c 3:90、3·69、3·41 及 3 u 垃· 4· 43、4· 〇9、3· 94、 光粉末繞射分析圖式所==面間距⑷具有特徵峰之叉 (7) 前述⑴至⑻項之二或多種結晶之混合物及 ⑻於溶液中轉化成前述⑴至（6)之固體。 滴加之後’可將混合物 約3小時。 w而要稅择約1小時至 此步驟係於大氣中或於惰性 體流中，予以進行。「情性 二圍下，或於惰性氣 才飞脰」&含’例如，氮、氦、氖、 3】3234(修正版) 24 1290922 氬等。 此步驟製得之結晶可利用例如過濾、離心等方法分離。 如果需要，則可以乙酸Ch烷基酯—C5-8烴之（1 ·· 〇 - 1 : 10)混合物等洗滌經分離之結晶。此處乙酸Ci 4烷基酯及 Cw烴之實例如上述。經分離之結晶可利用，例如，真空 乾燥、貫流乾燥、加熱乾燥、風乾等方法乾燥。 所得結晶通常可利用X光繞射法進行結晶分析。結晶 之取向可利用機械方法、光學方法等予以測定。 上述製法（單獨步驟⑴，《步驟⑴後進行步驟⑵） 衣得之、=晶具有利用脱測定（溫度上升速率0.5t/分鐘) 起始溫度。本文所用之「熔融起始溫度」意指 融的、、:及之DSC測定條件下加熱時，結晶開始熔 有W約131°c，較佳約⑶t至約 137 C，更佳約132°c至約1 qς〇广 ,, t:，特佳约丨祁。广 取佳約133t至約135 导寸佳'力135C，之熔融起始溫度 所㈣之熔融起始溫度可為㈣5t。此外，==) (2)" # ^ ^ ^ ^ ^ ^ 41 二習知方法製得結晶之炫融起始溫 C。例如，以下文所述參考例3方法&日之=⑶ 溫度為約125t：至約13(TC。 、°日日之蚯融起始 以本發明製法獲得之熔融起始 結晶，與以先前技藝方法獲得之炫=-於約I3J°C之 V之結晶相較下，具有極為 1 。溫度低於約131 炎良之貯存穩定性。於下文所 U3234(修正版） 25 1290922 個月剩餘率，60°C - —個月剩餘 述穩定性試驗（40¾ 率）中 〜〜郎干，bli L — 一個月剩^ 率 ㉝明製法麟之結晶具有不小於99%之剩餘 L=:法獲得之結晶之剩餘率小謂。仏 \ /後付之結晶，於貯存期間顯示明顯的變色。 钍曰以方發明製法獲得之炫融起始溫度不低於約⑶。C之 :。二=先前技藝方法獲得之熔融起始溫度低於約m 作為；用具有如此優良之貯存穩定性而可有利地 *拉法獲得之⑻撕 用1膜料!τ 抗潰癌活性、抑制胃酸分泌作 M生 蔓作用、抗幽門螺旋桿菌作用等，及由於具低 母性，而可作為醫筚產。夕田,D、一 低 拉唑之乾社鬧索拉唾或⑻-蘭索 ^ ^ ^；7θ ^ μ 乾:晶 為使用（R)—蘭索拉唾或⑻-蘭索拉唾之 2發明方法獲得之結晶或乾結晶用於哺乳 如，人類、猴子、羊、丰、民 等）之消化性潰瘍（例如，胃、貴产^ ^兔、大鼠、小鼠 、、主产 月/貝扁、十二指腸潰瘍、胃空腊 、ZQ〗llnge卜EUi_症料等）、胃炎、逆流性食管 •^麵（非m肖化不良）、胃癌（包括由 这傳性多態現像促進介白素W產生而引起之胃癌=田之 ma^ ^ ,Λ ^ ^ ^ ; ^ π ^ ^ # g # ^ ； ^ ^ ^ ^之上粉胃道出血、急性愿力性潰癌及出血性買炎之 P制’·由於浸襲性屢力(來自手術後重要手街需要之 313234(修正版) 26 1290922 理、及來自腦血管疾病、頭創傷、 =傷需要之密集治療之㈣）之上^ :類固醇性消炎劑引起之潰蕩之治療及預防；胃酸= =於手術錢力之潰瘍之治療及預防；麻 等夕 除幽門螺旋桿菌時，較佳為使 予寺。根 或乾結晶及抗生素性青徽素獲得之結晶 等]及抗生素性紅徽素[例如，開羅理徽素xicillin) (clarithromycin )等]。 結晶多㈣_途’較佳為使用⑻-蘭索拉哇之1 上可晶可就這樣或根據一般已知之方法，盘筚理 載體調配成醫藥组成物，例糖= 崩解錠劑、液體、注射一/ 不包含軟踢囊）、口服 之形式’安全地經口或非：：广、持續釋放製劑及貼片 投予等）投予。 卜、·二口（例如，局部、直腸及靜脈内 本發明結晶在本發㈣I 1 個組成物，為約?之以相對於整 徑、標的疾病等而定，“。視投予對象、投予途 成人（60公斤）時，盆南1’、歹，如’作為抗潰瘍劑經口投予 1，500毫克/天，較佳”為=活性成t計’一般為約〇.5至 可每天一次或分成2至3宅克/天。本發明結晶 可用於製造本發明醫组 包含一般作為醫藥材料用f成物之樂理上可接受之載體 迷之各種有機或無機載體物質， 313234(修正版) 27 1290922 包括用於固體製劑之賦形劑、、、門、& 水溶性聚合物及驗性I機臨.：齋黏合劑、崩解劑、 解助劑、懸浮劑、等張緩=丨於液體製劑之溶劑、溶 可使用其他常見之醫2二，劑及舒缓劑。需要時’也 A ^ + 面市添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著 色劑、：味劑、酸化劑、起泡劑及調味劑。 此寻「賦形劑I白人 J . 匕3，例如，乳糖、嚴糖、D-甘露糖 :’又玉又粉、結晶纖維素、輕質石mst、氧化鈦 寺。 此等「潤滑劑」包含，例如，硬脂酸鎂、嚴 酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等。 此等「黏合劑」包含，例如，經丙基纖維素、經丙基 曱基纖維素、結晶纖維素、α —殿粉、聚乙烯口比略。定酮、阿 拉伯樹膠粉、明膠、支鏈澱粉、低取代之羥丙基纖維素等。 此等「崩解劑」包含（1)交聯性聚乙烯吡咯啶酮、（2) 所謂超崩解劑例如交聯性羧甲基纖維素鈉（FMC—Asah土 Chemical)及交聯性羧曱基纖維素鈣（G〇t〇ku Yakuhin)、（3) _ 羧曱基澱粉鈉（例如，Matsutani Chemical產品），（4)低 取代之羥丙基纖維素（例如，Shin—Etsil Chemical產品）、 (5)玉米澱粉等。所述「交聯性聚乙烯吡咯啶酮」可為具有 化學名稱1-乙烯基（ethenyl)-2-吡咯啶酮均聚物之任何 交聯性聚合物，包括所謂聚乙烯吡咯啶酮（PVPP)及卜乙烯 基（vinyl)-吡咯啶酮均聚物，其實例為Colidon CL(BASF 製造）、Polyplasdon XL(ISP 製造）、Polyplasdon XL - 10(ISP 製造）、Polyplasdon INF-10(ISP 製造）等。 28 3】3234(修正版) 1290922 此等水/合性聚合物」包含，_ 水溶性聚合物[如·鑣缺主 ，合衣乙醇中之 亦稱為_、聚乙烯生物例如經丙基纖維素（下文 ；來乙焯吡咯啶酮等]、不 性聚合物[如：纖維素彳 ·子之水溶 亦稱為_、甲i；^+t例㈣基甲基纖維素（下文 納、聚乙料、基_納、聚丙稀酸 冲/木Θ欠鈉、關華豆膠等]等。 此等「驗性無機鹽」包含，例如、 之驗性無機鹽。較佳為鎮及之驗性 之驗性無機鹽。此等鈉之驗性無機鹽包含:例：二= 如，石山統加山 此寺卸之驗性無機鹽包含，例 二r 、故酸氫鉀等。此等鎮之鹼性無機鹽包含，例 如’重貝碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂 酸鎮、矽酸鎂、銘酸鎮、合飞氧_偏石夕s夂紹 ]、氧化紹氫氧化鎂等心 酸鎂、氧化鎖、氫氧化鎂等::等==、碳 加丄 f 此4鈣之鹼性無機鹽包含， 例如，沉澱之碳酸鈣、氫氧化鈣等。 醇、丙二醇 此等「溶劑」包含’例如，注射用水 聚乙二醇、芝麻油、玉米油、撖欖油等。 此等「溶解助劑」包含，例如，聚乙二醇、丙二醇、 D:甘：糖醇、苯甲酸苯甲醋、乙醇、參胺基甲烧、膽固醇、 二乙％胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。 等芯浮」包3，例如，界面活性劑例如硬脂醯 基三乙醇胺、月桂基硫酸納、月桂基胺基丙酸、㈣脂、 風化苯甲烧鏔、氯化苯甲乙氧録及單硬脂酸甘油，·及親水 313234(修正版) 29 1290922 性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素 納甲基纖維素、輕曱基纖維素、經乙基纖維素及經丙基. 纖維素。 #此等「等張劑」包含，例如，葡萄糖、D_山梨糖醇、 氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。 此等「緩衝劑」包含，例如’磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸 鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。 此荨舒緩劑」包含’例如，苯甲醇等 此等「防腐劑」包含，例如，聚氧基苯甲酸醋類、氯 丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。 此寺「抗氧化劑」包含，例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、 « -生育酚等。 此等「著色劑」包含’例如，食用色素例如食用色素 :」號、食用色素紅色2號及食用色素藍色2號；及食 用儿澱色素、Bengai等。 ^此等甜味劑」包含，例如，糖精納、甘草酸二鉀、 D /、斤巴甜、甜菊、索馬甜“匕如贴七“）等。 此等「酸化劑」包含’例如’檸檬酸(檸檬酸酐)、酒 石酸、蘋果酸等。 此等起泡劑」包含，例如，碳酸氣鋼等。 勺人匕等口周味劑」可為合成物質或天然存在之物質，及 例如，#棣、萊姆橙、柑橘、薄荷醇、草莓等。 發！，結晶可根據一般已知方法，藉由，例如，於 々朋解劑、黏合劑、潤滑劑等存在下，將其壓縮成 3】3234(修正版) 30 1290922 =要=為了遮掩味道'溶解腸衣或持續釋放等目的，依 :要利用-般已知方法予以被覆’製備為供經 劑。至於腸衣製劑，可利用一般 鏟展少戸弓坦i m奴已知方法，於腸衣層與含， 条層之間鍉供中間層，以達分隔兩層之目的。 欲將本發明結晶製備成口服崩解旋劑時，可使用之方 2括’例如，以本發明結晶及驗性無機鹽被覆含結晶纖 素及祕之鍵心，及進一步被覆含水溶性聚合物之塗覆 層’得到組成物，再將其被覆含聚乙二醇之腸衣塗覆層， 亚進-步被覆含檸檬酸三乙醋之腸衣塗覆層，又進一步被 覆含聚乙二醇之腸衣塗覆層，再更進—步被覆甘露糖醇， 得到微細顆粒，使其與添加劑混合及成形之方法。上述「腸 衣塗覆層」包含’例如’水性腸衣聚合物基質例如纖維素 乙酸酞酸酯（CAP)、羥丙基曱基纖維素酞酸酯、羥曱基纖維 素乙酸琥珀酸酯、曱基丙烯酸共聚物[例如，E：udragit L30D-55(商標名；R〇hm 製造）、c〇lic〇at MAE3〇Dp(商標名； BASF製造）、P〇lykid PA3〇(商標名；San—y〇⑶⑽沁“製 造）等]、羧曱基乙基纖維素及蟲膠；持續釋放基質例如曱 基丙烯酸聚合物[例如，Eudragit NE3〇D(商標名）、

Eudragit RL30D(商標名）、Eudragit RS30D(商標名）等]; 水溶性聚合物；增塑劑例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙 醯基化之單甘油酯、甘油三乙酸酯及蓖麻油；及其一或多 種之混合物。上述「添加劑」包含，例如，水溶性糖醇類[例 如，山梨糖醇、甘露糖醇、多糖醇化…衍仂丨）、還原之澱 粉醣類、木糖醇、還原巴拉金糖（parati nose)、赤藻糖醇 313234(修正版) 1290922 等]、、σ 日曰纖維素[例如，Ceolas KG 801、Avicel PH 101、 Avicel PH 102 . Avicel PH 301 ^ Avicel PH 302 ^ Avicel . RC-591(結晶纖維素交聯性甲基纖維素納）等]、低取代之經， 丙基纖維素[例如，LH_22、LH_32、LH_23、LH_33(shin_E^

Ch_cal)及其混合物等]等；亦使用黏合劑、酸化劑、起 泡劑、甜味劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、穩定劑、賦形 劑、崩解劑等。 本發明結晶可與1至3種其他活性成分組合使用。 、此#其他活性成分」包含，例如，抗幽門螺旋桿菌 活性物質、料化合物、㈣、__化合物等。彼等物 質中’較佳者為抗幽門螺旋桿菌作用物f ”米唾化人物等。 此等「抗幽門螺旋桿菌作用物質」包含，例如，抗口 青黴素類[例如，安莫西林、苯甲基青黴素、脈拉西林、 (piperacillln)、美西林（mecillinam)等]、抗生 類（cefems)[例如，世福素（cefixime)、氯頭孢菌素等]分 抗生素性大環内酯類（例如，紅黴素、開羅理黴素 ”性四環素類(例如，四環素、二甲胺四環素、鏈黴素几 寻抗生素性胺基糖苷類（例如，健大黴素、丁胺卡那黴 素等）、亞胺培南（imipenem)等。彼等物質中 1

生素性青黴素類、抗生素性大環内酯類等。尤佳者為I ，性青黴素類、抗生素性大環内g旨及⑻—蘭索拉唾或几 蘭索拉唑結晶之三重療法。此等「咪唑化合物」包含， 如’滅滴靈、米康ϋ坐（mic〇naz〇i e)等。此等「 I f 、、义 jcm*」包 ， 例如，乙酸鉍、檸檬酸鉍等。此等「喹啉酮化合物勺八 313234(修正版) 32 1290922 例如’氧，沙新(0floxacin)、西羅沙新(dp — )等。 此等「其他活性成分」及本發明結晶亦可根據一般已. 狀1法衣備為單一醫樂組成物[例如，錠劑、粉劑、粒劑、' 包含軟膠囊）、液體、注射製劑、栓劑、持續釋放製 二寺]之混合物組合使用，亦可製備為分開之製劑，同時或 間搞時間投予相同病患。 【實施方式】 狄蒼照下列參考例及實例詳細說明本發明，惟該等實 例不對本發明構成侷限。 X光粕末繞射係使用X光繞射儀RINT 抑h) 測定。 曰熔融起始溫度係於下述測定條件下，使用dsc (差式掃 描量熱計SEIKO DSC220C)測定。 DSC測定條件： 溫度範圍：室溫至220°C 溫度上升速率：〇.5°C/分鐘 試樣容器：鋁盤（無蓋） 氛圍：氮氣（100 mL/分鐘） 對映體過量（％ee)係使用下文條件（A)之光學活性管 柱，以高效液相層析法測定。 硫化物及楓之含量係使用下文條件（A)之光學活性管 柱，以高效液相層析法測定，或於條件（B)下，以高效液相 層析法測定。 高效液相層析法條件（A): 313234(修正版) 33 1290922 管柱：CHIRALCEL 0D (4· 6 x 250 mm ; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) 移動相：己烷/乙醇=90/10 流速：1· 0 mL/分鐘 檢測：UV 285 nm 高效液相層析法條件（B) ·· 管柱：CAPCELL PAK C18 SG120 5 //m 4· 6 x 250 mm (資 生堂股份有限公司） 移動相：乙腈：水：三乙胺混合物（5〇 : 5〇 :丨），以麟 酸調至pH入〇 流速：1 · 〇 mL/分鐘 檢測：UV 285 nm 參考例1 利用不對稱氧化作用製造含（R)-2-[[[3-甲基 =-（2, 2, 2-三氟乙氧基）一2 一吡啶基]曱基]亞磺醯基]一1H— 笨并咪嗤之溶液 於8(TC真空乾燥2一[[[3_曱基一4_(2,2,2_三氟乙氧 基吡啶基]曱基]硫基]-1H-苯并咪唑單水合物（6 kg， 16·2邮1) 21小時，得到2-[[[3-曱基-4-(2,2,2-三氟乙 氧基吡啶基]曱基]硫基]-1H-苯并咪唑（5. 73 kg，水分 含量〇j364%)。於氮氣流下，使2一[[[3一甲基_4_(2,2,2— 二齓乙氧基）-2 —吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑（5. 0〇 kg ’ 14. 1 mo1，含水 1.82 g)、曱苯（25 L)、水（13. 18 g , 〇.732 m〇1，水分總含量0.833 mol)及（ + )-酒石酸二乙黯 34 313234(修正版) 1290922 (531 mL，3· 10 mol)混合。於5(rC至60°C，氮氣流下，添 加異丙醇鈦（IV)(414 mL，1.40 mol)，於相同溫度攪拌此· 混合物30分鐘。氮氣流下，於“它至25ΐ，添加二異丙， 基乙胺（815 mL，4·68 mol)，並於-1{rc至5ΐ，添加氫過 氧化異丙苯（7· 65 L，含量82%，42· 7 mol)，於—8°c至2 C攪拌此混合物3小時，令其反應。 反應混合物以高效液相層析法（條件)分析結果如 反應混合物中，〇〇-2-[[[3一甲基_4一（2,2,2一三敦乙氧 ，）-2令定基]甲基]亞伽基]|笨#料之對映平 置為 96. 9 %ee。 以高效液相層析法(條件⑻)分析結果， 物中之類似物質單僅硫化物為"％，碉為"%。 參考例2 ❿ 曱基+ (2’2’2_三氟乙氧基）小吼咬 亞石頁醯基]-1H-苯并咪唑之純化方法 土 土] (〇氮氣流下，於上述參考例丨獲 30%硫代硫酸鈉水溶液（13 5 kg)，八 此合物中添加 丙笨。減壓濃縮該混合物至液體量；=之氣過氧化異 於。。c至HTC下，逐滴添加庚統_第為約25L。保持混合物 第三丁基甲基,1 ·Μ，2G L)， 土甲基_(庚烧·· 分離沉澱之結晶，以冷卻過之第=/添加庚烷（70 L)。 三丁基m 了基甲基醚-甲苯（第 、，一 t L)予以洗滌。 南效液相層析法（條件⑴）分折結果，發中 313234(修正版) 35 1290922 ⑻-^[[3-曱，]_(2,2,2_三說乙氧基）_2令定基]甲基] 亞磺醯基]-1H-笨并咪唑之對映體過量為98. 3 。. 以高效液相層析法（條件⑻）分析結果，發現反應混合· 物中之類似物質單僅硫化物為Q 45%，碉為18%。 (2) 逐滴添加含上述⑴獲得的濕結晶之丙酮(2〇l)懸浮液 至丙酮(7.5 L)與水(37·5 L)之混合物中，並添加水(52.$ L)。分離沉澱之結晶，以冷卻過之丙酮—水（丙酮：水: 3 ’ 5 L)及水（6.5 L)予以洗滌。 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，發現結晶中# (R)-2-[[[3-曱基-4-(2,2,2_三氟乙氧基）_2_較基]曱基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之對映體過量為1〇〇 %ee。 以高效液相層析法（條件（B))分析結果，發現結晶中之 類似物質單僅硫化物為〇· 19%，楓為〇· 〇8%。 (3) 使上述（2)獲得的濕結晶懸浮於乙酸乙酯（5〇1^中，並 添加硫酸鎂（2· 5 kg)。分離硫酸鎂，其殘留物以乙酸乙酯 (3.5 1〇洗滌。於添加三乙胺（25〇„11〇後，減壓濃縮此混合# 物至液體量為約10 L。於濃縮物中添加曱醇（2·5 L)、約 12·5%氨水（25·5 L，約5(TC)及第三丁基甲基醚（24.5 L·， 約50 C )以進行分配。添加約12· 5%氨水（12 L，約5(TC ) 於有機層，使此混合物進行分配（重複此步驟一次）。合併 水層，添加乙酸乙酯（24· 5 L)，於不高於201下，逐滴添 加乙酸，將pH調至約8。經分配後，水層以乙酸乙酯（24. 5 L)萃取。合併有機層，以約2〇%食鹽水（24· 5 洗滌。於 添加二乙胺（250 mL)後，減壓濃縮有機層。添加丙酮（5· 55 36 3】3234(修正版) 1290922 L)於該濃縮物’並減壓濃縮此混合物。將此濃縮物溶於丙 酮（10 L)中，逐滴添加此溶液至丙酮（5 L)與水（25 之混. 合物中°逐滴添加水（2G L)至所得混合物中。分離沉殿之-結晶，相繼以冷卻過之丙酮一水（丙酮：水=1 : 3，4 L) 及水（13 L )洗務。 以高效液相層析法（條件⑴）分析結果，發現結晶中 (R)-2-[[[3-甲基+ (2,2,2_三氟乙氧基）_2_卩比咬基]甲基] 亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之對映體過量為1〇"心 以高效液相層析法（條件⑻）分析結果，發現結晶中之彳 類似物質單僅硫化物為Q._，縣q.咖。 茶考例3 ⑻-2-[[[3-甲基一4一（2, 2, 2_三氣乙氧基）_2_〇比〇定基] 甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之純化方法 使以上述參考例2方法獲得之濕結晶溶於乙酸乙酯 至纩將分離之水層進行分配，減壓濃縮所得有機層 為約19 L。於該濃縮物中添加乙酸乙醋⑷L)，

It Γ!广混合物至液體量為約19L。於該濃縮物中添加 〇_ A減£/辰細濾液，至液體量為約19 L·。於約40 :此=縮物中逐滴添加庚院⑽L)。相 井此混合物約3〇分鐘，分 b 8 L，約)絲，乾谭乙^乙^—庚燒（1:8, 钇各以侍到標題化合物（4.5 kg)。 、、·口日日以X光粉末繞射分析結果如下。 此結晶顯示在 η.68、6.77、5.δ4、5.73、4.43、4.〇9、 3】3234(修正版) 37 1290922 3·94、3.89、3·69、3·41及3.11埃晶面間距（d)具有特徵 峰之X光粉末繞射分析圖式。 - 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，發現結晶中之-類似物質單僅楓為〇· 02%，並未發現其他類似物質例如硫 化物等。結晶中（R)-蘭索拉唑之對映體過量為%ee。 此結晶之熔融起始溫度為127. 5°C。 參考例4 (S) -蘭索拉嗤之製造 (1)於氮氣氛圍下，使2-[[[3-曱基-4-（2,2,2-三氟乙氧# 基）-2-吡啶基]甲基]硫基]一1}1 一苯并咪唑（“ο g，〇14 mol，含水 20 mg)、曱苯（250 mL)、水（130 mg，0· 0072 mol， 水为總含里0 · 0 0 8 3 mo 1)及（-)-酒石酸二乙g旨（5 · 31 mL·， 〇· 031 mol)混合。於50°C，添加異丙醇鈦（Ιν)(4· 14 mL， 〇· 014 mol)至該混合物中，氮氣氛圍下，於5(rc至55艺攪 拌此混合物1小時。氮氣流及冷卻下，添加二異丙基乙胺 (8· 13 mL，0· 047 mol)至所得混合物中，並於—1〇〇c至ye，_ 添加氫過氧化異丙苯（76· 50 mL，含量82%，〇· 42 mol)。 於-5°C至5°C攪拌此混合物3·5小時，得到反應混合物。 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，反應混合物中 (S)-蘭索拉唑之對映體過量為96·5 %ee。 以高效液相層析法（條件（B))分析結果，發現反應混合 物中之類似物質單僅楓為h90%，硫化物為15〇%。〜 ⑵氮氣流下’於上述⑴獲得之反應混合物中添加議硫 代硫酸鈉水溶液（180 mL)，分解殘留之氫過氧化異丙苯。 3】3234(修正版) 38 1290922 使混合物進行分配，相繼添加水（5〇 mL)、庚垸（15G 、 第三丁基甲基醚（200 mL)及庚烷（300 mL)至所得有機層 中，令其結晶化。分離結晶，以第三丁基甲基醚-甲苯（第 二丁基甲基醚：曱苯=4 : 1，45 mL)洗滌，得到於χ光粉末 繞射中具有下述晶面間距（d)之（S)-蘭索拉唑濕結晶。 以X光粉末繞射分析結果，此濕結晶顯示在5 88、 • 70 、3·66及3·48埃晶面間距（d)具有特徵峰之χ 光粉末繞射分析圖式。 蜂之χ 以高效液相層析法（條件（Α))分析結果，結晶之對映體 過量為100 %ee 〇 以高效液相層析法（條件（B))分析結果，發現結晶中之 類似物質楓為0.72%，並未發現其他類似物質例如硫化物 等。 (3)逐滴添加含上述（2)獲得的濕結晶之丙酮（22〇 鞟浮 液至丙酮（75 mL)與水⑽raL)之混合物中，然後添加^ (520 mL)。刀離>儿澱之結晶，以丙酮-水（丙酮：水: 3， 44 mL)及水（130 raL)洗滌，得到於χ光粉末繞射中具有下 述晶面間距（d)之（S)-蘭索拉唑濕結晶。 以χ光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在8 33、6 63、 5. 86及4. 82 i矢晶面間距⑷具有特徵峰之χ光粉末繞射分 析圖式。 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，結晶 之對映體 過量為100 %ee。 以高效液相層析法（條件（B))分析結果 ，未於結晶中發 313234(修正版) 39 1290922 現類似物質例如碉、硫化物等。 參考例F) (S) -蘭索拉。坐之製造 . .使根據上述參考例4獲得之濕結晶（含有標題化合物 亂37 g’類似物含量：〇%，對映體過量：雌⑻溶於乙 酸乙酯（340 niL)中。藉分配> ^ k ， 丫 層’減壓濃縮所得有機 曰液肢置為約100roL。於該濃縮物中添加乙酸乙醋_ . 曲及活性石反（3 g)，攪拌此混合物。過滤分離活性碳。減 屋浪縮渡液’至液體量為約1〇〇mL。於約4〇 馨 添加庚_mL)。相同溫度下，_此= 、、。刀知’分離結晶，以乙酸乙g旨—庚烧（1 : 8，Μ此， 、勺40 C)洗滌。乾燥結晶，得到標題化合物（M o 率：99.2%)。 以X光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在11.68、 6.77、5.84、5.73、4.43、4.G9、3.94、3.89、3.69、3.41 11矣明面間距（d)具有特徵峰之X光粉末繞射分析圖_ 式。 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，未於結晶中發 現類似物質例如楓、硫化物等。結晶中⑻-蘭索拉嗤之對 映體過量為100 %ee。 此結晶之熔融起始溫度為127.CTC。 :參考例ft · 使00-2-[[[3—甲基—4—(2, 2, 2 —三氟乙氧基)—2一吡啶 基]甲基]亞石頁酿基]-1H〜苯并味唾之結晶（1· 5 g，4· 〇6 _〇1) 40 3】3234(修正版) 1290922 溶於乙酸乙酯（30 mL)中，於认如π — 0 万、外部溫度約251下，將其減 壓濃縮至“L。於約-5ΐ，遂滴添加庚烧mmL)_分， 鐘。授拌約2.5小時後，分離沉殿之結曰曰曰，乾燥，得到標， 題化合物（1· 46 g，產率：97· 3%)。 以X光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在11.68、 6· 77、5· 84、5. 73、4· 43、4 η 4· 〇9、3· 94、3· 89、3· 69、3· 41 及3 · 11埃晶面間距（d )具有#外 有心敛峰之χ光粉末繞射分析圖 式。 以高效液相層析法（條件⑴）分析結果’未於結晶中發( 現類似物質例如楓、硫化物等。結晶中⑻一蘭索拉哇之對 映體過量為100 %ee。 此結晶之熔融起始溫度為130 0它。 參考例7 · 使（R) - 2-[[[3-甲基—4-。— ^ Ί (2, 2, 2-三氟乙氧基）—2-D比咬 基]甲基]亞石黃醯基]-;[Η-金, 本开味唾之結晶（1.5g，4.06mm〇l) 溶於乙酸乙酯（30 ml) Φ，# μ ί 中於外部溫度約25°C下，將其減 壓濃縮至20 mL。於約25°Γ，π ★ ΰ C 逐滴添加庚烷（90 mL)約30 分鐘。攪拌約2· 5小時後，八Μ — ί 刀離、/儿;属又之結晶，乾燥，得到 標題化合物（1.40 g’產率：93 3%)。 以X光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在1168、 6. 77 5. 84 5. 73、4. 43、4. 09、3. 94、3. 89、3. 69、3. 41 及3 · 11埃晶面間距（d )呈右拉外农 7八有特敛峰之X光粉末繞射分析圖 式。 以冋效液相；|析法（條件（A) )分析結果，未於結晶中發 313234(修正版) 41 1290922 =以，如楓、硫化物等。結晶中⑻，索拉峻之對 映月豆過1為1〇〇 %ee〇 此結晶之熔融起始溫度為12 8 · 5 °c。 實例· (R)-2-[[[3-曱基+ (2,2,2_三氟乙氧基）_2令定基] 曱基]亞續醯基]-1H-苯并味唾高熔點結晶之製造方法 使：據上述、，2方法獲得之濕結晶溶於乙酸乙醋 旦為的…使石亥混合物進行分配，減遷濃縮有機層至液體 5亥遭縮物中添加乙酸乙醋（30 L)，減壓濃 縮此混合物，至液體量Λτ 取陂派 …训T、a 15 L。於該濃縮物中添加乙酸 乙西曰⑽L)及活性碳⑽g)。去除活性碳，以乙酸 L)洗蘇該混合物。減-濃縮據液，至〇〇-2,3_甲基. 4 (2’2’2二亂乙氧基)—2一吡啶基]甲基

苯并咪唑的濃度為約0.28 卜土」1H g (12· 5 L)。氮氣流下，於 約25它攪拌此混合物約2 釓孔抓卜於 ^)2小蚪，確定結晶沉澱後，以約1 5 小時逐滴添加庚烷（25 L)， 、a )視拌此混合物約1· 5小時。分 離沉;殿之、、，口晶’以乙酸乙酷 β 払π 文乙酉日一庚烷（乙酸乙酯··庚烷=1 ·· 5， 6 L)洗條’乾燥，得到;日首儿 甲其士9 一 通化合物（3·66 km-[[[3- 甲土 ，，—氣乙氧基）一2一吡啶基]甲美1石亡其1 -1H 一 苯并㈣計，產率：70%)。 ]甲土]瓜基]-1H- 以X光粉末繞射分析 fi 77 , 〇4 ς 70 衍、、口果，此結晶顯示在Π.68、 6· 77、5· 84、5· 73、4 43、J μ 及 埃日—/ · 09、3. 94、3. 89、3. 69、3. 41 及3· II埃日日面間距（d)具有 式。 旁％诫峰之X光粉末繞射分析圖 3】3234(修正版) 42 1290922 以高效液相層析法（條件（A))分析結果，結晶中 ⑻_2 一 [[[3_甲基+ (2,2,2-三氟乙氧基)_2_吡啶基]甲基ί 亞石黃酸基卜1Η —笨并心之對映體過量為10G %ee。' 以高效液相層析法（條件（B))分析結果 ，發現結晶中之 大員似物負單僅楓為〇. 〇1%，並未發現硫化物等。此結晶之 熔融起始溫度為134. Ot。 實例2 - 於約5(TC，使⑻-2一[[[3一曱基_4_(2,2,2_三氣乙氧 基>2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1}1_苯并咪唑之結晶 δ 8. 12 mmol)’谷於乙酸乙酯（12此）中，於約25它攪拌此 溶=約6小時。分離沉殺之結晶，以乙酸乙醋_庚烧（乙酸 乙酯：庚烷=1 : 5’ 3mL)洗滌，乾燥，得到標題化合物（155 g，產率：52%)。 以X光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在1168、 6.Π、5.84、5.73、4.43、4·09、3.94、3.89、3.69、3.41 及3. 11埃晶面間距（d)具有特徵峰之乂光粉末繞射分析 式。 此結晶以高效液相層析法（條件（A))分析結果，並未發 現類似物質例如碉、硫化物等。結晶中（R)_蘭索拉唑之^ 映體過量為1〇〇 %ee。 此結晶之熔融起始溫度為135. 0°C。 實例3 使（R)-2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2一吡啶 基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之結晶（j. 5 g，4. 〇6 3] 3234(修正版) 43 1290922 4杰乙酸正丙酯（30 mL)中，於外部溫度約25。〇下，將其 j壓〉辰縮至6 mL。攪拌約2.5小時後，分離沉澱之結晶， 得到標題化合物（〇· 94 g，產率：63%) 〇 此結晶之炼融起始溫度為134. ye。 實例生 於約5(TC ’使（R)-2-[[[3 一甲基_4_(2,2,2_三氟乙氧 基）-2-卩比啶基]甲基]亞磺醯基]-1H_苯并咪唑之結晶（3 〇 §，8. 12 mmol)溶於乙酸乙酯（12此）中。於約25〇c，攪拌 此混合物約2.5小時，確定結晶沉澱後，以約15分鐘逐滴 添加庚烷（60 inL)。分離沉澱之結晶，以乙酸乙醋_庚烷（乙 酸乙酯：庚烷=1 : 5，3 mL)洗滌，乾燥，得到標題化合物 (2· 84 g，產率：95%)。 此結晶之熔融起始溫度為133· 5。〇。 實例5 於約50°C，使（R) —2 - [[[3 一甲基一 4 一（2,2,2一三氟乙氧 基）2-吡啶基]甲基]亞石黃醯基]_1H-苯并咪唑之結晶（3. 〇 g，8· 12 mmol)溶於乙酸乙酯（12 mL)中。於約25t：，攪拌 此混合物約2小時，確定結晶沉澱後，以約2〇分鐘逐滴添 加庚烷（24mL)。分離沉澱之結晶，以乙酸乙酯—庚烷（乙酸 乙酯·庚烷=1 : 5，3 mL)洗滌，乾燥，得到標題化合物。 此結晶之熔融起始溫度為133 5°c。 實例6 於約30°C，使（R) 一 2-[[[3_甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧 基）_2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1H—苯并咪唑之結晶（2. 〇 44 3】3234(修正版) 1290922 g，5·41 mmol)溶於乙酸正丙酯（3〇 mL)中。於外部溫度約 2 5 C下’減壓〉辰縮該混合物至8 mL。攪拌約1 · 5小時後， 確定結晶沉殿出來，以約20分鐘逐滴添加庚烷（丨6 。 分離沉殿之結晶，以乙酸正丙酯-庚烧（乙酸正丙酯：庚烧 =1 : 5，6 mL)洗滌兩次，乾燥，得到標題化合物（1. 86 g， 產率：93%)。 此結晶之熔融起始溫度為134. 0°C。 實例7 於約35t，使（R) - 2-[[[3-曱基-4-（2,2,2-三氟乙氧 基）_2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]— 1H—苯并咪唑之結晶（2. 〇 g，5· 41 mmo 1)’谷於乙酸異丙g旨（4〇 mL)中。於外部溫度約 3 5 C下’減壓 >辰縮該混合物至8 mL。授拌約1 · 5小時後， 確定結晶沉澱出來，以約20分鐘逐滴添加庚烷（16 mL)。 分離沉澱之結晶，以乙酸異丙酯-庚烷（乙酸異丙酯··庚烷 =1 : 5，6 mL)洗滌兩次，乾燥，得到標題化合物（1. 89 g， 產率：95%)。 此結晶之熔融起始溫度為133. 0°C。 實例8 於約35°C，使（R)-2 - [[[3-曱基-4 -（2,2,2-三氟乙氧 基）_2_卩比°定基]曱基]亞石黃醯基]—1苯并味。坐之結晶（2 〇 g，5· 41 mmol )溶於乙酸正丁酯（40 mL)中。於外部溫度約 35°C下，減壓濃縮該混合物至8 mL。攪拌約1小時後，確 定結晶 >儿知出來’以約2 0分鐘逐滴添加庚烧（16 )。分 離沉澱之結晶，以乙酸正丁酯—庚烷（乙酸正丁 g旨：庚烧=1 ·· 313234(修正版) 45 1290922 5 ’ 6 mL)洗滌兩次，乾燥，得到標題化合物（丨· 87 g，產率： 93%) 〇 此結晶之溶融起始溫度為13 3. 〇 。 實例9 使（1〇-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶 基]曱基]亞石買^&基]-1H-苯并咪唑之結晶（2. 〇 g，& 41 mm〇1) 溶於乙酸甲酯（15 mL)中。於外部溫度約25〇c下，減壓濃 縮該混合物至8 mL。授拌約L 5小時後，確定結晶沉殿出 來，以約20分鐘逐滴添加庚烷（16mL)。分離沉澱之結晶， 以乙酸曱酯一庚烷（乙酸甲酯：庚烷=1 : 5，6 m L)洗滌兩次， 乾燥，得到標題化合物（1·71 g，產率^6%)。 此結晶之熔融起始溫度為134. 01。 實例10 之濕結晶溶於乙酸乙酯 減壓濃縮有機層至液體 使根據上述參考例4方法獲得 (50 L)中。使該混合物進行分配， 量為約27 L。於該濃縮物中添加乙酸乙酯（3〇 ，減壓濃鲁 縮此混合物’至液體量為約16L。於該濃縮物中添加乙酸 乙酯（30 L)及活性碳（15〇 g)。去除活性碳，以乙酸乙酯（丨5 離沉澱之結晶 L)洗滌該混合物。減壓濃縮濾液，至（5)_2_[[[3_曱基 -4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）_2令定基]甲基]亞續醯基]_ih 一 苯并味哇的濃度為約〇.27 WL(12.5L)e|l氣流下，於 約25°C授拌此混合物約2小時，確定結晶沉殿後，以約L5 小時逐滴添加庚烧（25 L)，㈣此混合物約i 5小時。分 以乙酸乙酯一庚烷（乙酸乙酯：庚烷=1 : 5 3】3234(修正版) 46 1290922 6 L)洗縣，乾燥，得到標題化合物（3· 76 kg，以2-[[[3- :基4 (2,2,2-二氟乙氧基）一 2一吡啶基]曱基]硫基]一 1H— 笨并咪唑計，產率：72%)。 以X光粉末繞射分析結果，此結晶顯示在11 · 68、 6· 77、5· 84、5· 73、4· 43、4· 09、3· 94、3· 89、3· 69、3· 41 及3.11埃晶面間距（d)具有特徵峰之X光粉末繞射分析圖 以南效液相層析法（條件（A))分析結果，結晶中 ⑻2 [[[3曱基—4-(2, 2,2-三氟乙氧基2 —卩比咬基]曱基；!· 亞石黃酿基苯并咪唾之對映體過量為_ 此結晶以高效液相層析法（條件⑻）分析結果，並未發 現類似物質例如碉、硫化物等。 此結晶之熔融起始溫度為133 5°C。 實例11 · 美]甲使其(ΐ) 2乂[[3_曱基~[(2’2,2-三氟乙氧基)_2_吡啶 二於二亞―基卜1Η-苯并咪唑之結晶(1.5 g，4.06 ramol)· /谷於乙g夂乙酯（30 mL)中。於外邱、、垃疮从π 0 於外邛，皿度約25C下，減壓濃 細3作匕a物至6 mL。同溫擔牲屮、、曰人心 」μ撹拌此混合物約2小時後，確定 、、，〇日日/儿展I出來。以約30分鐘涿、、益 心、、日人仏从 刀紅逐滴添加庚烷（24 roL)。攪拌 此此口物約2 · 5小時後，分離、v事 U卜入胁^ / 刀雄，儿贏之結晶，乾燥，得到標 逑化口物（1· 46 g，產率·· 97· 3%)。 此結晶之熔融起始溫度為1 33 5它。 實驗實例：穩定性試驗（熔融 係） 格喊起始溫度與穩定性間之關 3】3234(修正版) 47 1290922 使上述參考例及實例獲得的各種⑻、蘭* 60C進行穩定性試驗—個月。㈣部分結果示於下面。^ 表1 1 製造方法 本發明（1) 炫融起始 (實例2) 135. 0°C 100% 3發明（2 ) ----— 134. 〇°c -—一 (實例1) 99. 1% -^^-_ 本發明（3 ) ------- 134. 〇°c ^ (實例6) 99.2% -—_____ 習知方法（A ) 130. 〇°c (參考例6) --------- 93.8% 習知方法（B) (參考例3)_ 127. 5°C 89· 8% 以本發明方法獲得的結 f於6°1個月之穩定性試 驗中顯示不小於99%之剩餘率。以f q月之穩定性t 示降至約90至94 %之剩餘率。 万法獲得之結晶 使〇〇-蘭索拉唑結晶於4(rc進行 驗，其部分結果示於下面表2。 個月之穩定性試 表2 -起始— 含量 類‘物 i〇°c -"gr 外觀 555X ~1ΙΓ5%— Τ7η Τ7η 313234(修正版) 48 1290922 現八解 ^月方法’於40°c 一個月之穩定性試驗中未發 物質含量增加。〉則外觀品質降低、含量減少及類似 於第1圖中，私日s 一 _ _ y ? 仏頌不^谷融起始溫度為約134°C的結晶 /貝—及熔融起始溫度為約130°C的結晶（參考例6)於進

行 '疋^刖及穩定性試驗（40°c 2週、50°C 2週及60°C ㈣、後之^觀。谷融起始溫度為約134°C的結晶外觀並未 变化’而炼融起始溫度為約130t的結晶則顯現品質可感 知地降低之外觀。 B 1前述結果顯知，於⑻-蘭索拉唑及⑻―蘭索拉唑結 3B之㈣下’炫融起始溫度與穩定性之間存在清楚的關 系炫|^起始/皿度不低於約13代的結晶很穩定，而溶融 起始溫度低於約131。(：的結晶則不穩定。 調配物實例1 膠囊之_ 告 根據下文表3中之進料量-1及下文之方法（表4示出 每一膠囊之量）製得膠囊（15 mg)。使實例1製得之 -[[[3-甲基-4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）—2-吡啶基]甲基] =磧酿基;KH-苯并咪唾（下文稱為化合物A)結晶⑴及成 刀（3)至（6)充分混合，得到撒粉劑。於離心式流動塗覆造 粒機中饋入Nonpareil (2)，在噴霧含羥丙基纖維素（7)之 淨化水水溶液下，被覆上述撒粉劑。於4(rc真空乾燥該球 形粒劑16至20小時，並過篩（6〇〇//m，118〇//m)，得到基 本粒劑。將基本粒劑置於輥式流動型塗覆機中，被覆含曱 49 3】3234(修正版) 1290922 基丙烯酸共聚物LD⑻〜聚山梨糖醇酯s〇 (J2)之淨化 水懸浮液。將被覆之粒射過篩⑺―，議^)，於Μ = 小時’得到腸衣粒劑。於腸衣粗劑中 =“粉⑽及輕質梦駿剩， 二 —5粒劑。以膠囊裳填機將混合 栻中衣 囊（15)中，得到15 mg膠囊》 、真方：HPMC2號膠 囊。控制上述混合粒劑之裝填量’製造2。…。呢膠

3] 3234(修正版) 50 1290922 表3 進料量-1 成分 1 5 mg膠囊 [基本粒劑] (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) 450· 0 g 1 650. 0 336. 0 897. 0 546.0 600. 0 21. 0 1029. 0 4500. 0 g

化合物A 蔗糖·澱粉球形粒劑 (Nonpareil) 碳酸4美 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之羥丙基纖維素 經丙基纖維素 淨化水 小計 [腸衣粒劑] (8) (9) (10) (11) (12) 基本粒劑 曱基丙烯酸共聚物LD (Eudragit L30D-55TR) 滑石粉 聚乙二醇6000 氧化鈦 聚山梨糖醇酯80 淨化水 3600.0 g 535. 2 0 2 2 4 4 6 5 5 2 5 IX πυ 2 8 8 8 4 小計 4425.6 g 3688.0 g 6. 0 2. 0 [混合粒劑] (13) (14) 腸衣粒劑 滑石粉 輕質矽酸酐 小計 3696.0 g [膠囊] (15) 混合粒劑 HPMC 2號膠囊 924.0 g 5000. 0個膠囊 51 313234(修正版) 1290922 表4 每一膠囊配方 成分 15 mg膠囊 [基本粒劑](1)(2) (3) (4) (5)(6) (7) 化合物A 蔑糖•澱粉球形粒劑 (Nonpareil) 碳酸鎮 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之羥丙基纖 維素 經丙基纖維素 15. 00 rag 55. 00

ο ο ο ο ο 2 9 2 0 7 ···· 19 8 0 C 11 0/^ 11 0AW 小計 150· 00 mg [腸衣粒劑] (8) (9)(10) (11) (12) 基本粒劑 曱基丙烯酸共聚物 LD (Eudragit L30D-55tr) 滑石粉 聚乙二醇6000 氧化鈦 聚山梨糖醇酯8(l· 150.00 mg 22. 30 ο ο ο ο 7 2 2 0 ···· 6 2 2 1 小計 184.40 mg [混合粒劑] (13) (14) 腸衣粒劑 滑石粉 輕質矽酸酐 小計 184.40 mg 0. 30 0. 10 184.80 mg [膠囊] (15) 184.80 mg 62· 00 246.80 mg 混合粒劑 HPMC 2號膠囊 小計 52 313234(修正版) 1290922 調配物實例2 製―造 根據下文表5中之進料量-2及下文之方法（表6示出 每一膠囊之量）製得膠囊（15 mg)。使化合物A(D及成分（3) 至（6)充分混合，得到主藥物撒粉劑。將成分（？）至（9)充分 混合，得到包衣劑（cover coating agent)。於離心式流動 塗覆造粒機中饋入Nonpareil (2)，在喷霧含羥丙基纖維 素（10)之淨化水水溶液下，相繼被覆上述主藥物撒粉劑及 包衣劑。於40°C真空乾燥該球形粒劑16至20小時，並過 篩（600 // m ’ 1180// m)，得到基本粒劑。將基本粒劑置於報 式流動型塗覆機中，被覆含曱基丙烯酸共聚物丄!）（11) 一聚 山梨糖醇酯80 (15)之淨化水懸浮液。將被覆之粒劑過篩 (710 // m，1400 // m)，於40°C真空乾燥16至20小時，得 到腸衣粒劑。於腸衣粒劑中添加滑石粉（16 )及輕質矽酸酐 (1Ό ’於轉鼓式混合機中製造混合粒劑。以膠囊裝填機將 混合粒劑裝填於HPMC 2號膠囊（18)中，得到15 mg膠囊 53 3】3234(修正版) 1290922 表5 進料量-2 分 成

一劑 &·)) 才1 2 ( 基 ί_I 3 4 5 X' Γν ΓΝ 6 7 8 9 化合物A 藉、糖·澱粉球形粒劑 (Nonpareil) 碳酸鎮 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之羥丙基纖維 素 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之羥丙基纖維 素 羥丙基纖維素 淨化水 450. 0 g 1650.0 336. 0 597. 0 300. 0 354. 0 ο ο ο ··· 0 6 6 0 4 4 3 2 2 21. 0 1029· 0 小計 4500. 0 g [腸衣粒劑] 1 基本粒劑 3600·0 g (11) 曱基丙烯酸共聚物LD (Eudragit L30D-55tr) 535. 2 (12) 滑石粉 160. 8 (13) 聚乙二醇6000 52. 8 (14) 氧化鈦 52. 8 (15) 聚山梨糖醇酯80 24. 0 淨化水 2054.4 小計 4425. 6 g [混合粒劑] 腸衣粒劑 (16) 滑石粉 (17) 輕質矽酸酐 8 6 3 8 6 2

S 小計 3696.0 g [膠囊] (18) 混合粒劑 HPMC 2號膠囊 924. 0 g 5000. 0個膠囊 54 313234(修正版) 1290922 表6 每一膠囊配方 成分 15 mg膠囊 [基本粒劑](1)(2) (3) (4) (5)(6) (7)(8) (9)(10) 化合物A 蔗糖·澱粉球形粒劑 (Nonpareil) 碳酸4美 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之經丙基纖維素 精製蔗糖 玉米澱粉 低取代之經丙基纖維素 羥丙基纖維素_ 小計 5 5 11 no 19010880 11 IX Ίχ 11 11 2 9 8 2 2 7 5 g m [腸衣粒劑](11)(12) (13) (14) (15) 基本粒劑 曱基丙烯酸共聚物LD (Eudragit L30D-55TR) 滑石粉 聚乙二醇6000 氧化鈦 聚山梨糖醇酯80 s m 0 3 7 2 2 ··· 6 2 2 [混合粒劑] (16) (17) 0 劑酸 粒粉碎 計 衣石質 小 腸滑輕 184. 4 mg 4 8 4 3 1 ··· [膠囊] (18) 小計 184· 8 mg 混合粒劑 184· 8 mg HPMC 2號膠囊 62. 0 小計 246. 8 mg 55 313234(修正版) 1290922 [工業利用性] 造貯ΐ發明之製造方法，可有效地於上大規模製 L '子思疋性優良之（R)-蘭索拉唑或（s)_蘭索 | ^ 、、、口 日日 甲言月案係根據在日本申請的2〇〇〇一367757專利申請 案，其内容併入本文以資參考。 月 [圖式簡單說明] 第1圖示出熔融起始溫度為約134。(：的結晶（實例υ 及熔融起始溫度為約13〇〇c的結晶（參考例6)於進行穩定性 試驗丽（初始時）及於進行4〇〇C2週、5〇〇c2週及6(rC2週之 穩定性試驗後之外觀。

56 3] 3234(修正版)

Claims (1)

1. !29〇922 -——™~ή 公φ 4 901 29629號專利申請 申請專利範圍修正本—一~―― (96年2月15曰） h —種製造00-2-[[ [3-甲基〜4一（2, 2, 2一三氟乙氧 基）-2-吼淀基]甲基]亞磺醯基]—1H—苯并咪唑或 (S)-2-[[[3-甲基-4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）-2一吡唆基 曱基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑的結晶之方法，包括於 約0 C至約35 C之溫度下，使含有濃度約〇.丨_ 至約 0·5 g/mL 的（R) - 2-[[[3-曱基一4 -（2,2,2-三氟乙: 氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]—丨η—苯并咪唑或 · (S)-2-[[ [3-甲基-4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）一2一吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1Η-苯并咪唑之乙酸Ch烷基酯溶液 析出結晶。 / 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中，復包括於約〇 C至約35°C之溫度下，使含有濃度約〇· 1 g/mL至約 〇· 5 g/inL 的（R)-2-[[[3-甲基一4-（2, 2, 2-三氟乙氧 基）-2-吡啶基]曱基]亞磺醯基]—1H-苯并咪唑或 (s)一2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基] 甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑之乙酸（^_4烷基酯溶液 結析出結晶，及於相同溫度下，在該乙酸Ci 4烷基酯 浴液中逐滴添加Ch烴且該烴之量不多於該乙酸 Ch燒基酯溶液量之7倍。 3·如申请專利範圍第丨或2項之方法，其中，該結晶溫 度為約20°C至約30°C。 4·如申睛專利範圍第1或2項之方法，其中，該結晶析 1 313234(修正版) 1290922 出作用進行約30分鐘至約4小時。 5·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，該乙酸 Ci-4烷基酯為乙酸乙酯或乙酸丙酯。 6·如申請專利範圍第2項之方法，其中，該Ch烴之添 加量不多於該乙酸Ci-4烷基酯溶液量之5倍。 7·如申請專利範圍第2項之方法，其中，該Cs 8烴為庚 院或己烧。 8·如申請專利範圍第2項之方法，其中，該cs-8烴係以 約1 5分鐘至約4小時逐滴添加。 9· 一種（R)-2-[[[3-甲基-4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡 啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑或（s)一2一[ [ [3一 甲基-4-（2, 2, 2-三氟乙氧基）一2一吡啶基]甲基]亞磺 醯基]-1H-苯并咪唑之結晶，具有約131。〇至約13rc 之熔融起始溫度。 10·如申請專利範圍第9項之結晶，其中，該熔融起始溫 度為約135°c。 11· 一種具穩定性之用於預防或治療消化性潰瘍、胃炎、 逆流性食管炎、非潰瘍性消化不良（NUD)、胃癌、胃 MALT淋巴瘤、上知月道出血、由非類固醇性消炎劑引 起之潰瘍、胃酸過多及手術後壓力引起之潰癌、或幽 門螺方疋杯菌（紹JC〇5acier ^ory)引起之疾病之醫 藥組合物’係含有申請專利範圍第9或10項之結晶。 12.如申請專利範圍第9或1〇項之結晶，其中，該結晶 係供投予病患，以預防或治療消化性潰瘍、胃炎、逆 流性食官炎、非潰瘍性消化不良（NUD)、胃癌、胃·τ 313234(修正版) 2 1290922 :ί :瘤：上腸胃道出血、由非類固醇性消炎劑引起之 〆貝瘍、胃酸過多及丰併姑茂 ^ r - hi 打後&力引起之、;貝瘍、或幽門螺 万疋杯囷引起之疾病。 13:如申請專利範圍第9或10項之結晶，其中，該έ士曰 ^ ^種酉樂組成物，以預防或治療消化性潰 田月火、逆流性食管炎、非潰瘍性消化不良（nud)、 月裔、月MALT淋巴瘤、上腺雷洁山丄 匕铋上知月道出血、由非類固醇 犬刮引起之潰瘍、胃酸過多及手術後壓力引起之 /貝蕩、或幽門螺旋桿菌引起之疾病。 Dff ^H(R) — 2一[[[3一甲基—4一（2, 2, 2 —三氟乙氧基）一2 — 比σ疋基]甲基]亞磺醯基]一 i Η一苯并咪唑或 (S) 2-[[[3一曱基—4一（2, 2, 2一三氟乙氧基2一吡啶基: 甲基]亞磺醯基]— 1H-苯并咪唑的結晶安定之方法，包 括於、力0 C至約35 C之溫度下，使含有濃度約〇· j 至約 〇·5 g/mL 的（1〇一2一[[[3—甲基一4一（2,2,2一 一氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H_苯并咪 唾或⑻〜2-[[[3-甲基+ (2,2,2-三說乙氧基)—2一吡 啶基]甲基]亞磺醯基]-1H—苯并咪唑之乙酸Ci 4烷基 酯溶液析出結晶。 313234(修正版) 3