PL214684B1 - Sposób wytwarzania krysztalów (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu - Google Patents

Sposób wytwarzania krysztalów (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu

Info

Publication number
PL214684B1
PL214684B1 PL362801A PL36280101A PL214684B1 PL 214684 B1 PL214684 B1 PL 214684B1 PL 362801 A PL362801 A PL 362801A PL 36280101 A PL36280101 A PL 36280101A PL 214684 B1 PL214684 B1 PL 214684B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
crystals
methyl
solution
iansoprazole
benzimidazole
Prior art date
Application number
PL362801A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362801A1 (pl
Inventor
Hideo Hashimoto
Tadashi Urai
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18838123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214684(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of PL362801A1 publication Critical patent/PL362801A1/pl
Publication of PL214684B1 publication Critical patent/PL214684B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształów (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
Jako sposób wytwarzania (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu [dalej czasami określanego jako (R)-lansoprazol] lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu [dalej czasami określanego jako (S)-Iansoprazol] wykazujących aktywność przeciwwrzodową, japoński opis patentowy o numerze JP-A-11-508590 (WO 97/02261) opisuje, na przykład sposób optycznego oczyszczania produktu wzbogaconego w enancjomer i sposób krystalizacji przez usuwanie rozpuszczalnika, który obejmuje potraktowanie związku zawierającego enancjomer (+) lub enancjomer (-) w większej ilości, mianowicie, związku wzbogaconego w jeden enancjomer, rozpuszczalnikiem, selektywne wytrącenie racemicznego związku z rozpuszczalnika z wykorzystaniem krystaliczności racematu, odsączenie strąconego racemicznego związku i usunięcie rozpuszczalnika z wytworzeniem pojedynczego enancjomeru związku mającego zwiększoną czystość optyczną, który odpowiada lansoprazolowi i tym podobnym.
Japoński opis patentowy o numerze JP-A-10-504290 (WO 96/02535) opisuje sposób wytwarzania optycznie czynnego związku sulfotlenkowego, który obejmuje poddanie tiozwiązku reakcji utleniania i krystalizację (Przykład 11) omeprazolu, która obejmuje zatężanie acetonitrylowego roztworu i tym podobne.
Lansoprazol jest obecnie sprzedawany na świecie, jako farmaceutyczny produkt mający doskonałą aktywność przeciwwrzodową. Kryształ lansoprazolu jest racematem i doskonale zachowuje trwałość.
Kryształy optycznie czynnego (R)-Iansoprazolu i (S)-lansoprazolu otrzymane powyżej wspomnianym konwencjonalnym sposobem nie zachowują trwałości i podczas przechowywania może wystąpić zmniejszenie czystości, zwiększenie ilości analogicznych substancji, barwienie i tym podobne.
Tak więc istnieje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania kryształów (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu dostatecznie lepszych pod względem trwałości.
W wyniku różnych badań sposobów wytwarzania kryształów (R)-Iansoprazolu i (S)-lansoprazolu, wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili jako pierwsi, że krystalizacja (R)-Iansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w szczególnych warunkach daje wyjątkowo trwałe kryształy i że ten sposób jest dostatecznie zadowalający na skalę przemysłową, co zaowocowało niniejszym wynalazkiem.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształów (R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, w którym krystalizuje się je w temperaturze od 0°C do 35°C z roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol Iub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol o stężeniu od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml.
Korzystnie krystalizuje się je w temperaturze od 0°C do 35°C z roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol w stężeniu od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml, i do roztworu octanu C1-4-alkilu dodaje się kroplami w tej samej temperaturze, C5-8-węglowodór w ilości nie większej niż siedmiokrotna ilość roztworu octanu C1-4-alkilu.
Korzystnie temperatura krystalizacji wynosi od 20°C do 30°C.
Korzystnie krystalizację prowadzi się od 30 minut do 4 godzin.
Korzystnie octanem C1-4-alkilu jest octan etylu lub octan propylu.
Korzystnie C5-8-węglowodór dodaje się w ilości nie większej niż pięciokrotna ilość roztworu octanu C1-4-alkilu.
Korzystnie C5-8-węglowodorem jest heptan lub heksan.
Korzystnie C5-8-węglowodór dodaje się kroplami w czasie od 15 minut do 4 godzin.
Figura 1 pokazuje wygląd kryształu (przykład 1) o początku temperatury topnienia około 134°C i kryształu o początku temperatury topnienia około 130°C (przykład odniesienia 6), przed testem trwałości (początkowy) i po teście trwałości w temperaturze 40°C przez 2 tygodnie, 50°C przez 2 tygodnie i 60°C przez 2 tygodnie.
„(R)-lansoprazol” lub „(S)-lansoprazol” użyty jako substrat w sposobie wytwarzania kryształów według wynalazku można wytwarzać znanym sposobem, takim jak sposób opisany w japońskim
PL 214 684 B1 opisie patentowym o numerze JP-A-10-504290 (WO 96/02535) lub sposobem analogicznym do niego lub poniżej opisanym sposobem 1 lub 2.
(1) Sposób wytwarzania 1
2-[[[3-metyło-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol i nadmiarową ilość (około 1,5-10 równoważników molowych) utleniacza (na przykład nadtlenku, takiego jak nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek t-butylu, wodoronadtlenek kumenu, itp.) poddaje się reakcji w obecności katalizatora do asymetrycznej indukcji (na przykład optycznie czynnego diolu, kompleksu alkoholanu tytanu (IV) i wody, itp.), organicznego rozpuszczalnika [na przykład alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol itp.; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen itp.; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter butylowo-metylowy, dioksan, tetrahydrofuran itp.; estry, takie jak octan etylu, octan metylu itp.; ketony, takie jak aceton, keton metylo-izobutylowy itp.; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, dichlorek etylenu, tetrachlorek węgla itp.; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid itp.; sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek itp.; kwas octowy i tym podobne] i zasady [takiej jak nieorganiczna zasada (na przykład węglan metalu alkalicznego (węglan potasu, węglan sodu itp.), wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp.), wodorki metalu alkalicznego (wodorek sodu, wodorek potasu itp.) itp.); organiczna zasada taka jak alkoholany metalu alkalicznego (metanolan sodu, etanolan sodu, itp.), karboksylany metalu alkalicznego (octan sodu, itp.), aminy (piperydyna, piperazyna, pirolidyna, morfolina, trietyloamina, tripropyloamina, tributyloamina, trioktyloamina, diizopropyloetyloamina, dimetylofenyloamina, itp.), pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, itp.) i tym podobne; zasadowe aminokwasy (na przykład arginina, lizyna, ornityna itp.) i tym podobne], w temperaturze około -20°C do 20°C przez około 0,1 do 50 godzin.
Otrzymany związek można wyodrębniać znanym sposobem rozdzielania i oczyszczania, takim jak zatężanie, ekstrakcja rozpuszczalnikiem, krystalizacja, ponowne rozpuszczanie, chromatografia lub ich kombinacje.
(2) Sposób wytwarzania 2
2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol poddaje się rozdzielaniu optycznemu z uzyskaniem izomeru.
Sposób rozdzielania optycznego obejmuje znany sposób, na przykład metodę rekrystalizacji frakcyjnej, metodę chiralnej kolumny, metodę diastereomeryczną, i tak dalej.
„Metoda rekrystalizacji frakcyjnej” obejmuje metodę, w której tworzy się sól pomiędzy racematem i optycznie czynnym związkiem [na przykład kwasem (+)-migdałowym, kwasem (-)-migdałowym, kwasem (+)-winowym, kwasem (-)-winowym, (+)-1-fenetyloaminą, (-)-1-fenetyloaminą, cynchoniną, (-)-cynchonidyną, brucyną, itp.], sól oddziela się metodą rekrystalizacji frakcyjnej itp., i, jeśli to pożądane, poddaje procesowi zobojętnienia, z wytworzeniem wolnego optycznego izomeru.
„Metoda kolumny chiralnej” obejmuje metodę, w której racemat lub jego sól podaje się na kolumnę do rozdzielania izomerów optycznych (kolumnę chiralną). W przypadku chromatografii cieczowej, na przykład optyczne izomery rozdziela się przez podawanie racematu na kolumnę chiralną, taką jak ENANTIO-OVM (produkt Tosoh Corporation) lub serię DAICEL CHIRAL (produkt Daicel Corporation) i przez rozwijanie racematu w wodzie, buforze (na przykład buforze fosforanowym),organicznym rozpuszczalniku (na przykład heksanie, etanolu, metanolu, izopropanolu, acetonitrylu, kwasie trifluorooctowym, dietyloaminie, trietyloaminie, itp.) lub mieszaninie rozpuszczalników. W przypadku chromatografii gazowej, do rozdzielania optycznych izomerów stosuje się, na przykład kolumnę chiralną, taką jak CP-Chirasilo-DeX CB (produkt GL Science).
„Metoda diastereomerowa” obejmuje metodę, w której racemat i optycznie czynny reagent poddaje się reakcji (korzystnie, optycznie czynny reagent poddaje się reakcji z pozycją 1 grupy benzimidazolowej) z wytworzeniem mieszaniny diastereomerów, którą następnie poddaje się zwykłym metodom rozdzielania (na przykład rekrystalizacji frakcyjnej, chromatografii, itp.) z wytworzeniem diastereomeru, który poddaje się chemicznej reakcji (na przykład hydrolizie kwasem, hydrolizie zasadą, hydrogenolizie, itp.) w celu usunięcia ugrupowania optycznie czynnego reagenta, dzięki czemu otrzymuje się żądany optyczny izomer. „Optycznie czynny reagent” obejmuje, na przykład optycznie czynne kwasy organiczne, takie jak MTPA [kwas a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylooctowy] i kwas (-)-mentoksyoctowy; oraz optycznie czynne alkoksymetylohalogenki, takie jak (1R-endo)-2-(chlorometoksy)-1,3,3-trimetylobicyklo[2.2.1]heptan i tym podobne.
Powyżej wspomniany 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol można wytworzyć zgodnie ze sposobem opisanym w japońskim opisie patentowym nr JP-A-61-5 0978,
PL 214 684 B1 opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4628098, japońskim opisie patentowym nr JP-A-10-195068, publikacji patentowej WO 98/21201 i tym podobnych lub sposobem analogicznym.
2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol wytwarza się sposobem opisanym w japońskim opisie patentowym nr JP-A-61-50978, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4628098 itp. lub sposobem analogicznym.
(R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol otrzymywany powyżej wspomnianymi metodami może być stałą (kryształy, bezpostaciowy) lub oleistą substancją i może nie być wyodrębniany lub oczyszczany.
Kryształ (R)-lansoprazolu lub (S)-lansoprazolu może być hydratem lub nie.
„Hydrat” obejmuje uwodnienie 0,5 do 5,0. Pośród nich, korzystne jest uwodnienie 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 i 2,5. Korzystniejsze jest uwodnienie 0,5, 1,0 i 1,5.
(R)-Lansoprazol lub (S)-Iansoprazol otrzymany według powyżej wspomnianej metody jako, na przykład kryształ (dalej czasami określany jako kryształ (I)) następnie poddaje się sposobowi wytwarzania według wynalazku, przy czym sposób krystalizacji kryształu (I) obejmuje sposoby znane, na przykład krystalizację z roztworu, krystalizację z par i krystalizację ze stopu.
Sposób „krystalizacji z roztworu” obejmuje, na przykład sposób zatężania, powolnego chłodzenia, reakcji (metoda dyfuzyjna, metoda elektrolityczna), sposób wzrostu hydrotermalnego, sposób ze środkiem fuzyjnym, i tak dalej. Stosowane rozpuszczalniki obejmują, na przykład aromatyczne węglowodory (na przykład benzen, toluen, ksylen, itp.), halogenowane węglowodory (na przykład dichlorometan, chloroform, itp.), nasycone węglowodory (na przykład heksan, heptan, cykloheksan, itp.), etery (na przykład eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, itp.), nitryle (na przykład acetonitryl, itp.), ketony (na przykład aceton, itp.), sulfotlenki (na przykład dimetylosulfotlenek, itp.), amidy kwasów (na przykład N,N-dimetyloformamid, itp.), estry (na przykład octan etylu, itp.), alkohole (na przykład metanol, etanol, alkohol izopropylowy itp.), wodę, i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować same lub w mieszaninie dwu lub większej liczby rodzajów w odpowiednich stosunkach (na przykład 1:1 do 1:100).
Sposób „krystalizacji z par” obejmuje, na przykład metodę zgazowania (metoda z zamkniętą probówką, metoda ze strumieniem gazu), metodę reakcji w fazie gazowej, metodę transportu chemicznego, i tak dalej.
Sposób „krystalizacji ze stopu” obejmuje, na przykład normalną metodę zamrażania (metoda wyciagania, meda z gradientem temperaturowym, metoda Bridgmana), metodę topienia strefowego (metoda wyrównywania stref, metoda płynnej strefy), specjalne metody wzrostu (metoda VLS, metoda epitaksji z ciekłej fazy), i tak dalej.
Przykłady kryształów (R)-Iansoprazolu lub (S)-lansoprazolu do stosowania jako substrat w sposobie wytwarzania kryształu według wynalazku obejmują następujące:
(1) kryształy wykazujące proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 i 3,48 A w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej mokrych kryształów;
(2) kryształy wykazujące proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,33, 6,63, 5,86 i 4,82 A w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej mokrych kryształów;
(3) mieszanina kryształów wspomnianych w punkcie (1) i (2); i (4) kryształy wykazujące proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
Nadmiar enancjomeryczny (R)-Iansoprazolu lub (S)-lansoprazolu do stosowania w sposobie wytwarzania kryształów według wynalazku wynosi na przykład nie mniej niż około 80%, korzystnie nie mniej niż około 90%.
Korzystniej (R)-Iansoprazol nie zawiera zasadniczo (S)-lansoprazolu. Przez „nie zawiera zasadniczo” rozumie się, że (R)-Iansoprazol zawiera (S)-Iansoprazol w ilości 0-3%, korzystnie 0-1%. Korzystniej, (S)-Iansoprazol nie zawiera zasadniczo (R)-lansoprazolu. Przez „nie zawiera zasadniczo” rozumie się, że (S)-Iansoprazol zawiera (R)-Iansoprazol w ilości 0-3%, korzystnie 0-1%.
Korzystne jest, aby (R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol otrzymany powyżej wspomnianym sposobem wytwarzania poddawać etapowi wspomnianemu poniżej dla polepszenia czystości optycznej.
Dla zwiększenia czystości optycznej (R)-lansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu otrzymanego powyżej wspomnianym sposobem wytwarzania, stosuje się na przykład sposób opisany w japońskim opisie
PL 214 684 B1 patentowym o numerze JP-A-11-508590 (WO 97/02261) lub sposób analogiczny lub następujący sposób [1] lub [2]:
[1] Kryształy (R)-Iansoprazolu selektywnie krystalizuje się z roztworu zawierającego (R)-Iansoprazol w większej ilości niż (S)-Iansoprazol i strącone kryształy oddziela się z uzyskaniem kryształów (R)-Iansoprazolu zasadniczo wolnych od (S)-lansoprazolu.
[2] Kryształy (S)-Iansoprazolu selektywnie krystalizuje się z roztworu zawierającego (S)-Iansoprazol w większej ilości niż (R)-Iansoprazol i strącone kryształy oddziela się z uzyskaniem kryształów (S)-Iansoprazolu zasadniczo wolnych od (R)-lansoprazolu.
Jest również możliwe oddzielenie strąconych kryształów po powyżej wspomnianych procesach [1] lub [2] i poddanie kryształów rekrystalizacji raz lub więcej razy.
Sposoby „selektywnej krystalizacji” obejmują, na przykład metodę mieszania roztworu, metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu, metodę zmieniania temperatury roztworu, metodę zmieniania składu rozpuszczalnika roztworu, metodę zmniejszania ilości cieczy w roztworze lub metodę złożoną z dwu lub większej liczby tych metod w kombinacji i tym podobne.
„Metoda mieszania roztworu” obejmuje, na przykład mieszanie roztworu zawierającego jedną substancję spośród (R)-Iansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w większej ilości niż drugą, w temperaturze od około -80°C do 120°C, korzystnie w temperaturze od około -20°C do 60°C, przez od około 0,01 do 100 godzin, korzystnie przez od około 0,1 do 10 godzin.
„Metoda dodawania kryształu szczepiącego do roztworu” obejmuje, na przykład dodawanie (1) kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 i 3,48 A; (2) kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,33, 6,63, 5,86 i 4,82 A; (3) mieszaniny kryształów wspomnianych w (1) i (2) lub (4) w roztworze, ciała stałego przechodzącego we wspomniane (1)-(3) (na przykład kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A; kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,86, 8,01, 6,58, 5,91, 5,63, 5,02 i 4,48 A; kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,37, 4,07, 5,65, 5,59, 5,21, 4,81 i 4,21 A; kryształów wykazujących proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 i 3,11 A, itp.) do roztworu zawierającego jedną substancję spośród (R)-Iansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w większej ilości niż drugą, jako kryształu szczepiącego.
„Metoda zmiany temperatury roztworu” obejmuje, na przykład zmianę temperatury roztworu zawierającego jedną substancję spośród (R)-Iansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w większej ilości niż drugą, korzystnie przez chłodzenie (na przykład obniżenie temperatury cieczy o 5-100°C).
„Metoda zmiany składu rozpuszczalnika roztworu” obejmuje, na przykład dodawanie wody, rozpuszczalnika organicznego o niskiej polarności (na przykład estrów, eterów, aromatycznych węglowodorów, węglowodorów, halogenowych węglowodorów lub mieszaniny dwu lub większej ich liczby itp.) lub mieszaniny dwu lub większej ich liczby, do roztworu zawierającego jedną substancję spośród (R)-Iansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w większej ilości niż drugą.
„Metoda zmniejszania ilości cieczy roztworu” obejmuje, na przykład oddestylowanie lub odparowanie rozpuszczalnika z roztworu zawierającego jedną substancję spośród (R)-lansoprazolu i (S)-Iansoprazolu w większej ilości niż drugą i tym podobne.
Spośród nich, korzystne są:
(i) metoda mieszania roztworu, (ii) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu, (iii) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu i metodę zmiany temperatury roztworu, (iv) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu i metodę zmiany składu rozpuszczalnika roztworu, (v) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu i metodę zmniejszania ilości cieczy roztworu, (vi) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany temperatury roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu,
PL 214 684 B1 (vii) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany składu rozpuszczalnika roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu, (viii) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmniejszania ilości cieczy roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu, (ix) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany temperatury roztworu i metodę zmiany składu rozpuszczalnika roztworu, (x) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany temperatury roztworu, metodę zmiany składu rozpuszczalnika roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu, (xi) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany temperatury roztworu i metodę zmniejszania ilości cieczy roztworu, i (xii) metoda obejmująca metodę mieszania roztworu, metodę zmiany temperatury roztworu, metodę zmniejszania ilości cieczy roztworu i metodę dodawania kryształu szczepiącego do roztworu.
Strącone kryształy można oddzielić, na przykład przez filtrację, odwirowanie i tym podobne.
Tak otrzymane kryształy można stosować jako takie, lub można je suszyć, gdy jest to konieczne, Iub można poddać je etapowi rekrystalizacji, gdy jest to konieczne.
„Suszenie” obejmuje, na przykład suszenie próżniowe, suszenie przepływowe, suszenie przez ogrzewanie, suszenie powietrzem i tym podobne.
Gdy stosuje się, na przykład (R)-lansoprazol lub (S)-lansoprazol otrzymany metodą asymetrycznej syntezy, stosuje się go sposobem według powyżej wspomnianego punktu [1] lub [2], lub gdy to konieczne, rekrystalizuje się go raz lub więcej razy dla zmniejszenia ilości analogicznych substancji (na przykład 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazolu i/lub 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfonylo]-1H-benzimidazolu, itp.) w strąconych kryształach.
Konkretnie, otrzymane kryształy lub suche kryształy rozpuszcza się w rozpuszczalniku (na przykład wodzie, estrach, ketonach, fenolach, alkoholach, eterach, aromatycznych węglowodorach, amidach, sulfotlenkach, węglowodorach, nitrylach, halogenowanych węglowodorach, pirydynach lub mieszaninie dwu lub większej ich liczby), poddaje etapowi odwodnienia, gdy to konieczne, i krystalizuje.
„Odwodnienie” przeprowadza się konwencjonalnym sposobem odwadniania, takim jak zatężanie, metoda z użyciem środka odwadniającego [na przykład bezwodnego siarczanu magnezu, bezwodnego siarczanu sodu, sit molekularnych (nazwa handlowa)] i tym podobnych.
Przykłady metody „krystalizacji” obejmują metodę krystalizacji wspomnianą powyżej.
Kryształy otrzymane po powyżej wspomnianej rekrystalizacji są przykładowo:
(1) kryształami wykazującymi proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 i 3,48 A w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej mokrego kryształu, (2) kryształami wykazującymi proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,33, 6,63, 5,86 i 4,82 A w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej mokrego kryształu, (3) mieszaniną kryształów wspomnianych w punktach (1) i (2), i (4) kryształami wykazującymi proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
Ilość analogicznych substancji w krysztale jest mniejsza niż 1% wagowy, korzystnie mniejsza niż 0,4% wagowych.
Kryształy strącone w etapie rekrystalizacji można oddzielić, na przykład przez filtrację, odwirowanie i tym podobne.
Tak otrzymane kryształy można stosować jako takie lub suszyć, gdy to konieczne, lub można poddać drugiemu etapowi rekrystalizacji, gdy to konieczne.
„Suszenie” wykonuje się sposobem podobnym do powyżej wspomnianego „suszenia”.
Konkretnie, otrzymane kryształy rozpuszcza się w rozpuszczalniku (na przykład wodzie, estrach, ketonach, fenolach, alkoholach, eterach, aromatycznych węglowodorach, amidach, sulfotlenkach, węglowodorach, nitrylach, halogenowanych węglowodorach, pirydynach lub mieszaninie dwu lub większej ich liczby itp.), przenosi się do etapu odwodnienia, gdy to konieczne, krystalizuje, oddziela i osusza.
„Odwodnienie” przeprowadza się za pomocą „sposobu odwodnienia” wspomnianego powyżej.
Przykłady metody „krystalizacji” obejmują metodę krystalizacji wspomnianą powyżej.
PL 214 684 B1
Kryształy otrzymane po powyżej wspomnianym drugim etapie rekrystalizacji są przykładowo kryształami (R)-lub (S)-lansoprazolu, które wykazują proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43,
4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
Kryształy otrzymane w drugim etapie rekrystalizacji można oddzielić, na przykład przez filtrację, odwirowanie i tym podobne.
Oddzielone kryształy można osuszyć metodą, na przykład osuszania próżniowego, osuszania przepływowego, osuszania przez ogrzewanie, osuszania powietrzem i tym podobnymi.
„Estry” obejmują, na przykład octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan izopropylu, octan butylu, octan izobutylu, mrówczan etylu i tym podobne.
„Ketony” obejmują, na przykład aceton, keton metylo-etylowy, keton metylo-izopropylowy, keton metylo-butylowy, keton metylo-izobutylowy i tym podobne.
„Fenole” obejmują, na przykład anizol i tym podobne.
„Alkohole” obejmują, na przykład metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metylo-1-propanol, pentanol, 3-metylo-1-butanol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, glikol etylenowy i tym podobne.
„Etery” obejmują, na przykład eter t-butylowo-metylowy, eter dietylowy, 1,1-dietoksypropan, 1,1-dimetoksypropan, 2,2-dimetoksypropan, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, metylotetrahydrofuran i tym podobne.
„Aromatyczne węglowodory” obejmują, na przykład chlorobenzen, toluen, ksylen, kumen i tym podobne.
„Amidy” obejmują, na przykład formamid, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon i tym podobne.
„Sulfotlenki” obejmują, na przykład dimetylosulfotlenek i tym podobne.
„Węglowodory” obejmują, na przykład propan, heksan, pentan, oktan, izooktan i tym podobne.
„Nitryle” obejmują, na przykład acetonitryl i tym podobne.
„Halogenowane węglowodory” obejmują, na przykład chloroform, dichlorometan, dichloroeten, trichloroeten i tym podobne.
„Pirydyny” obejmują, na przykład pirydynę i tym podobne.
Kryształy otrzymane przez krystalizację za pomocą wspomnianego powyżej sposobu i ich suche kryształy nie zawierają zasadniczo drugiego enancjomeru.
(R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol otrzymany powyżej wspomnianymi różnymi metodami poddaje się sposobowi wytwarzania kryształów według wynalazku.
Sposób wytwarzania kryształów według wynalazku opisano szczegółowo poniżej.
(1) Etap krystalizacji w temperaturze od 0°C do 35°C z roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol w stężeniu od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml.
Najpierw, (R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol łączy się z octanem C1-4-alkilu w stężeniu od
0,1 g/ml do 0,5 g/ml (korzystnie od około 0,1 g/ml do około 0,35 g/ml, korzystniej od około 0,2 g/ml do około 0,3 g/ml, szczególnie korzystnie od około 0,25 g/ml do około 0,28 g/ml).
Na przykład nadmiar octanu C1-4-alkilu dodaje się do (R)-lansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu i mieszaninę ogrzewa się, gdy to konieczne, w temperaturze od około 30°C do 60°C w celu ich rozpuszczenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania żądanego stężenia (od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml).
W wynalazku, stężenie mierzy się metodą porównywania pól za pomocą roztworu produktu wzorcowego z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Sposób pomiaru wyjaśniono szczegółowo poniżej.
Warunki pomiaru
Kolumna: Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 5 μm 4,6 x 250 mm
Temp. kolumny: 25°C
Faza ruchoma: H2O:CH3CN:Et3N=50:50:1 (pH ustawione na 7,0 kwasem fosforowym)
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min.
Objętość wstrzykiwana: 10 μl
Długość fali: 285 nm
Przygotowanie próbki
Roztwór wzorcowy: produkt wzorcowy (około 75 mg) odważa się dokładnie i fazę ruchomą dodaje się do ilości 100 ml.
PL 214 684 B1
Roztwór próbki: fazę ruchomą dodaje się do roztworu w octanie etylu (1 ml) do ilości 100 ml.
Sposób pomiaru stężenia
Roztwór wzorcowy (10 μθ i roztwór próbki (10 μθ bada się metodą chromatografii cieczowej w podanych warunkach HPLC i pole pod pikiem AS (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu w roztworze wzorcowym, oraz pole pod pikiem AT (R)-lansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu w roztworze próbki mierzy się metodą automatycznego całkowania i w oparciu o wynik oblicza się stężenie (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu z następującego wzoru:
(AT/AS) x (WS/1000)
WS: ilość próbki produktu wzorcowego (mg)
Stężenie można sprowadzić do optymalnego zakresu dla wybranego rozpuszczalnika, w którym stan nasycenia lub przesycenia (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu jest korzystny dla krystalizacji.
Octan C1-4-alkilu obejmuje octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i tym podobne, przy czym korzystnie stosuje się octan etylu i octan propylu.
Krystalizację przeprowadza się przez odstawienie lub mieszanie roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego wspomniany powyżej (R)-Iansoprazol lub (S)-Iansoprazol znanym sposobem w temperaturze krystalizacji od około 0°C do około 35°C.
Dolna granica temperatury krystalizacji wynosi korzystnie około 10°C, korzystniej około 15°C, najkorzystniej około 20°C. Górna granica temperatury krystalizacji wynosi korzystnie około 30°C. Szczególnie, temperatura krystalizacji wynosi korzystnie od około 20°C do około 30°C.
Czas krystalizacji wynosi od około 30 minut do około 10 godzin, korzystnie od około 30 minut do około 4 godzin, szczególnie korzystnie od około 1 godziny do około 2 godzin.
W tym etapie można dodać do roztworu kryształ szczepiący. Przykłady kryształu szczepiącego obejmują takie, które można dodać do roztworu przed lub podczas dodawania kroplami C5-8-węglowodoru wspomnianego poniżej.
Ten etap prowadzi się w normalnej atmosferze lub w atmosferze obojętnego gazu lub w strumieniu gazu obojętnego. Jako „gaz obojętny” stosuje się jeden z gazów przydatnych przy dodawaniu kroplami C5-8-węglowodoru wspomnianego poniżej.
Kryształy otrzymane w tym etapie można oddzielić metodą taką jak filtracja, odwirowanie i tym podobne.
Wydzielone kryształy można przemyć, gdy to konieczne, mieszaniną (1:0 -1:10) octanu C1-4-alkilu-C5-8-węglowodoru, i tym podobnymi. Przykłady octanu C1-4-alkilu wspomniano powyżej, a przykłady C5-8-węglowodoru są wymienione poniżej. Wydzielone kryształy można osuszyć metodą, na przykład suszenia próżniowego, suszenia przepływowego, suszenia przez ogrzewanie, suszenia powietrzem i tym podobnymi.
Kryształy otrzymane w tym etapie doskonale zachowują trwałość i można je stosować jako farmaceutyczny produkt wspomniany poniżej. W następującym etapie (2), można otrzymać żądane kryształy doskonale zachowujące trwałość z wysoką wydajnością.
(2) Etap dodawania kroplami C5-8-węglowodoru w ilości nie większej niż siedmiokrotna ilość roztworu octanu C1-4-alkilu w tej samej temperaturze ρο etapie (1)
Poddając temu etapowi kryształy otrzymane w powyżej wspomnianym etapie (1), po rozdzielaniu lub bez rozdzielania, można otrzymać kryształy w większych ilościach.
Ten etap korzystnie prowadzi się po strąceniu kryształów w powyżej wspomnianym etapie (1). Korzystnie prowadzi się go po strąceniu kryształów (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu dodanych jako substrat, w co najmniej około 20% wagowych, korzystniej od około 30% wagowych do około 90% wagowych, szczególnie korzystnie od około 50% wagowych do około 90% wagowych.
Temperatura krystalizacji w tym etapie jest taka sama jak w etapie (1).
Przykłady C5-8-węglowodoru obejmują prostołańcuchowe lub rozgałęzione alifatyczne C5-8-węglowodory, takie jak pentan, izopentan, neopentan, heksan, izoheksan, 3-metylopentan, neoheksan, 2,3-dimetylobutan, heptan, 2-metyloheksan, 3-metyloheksan, 3-etylopentan, 2,2-dimetylopentan, 2,3-dimetylopentan, 2,4-dimetylopentan, 3,3-dimetylopentan, 2,2,3-trimetylobutan, oktan, izooktan i tym podobne, oraz aromatyczne C7-8-węglowodory, takie jak toluen, ksylen i tym podobne. Korzystnie stosuje się heptan i prostołańcuchowy alifatyczny C5-8-węglowodór, taki jak heksan i tym podobne.
Ilość dodawanego kroplami C5-8-węglowodoru jest nie większa niż siedmiokrotna, korzystnie nie większa niż pięciokrotna, korzystniej 1- do 3-krotna, ilość roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-Iansoprazol lub (S)-lansoprazol w etapie (1).
PL 214 684 B1
Dodawanie kroplami obejmuje dodawanie kolejnych kropel o niemal takiej samej ilości w czasie, na przykład od około 15 minut do około 4 godzin (korzystnie od około 1 godziny do około 2 godzin) przy odstawieniu lub mieszaniu roztworu.
Temperatura podczas dodawania kroplami jest korzystnie dostosowywana do wspomnianej powyżej temperatury krystalizacji.
W tym etapie do roztworu można dodać kryształ szczepiący przed lub podczas dodawania kroplami C5-8-węglowodoru.
Kryształ szczepiący obejmuje, na przykład (1) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 i 3,48 A, (2) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,33, 6,63, 5,86 i 4,82 A, (3) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4, 09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A, (4) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,86, 8,01, 6,58, 5,91, 5,63, 5,02 i 4,48 A, (5) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,37, 4,07, 5,65, 5,59, 5,21, 4,81 i 4,21 A, (6) kryształ wykazujący proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,78, 5,85, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,90, 3,69, 3,41 i 3,11 A, (7) mieszaninę dwu lub większej liczby kryształów wspomnianych w (1) - (6) i (8) ciało stałe przechodzące we wspomniane (1) - (6) w roztworze.
Po dodawaniu kroplami, mieszaninę można odstawić lub mieszać przez od około 1 godziny do około 3 godzin.
Ten etap prowadzi się w normalnej atmosferze lub w atmosferze gazu obojętnego lub w strumieniu gazu obojętnego. „Gaz obojętny” obejmuje, na przykład azot, hel, neon, argon i tym podobne.
Kryształy otrzymane w tym etapie można oddzielić przez filtrację, odwirowanie i tym podobne.
Wydzielone kryształy można przemyć, gdy to konieczne, mieszaniną octanu C1-4-alkilu-C5-8-węglowodoru (1:0 -1:10) i tym podobnymi. Przykładowymi octanami C1-4-alkilu i C5-8-węglowodorami, stosowanymi w tym etapie, są związki wymienione powyżej. Wydzielone kryształy można osuszać, na przykład metodą suszenia próżniowego, suszenia przepływowego, suszenia przez ogrzewanie, suszenia powietrzem i tym podobnymi.
Otrzymane kryształy można badać ogólnie metodą analizy dyfrakcji rentgenowskiej kryształu. Orientację kryształu można określić metodą mechaniczną, optyczną i tym podobnymi.
Kryształy otrzymane w powyżej wspomnianym sposobie wytwarzania (sam etap (1) lub etap (2) po etapie (1)) mają następującą temperaturę początku topnienia w pomiarze DSC (szybkość wzrostu temperatury 0,5°C/min). W wynalazku, „temperatura początku topnienia” odnosi się do temperatury, w której kryształy zaczynają się topić przy ogrzewaniu, na przykład w warunkach pomiaru DSC wspomnianych poniżej. Kryształy mają początek temperatury topnienia nie mniejszy niż około 131°C, korzystnie od około 131°C do około 137°C, kurzystniej od około 132°C do około 135°C, najkorzystniej od około 133°C do około 135°C, szczególnie korzystnie około 135°C. Na przykład początek temperatury topnienia kryształów otrzymanych w powyżej wspomnianym etapie (1) może wynosić około 135°C. Ponadto, początek temperatury topnienia kryształów otrzymanych w etapie (2) po przeprowadzeniu powyżej wspomnianego etapu (1) może wynosić od około 132°C do około 135°C.
Początek temperatury topnienia kryształów otrzymanych konwencjonalną metodą jest niższy niż około 131°C. Na przykład początek temperatury topnienia kryształów otrzymanych sposobem ze wspomnianego poniżej przykładu odniesienia 3 wynosił od około 125°C do około 130°C.
Kryształy o początku temperatury topnienia nie mniejszej niż około 131°C, które otrzymuje się w sposobie wytwarzania według wynalazku, doskonale zachowują trwałość w porównaniu z kryształami o początku temperatury topnienia mniejszym niż około 131°C, które otrzymuje się dotychczasowym sposobem. W teście trwałości (40°C - stosunek pozostałości po miesiącu, 60°C - stosunek pozostałości po miesiącu) wspomnianym poniżej, na przykład kryształy otrzymane w sposobie wytwarzania według wynalazku wykazały stosunek pozostałości nie mniejszy niż 99%, lecz stosunek dla kryształów
PL 214 684 B1 otrzymanych konwencjonalnym sposobem był mniejszy niż 94%. Ponadto, kryształy otrzymane konwencjonalnym sposobem wykazały wyraźne zabarwienie podczas przechowywania.
Kryształy o początku temperatury topnienia nie mniejszym niż około 131°, które otrzymuje się w sposobie wytwarzania według wynalazku, doskonale zachowują trwałość i można je stosować korzystnie jako farmaceutyczny produkt, w porównaniu z kryształami o początku temperatury topnienia niższym niż około 131°C, które otrzymuje się dotychczasowym sposobem.
Kryształy (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu otrzymane sposobem wytwarzania według wynalazku są przydatne jako farmaceutyczny produkt, ponieważ wykazują doskonałą aktywność przeciwwrzodową, mają działanie hamujące sekrecję kwasu żołądkowego, działanie chroniące śluzówkę, działanie przeciwko Helicobacter pylori, itp., i ponieważ mają niską toksyczność. Suche kryształy (R)-Iansoprazolu lub (S)-lansoprazolu są trwalsze niż strącane kryształy (mokre kryształy) (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu i gdy stosuje się je jako farmaceutyczny produkt, korzystnie jest stosować suche kryształy (R)-Iansoprazolu lub (S)-lansoprazolu.
Kryształy lub suche kryształy otrzymane sposobem według wynalazku są przydatne dla ssaków (na przykład ludzi, małp, owiec, bydła, koni, psów, kotów, królików, szczurów, myszy, itp.) w zapobieganiu i leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego (na przykład wrzodu żołądka, wrzodu dwunastnicy, zespołu Zollingera-Ellisona, itp.), zapalenia błony śluzowej żołądka, zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, NUD (niestrawności niewrzodowej), raka żołądka (w tym raka żołądka powodowanego przez sprzyjanie wytwarzaniu interleukin-1 β wskutek genetycznego polimorfizmu interleukiny-1) i żołądkowego chłoniaka MALT; usuwaniu Helicobacter pylori; tłumieniu krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego wskutek wrzodu układu pokarmowego, wrzodu z powodu ostrego stresu i krwotocznego zapalenia błony śluzowej żołądka; tłumieniu krwotoku z górnej części przewodu pokarmowego spowodowanego inwazyjnym stresem (stres wskutek dużej operacji wymagającej intensywnej opieki po operacji i z zaburzeń naczyń mózgowych, urazu głowy, niewydolności wielu narządów i znacznych oparzeń wymagających intensywnej terapii); w zapobieganiu i leczeniu wrzodu spowodowanego niesterydowym środkiem przeciwzapalnym; w zapobieganiu i leczeniu nadkwasoty i wrzodu spowodowanego stresem pooperacyjnym; podawaniu przed-znieczuleniem i tym podobnymi. Dla usuwania Helicobacter pylori, korzystnie stosuje się kryształy lub suche kryształy otrzymane sposobem według wynalazku i antybiotyczne penicyliny (na przykład amoksycylina itp.) i antybiotyczne erytromycyny (na przykład klarytromycyna, itp.).
W powyżej wspomnianych różnych zastosowaniach farmaceutycznych, korzystnie stosuje się kryształy (R)-lansoprazolu.
Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku można bezpiecznie podawać doustnie lub inną drogą (na przykład miejscowo, doodbytniczo i dożylnie, itp.), jako takie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych skomponowanych z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, na przykład w postaci tabletek (w tym tabletek powlekanych cukrem i tabletek powlekanych cienką warstewką), proszków, granulek, kapsułek (w tym kapsułek miękkich), rozpadających się w ustach tabletek, cieczy, preparatów do wstrzykiwania, czopków, preparatów i plastrów o przedłużonym uwalnianiu, zgodnie ze znanymi sposobami.
Zawartość kryształów otrzymanych sposobem według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej wynosi od około 0,01 do 100% wagowych względem całkowitej ilości kompozycji. Dawka zmieniająca się w zależności od pacjenta, drogi podawania, docelowej choroby itp., wynosi normalnie od około 0,5 do 1500 mg/dzień, korzystnie od około 5 do 150 mg/dzień, w przeliczeniu na składnik czynny, gdy, podawana jest, na przykład doustnie jako środek przeciwwrzodowy dorosłemu człowiekowi (60 kg). Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku można podawać raz dziennie lub w 2 do 3 podzielonych porcjach dziennie.
Farmakologicznie dopuszczalne nośniki, które można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej kryształy otrzymane sposobem według wynalazku, obejmują różne organiczne lub nieorganiczne nośniki powszechnie stosowane jako substancje farmaceutyczne, w tym zaróbki, środki smarujące, środki wiążące, środki dezintegrujące, polimery rozpuszczalne w wodzie i zasadowe sole nieorganiczne do stałych preparatów; oraz rozpuszczalniki, środki wspomagające roztwarzanie, środki tworzące zawiesiny, środki izotonizujące, bufory i środki uśmierzające do ciekłych preparatów. W razie potrzeby można również stosować inne powszechnie stosowane farmaceutyczne dodatki, takie jak konserwanty, przeciwutleniacze, środki barwiące, środki słodzące, środki zakwaszające, środki spieniające i przyprawy.
PL 214 684 B1 „Zaróbki” obejmują, na przykład laktozę, sacharozę, D-mannitol, skrobię, skrobię kukurydzianą, krystaliczną celulozę, lekki bezwodnik krzemowy, tlenek tytanu i tym podobne.
„Środki smarujące” obejmują, na przykład stearynian magnezu, estry kwasu tłuszczowego i sacharozy, poli(glikol etylenowy), talk, kwas stearynowy i tym podobne.
„Środki wiążące” obejmują, na przykład hydroksypropyIoceIulozę, hydroksypropylometylocelulozę, krystaliczną celulozę, α-skrobię, poliwinylopirolidon, proszek gumy arabskiej, żelatynę, pullulan, nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę i tym podobne.
„Środki dezintegrujące” obejmują (1) sieciowany powidon, (2) tak zwane środki superdezintegrujące, takie jak sieciowana karmeloza sodowa (FMC-Asahi Chemical) i karmeloza wapniowa (Gotoku Yakuhin), (3) karboksymetyloskrobię sodową (na przykład produkt Matsutani Chemical), (4) nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę (na przykład produkt Shin-Etsu Chemical), (5) skrobię kukurydzianą, i tak dalej.
„Sieciowany powidon” może być dowolnym sieciowanym polimerem mającym chemiczną nazwę homopolimeru 1-etenylo-2-pirolidynonu, w tym tak zwany poliwinylopirolidon (PVPP) i homopolimer 1-winylo-2-pirolidynonu, i jest przykładowo reprezentowany przez Colidon CL (produkt BASF), Polyplasdon XL (produkt ISP),Polyplasdon XL-10 (produkt ISP),Polyplasdon INF-10 (produkt ISP) i tym podobne.
„Rozpuszczalne w wodzie polimery” obejmują, na przykład polimery rozpuszczalne w etanolu i rozpuszczalne w wodzie [na przykład pochodne celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza (dalej również określana jako HPC), poliwinylopirolidon itp.], polimery nierozpuszczalne w etanolu i rozpuszczalne w wodzie [na przykład pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (dalej również określana jako HPMC), metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa, poli(akrylan sodu), poli(alkohol winylowy), alginian sodu, guma guar itp.] i tym podobne.
„Zasadowe sole nieorganiczne” obejmują, na przykład zasadowe nieorganiczne sole sodu, potasu, magnezu i/lub wapnia. Korzystne są zasadowe nieorganiczne sole magnezu i/lub wapnia. Korzystniejsze są zasadowe nieorganiczne sole magnezu. Zasadowe nieorganiczne sole sodu obejmują, na przykład węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorofosforan disodu, itp. Zasadowe nieorganiczne sole potasu obejmują, na przykład węglan potasu, wodorowęglan potasu, itp. Zasadowe nieorganiczne sole magnezu obejmują, na przykład ciężki węglan magnezu, węglan magnezu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, metaglinokrzemian magnezu, krzemian magnezu, glinian magnezu, syntetyczny hydrotalcyt [Mg6Al2(OH)16 · CO3 · 4H2O], zasadowy glinian magnezu, i tak dalej. Pośród nich, korzystny jest ciężki węglan magnezu, węglan magnezu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, itp. Zasadowe nieorganiczne sole wapnia obejmują, na przykład strącony węglan wapnia, wodorotlenek wapnia i tym podobne.
„Rozpuszczalniki” obejmują, na przykład wodę do iniekcji, alkohol, glikol propylenowy, makrogol, olej sezamowy, olej kukurydziany, oliwę i tym podobne.
„Środki wspomagające roztwarzanie” obejmują, na przykład poli(glikol etylenowy), glikol propylenowy, D-mannitol, benzoesan benzylu, etanol, trisaminometan, cholesterol, trietanoloaminę, węglan sodu, cytrynian sodu i tym podobne.
„Środki tworzące zawiesiny” obejmują, na przykład surfaktanty, takie jak stearylotrietanoloamina, laurylosiarczan sodu, kwas lauryloaminopropionowy, lecytyna, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy i monostearynian gliceryny; oraz hydrofilowe polimery, takie jak poli(alkohol winylowy),poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza sodu, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i hydroksypropyloceluloza.
„Środki izotonizujące” obejmują, na przykład glukozę, D-sorbitol, chlorek sodu, glicerynę, D-mannitol i tym podobne.
„Bufory” obejmują, na przykład buforowe roztwory fosforanów, octanów, węglanów, cytrynianów i tym podobne.
„Środki uśmierzające” obejmują, na przykład alkohol benzylowy i tym podobne.
„Konserwanty” obejmują, na przykład estry kwasu p-oksybenzoesowego, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy, kwas sorbowy i tym podobne.
„Przeciwutleniacze” obejmują, na przykład siarczyny, kwas askorbinowy, α-tokoferol i tym podobne.
„Środki barwiące” obejmują, na przykład barwniki spożywcze, takie jak Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2 i Food Color Blue No. 2; oraz barwniki spożywcze lakowe, Bengal i tym podobne.
PL 214 684 B1 „Środki słodzące” obejmują, na przykład sacharynę sodową, glicyretynian dipotasu, aspartam, stevia, taumatynę i tym podobne.
„Środki zakwaszające” obejmują, na przykład kwas cytrynowy (bezwodnik cytrynowy), kwas winowy, kwas jabłkowy i tym podobne.
„Środki spieniające” obejmują, na przykład wodorowęglan sodu i tym podobne.
„Środki smakowe” mogą być substancjami syntetycznymi lub substancjami występującymi naturalnie i obejmują, na przykład cytrynę, limonę, pomarańczę, mentol, truskawkę i tym podobne.
Kryształy otrzymywane sposobem według wynalazku można wytwarzać jako preparat do doustnego podawania powszechnie znanym sposobem, na przykład przez formowanie-prasowanie w obecności zaróbki, środka dezintegrującego, środka wiążącego, środka smarującego lub tym podobnych, i następnie przez powlekanie w razie potrzeby powszechnie znanym sposobem dla zamaskowania smaku, rozpuszczania w jelitach lub przedłużonego uwalniania. Dla uzyskania preparatu jelitowego, warstwę pośrednią można umieścić za pomocą powszechnie znanego sposobu pomiędzy warstwą jelitową i warstwą zawierającą lek w celu rozdzielenia obu warstw.
Przy komponowaniu kryształów otrzymanych sposobem według wynalazku jako rozpadającej się w ustach tabletki, dostępny sposób obejmuje, na przykład sposób, w którym rdzeń zawierający krystaliczną celulozę i laktozę powleka się kryształami otrzymanymi sposobem według wynalazku i zasadową nieorganiczną solą, a następnie powleka się warstwą powłoki zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer, z wytworzeniem kompozycji, którą powleka się warstwą powłoki jelitowej zawierającej poli(glikol etylenowy), następnie powleka się warstwą powłoki jelitowej zawierającej cytrynian trietylu, następnie warstwą powłoki jelitowej zawierającej poli(glikol etylenowy), i następnie powleka się mannitolem, otrzymując drobne granulki, które miesza się z dodatkami i formuje. Powyżej wspomniana „warstwa powłoki jelitowej” obejmuje, na przykład wodne jelitowe substraty polimerowe, takie jak octano-ftalan celulozy (CAP), ftalany hydroksypropylometyloceIulozy, octano-bursztynian hydroksymetylocelulozy, kopolimery kwasu metakrylowego [na przykład Eudragit L30D-55 (nazwa handlowa; produkt Rohm), Colicoat MAE3ODP (nazwa handlowa; produkt BASF), Polykid PA30 (nazwa handlowa; produkt San-yo Chemical) itp.], karboksymetyloetyloceluloza i szelak; substraty do przedłużonego uwalniania, takie jak polimery kwasu metakrylowego [na przykład Eudragil NE30D (nazwa handlowa), Eudragit RL30D (nazwa handlowa), Eudragit RS30D (nazwa handlowa), itp.]; polimery rozpuszczalne w wodzie; plastyfikatory, takie jak cytrynian trietylu, poli(glikol etylenowy), acetylowane monoglicerydy, triacetyna i olej rącznikowy; oraz mieszaniny jednej lub większej ich liczby. Powyżej wspomniany „dodatek” obejmuje, na przykład rozpuszczalne w wodzie alkohole cukrowe (na przykład sorbitol, mannitol, multitol, zredukowane sacharydy skrobi, ksylitol, zredukowaną paratynozę, erytrytol itp.), krystaliczną celulozę [na przykład Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (krystaliczna celuloza, karmeloza sodowa) itp.], nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę [na przykład LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) i ich mieszaniny itp.] itp.; stosuje się również środki wiążące, środki zakwaszające, środki spieniające, środki słodzące, środki smakowe, środki smarujące, środki barwiące, stabilizatory, zaróbki, środki dezintegrujące itp.
Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku można stosować w kombinacji z 1 do 3 innych składników czynnych.
„Inne składniki czynne” obejmują, na przykład substancje o aktywności przeciw Helicobacter pylori, związki imidazolowe, sole bizmutu, związki chinolonowe, i tak dalej. Spośród tych substancji, korzystne są substancje o aktywności przeciw Helicobacter pylori, związki imidazolowe itp. „Substancje o aktywności przeciw Helicobacter pylori” obejmują, na przykład, antybiotyczne penicyliny (na przykład amoksycylinę, benzylopenicylinę, piperacylinę, mecylinam, itp.), antybiotyczne cefemy (na przykład cefiksim, cefaklor, itp. ), antybiotyczne makrolidy (na przykład erytromycynę, klarytromycynę, itp.), antybiotyczne tetracykliny (na przykład tetracyklinę, minocyklinę, streptomycynę itp.), antybiotyczne aminoglikozydy (na przykład gentamycynę, amikacynę, itp.), imipenem, i tak dalej. Spośród tych substancji korzystne są antybiotyczne penicyliny, antybiotyczne makrolidy itp. Zwłaszcza korzystna jest potrójna terapia antybiotycznymi penicylinami, antybiotycznym makrolidem i kryształami (R)-Iansoprazolu lub (S)-lansoprazolu. „Imidazolowe związki” obejmują, na przykład metronidazol, mikonazol, itp. „Sole bizmutu” obejmują, na przykład octan bizmutu, cytrynian bizmutu, itp. „Związki chinolonowe” obejmują, na przykład ofloksacynę, cyploksacynę, itp.
„Inne składniki czynne” i kryształy otrzymane sposobem według wynalazku można stosować w kombinacji jako mieszaninę wytworzoną jako pojedynczą kompozycję farmaceutyczną [na przykład tabletki, proszki, granulki, kapsułki (w tym miękkie kapsułki), ciecze, preparaty do wstrzykiwania,
PL 214 684 B1 czopki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, itp.], zgodnie z powszechnie znanym sposobem, i można je również wytwarzać jako oddzielne preparaty i podawać temu samemu pacjentowi równocześnie lub w odstępie czasowym.
Poniżej wynalazek wyjaśniono szczegółowo w odniesieniu do przykładów odniesienia i przykładów.
Proszkową dyfrakcję rentgenowską mierzono stosując dyfraktometr rentgenowski RINT Ultima+ (Rigaku).
Początek temperatury topnienia mierzono stosując DSC (różnicowy skaningowy kalorymetr SEIKO DSC220C) w następujących warunkach pomiaru.
Warunki pomiaru DSC;
Zakres temperatur: temperatura pokojowa do 220°C
Szybkość wzrostu temperatury: 0,5°C/min.
Pojemnik na próbki: misa aluminiowa (bez pokrywy)
Atmosfera: gazowy azot (100 ml/min)
Nadmiar enancjomeryczny (%ee) mierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując optycznie czynną kolumnę dla następujących warunków (A).
Ilości obecnego siarczku i sulfonu mierzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując optycznie czynną kolumnę dla następujących warunków (A) lub wysokosprawną chromatografię cieczową w warunkach (B).
Warunki wysokosprawnej chromatografii cieczowej (A):
Kolumna: CHIRALCEL OD (4,6 x 250 mm; DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)
Faza ruchoma: heksan/etanol=90/10
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Detekcja: UV 285 nm
Warunki wysokosprawnej chromatografii cieczowej (B);
Kolumna: CAPCELL PAK C18 SG120 5 μm 4,6 x 250 mm (Shiseido Co., Ltd.)
Faza ruchoma: mieszanina acetonitryl:woda:trietyloamina (50:50:1) pH ustawione na 7,0 kwasem fosforowym
Szybkość przepływu: 1,0 ml/min
Detekcja: UV 285 nm
Przykład odniesienia 1
Wytwarzanie roztworu zawierającego (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynyIo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu przez asymetryczne utlenianie
Monohydrat 2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynyIo]metylo]tio]-1H-benzimidazolu (6 kg, 16,2 moI) osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C przez 21 godzin otrzymując 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol (5,73 kg, zawartość wody 0,0364%). 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol (5,00 kg, 14,1 mol, zawartość wody 1,82 g),toluen (25 I), wodę (13,18 g, 0, 732 mol, do łącznej zawartości wody 0,833 mol) i (+)-winian dietylu (531 ml, 3,10 mol) mieszano w strumieniu azotu. Dodano izopropanolan tytanu (IV) (414 ml, 1,40 mol) w temperaturze 50-60°C w strumieniu azotu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Dodano diizopropyloetyloaminę (815 ml, 4,68 mol) w strumieniu azotu w temperaturze 15-25°C i wodoronadtlenek kumenu (7,65 I, zawartość 82%, 42,7 mol) w temperaturze od -10°C do 5°C i mieszaninę mieszano w temperaturze od
-8°C do 2°C przez 3 godziny dla umożliwienia zajścia reakcji.
Wyniki analizy mieszaniny reakcyjnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)) są następujące.
Nadmiar enancjomeryczny (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w mieszaninie reakcyjnej wynosił 96,9%.
W wyniku analizy mieszaniny reakcyjnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), stwierdzono, że analogiczne substancje w mieszaninie reakcyjnej są tylko siarczkiem 1,0% i sulfonem 1,7%.
Przykład odniesienia 2
Sposób oczyszczania (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (1) Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w powyżej wspomnianym przykładzie odniesienia 1 dodano 30% wodny roztwór tiosiarczanu sodu (13,5 kg) w strumieniu azotu i pozostały wodoronadtlenek
PL 214 684 B1 kumenu rozłożono. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 25 I. Heptan-eter t-butylowo-metylowy (heptan:eter t-butylowo-metylowy = 1:1, 20 I) dodano kroplami utrzymując mieszaninę w temperaturze 0 -10°C i dodano kroplami heptan (70 I). Strącone kryształy oddzielono i przemyto ochłodzonym eterem t-butylowo-metylowym-toluenem (eter t-butylowo-metylowy:toluen = 4:1, 5 I).
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w krysztale wynosił 98,3%.
W wyniku analizy mieszaniny reakcyjnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)),stwierdzono, że analogiczne substancje w mieszaninie reakcyjnej są tylko siarczkiem 0,45% i sulfonem 1,8%.
(2) Zawiesinę mokrych kryształów otrzymanych w powyżej wspomnianym punkcie (1) w acetonie (20 I) dodano kroplami do mieszaniny acetonu (7,5 I) i wody (37,5 I) i dodano wodę (52,5 I). Strącone kryształy oddzielono i przemyto ochłodzonym acetonem-wodą (aceton:woda =1:3, 5 l) i wodą (6,5 I).
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynyIo]metyIo]su lfinylo]-1 H-benzimidazolu w krysztale wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), stwierdzono, że analogiczne substancje w kryształach są tylko siarczkiem 0,19% i sulfonem 0,08%.
(3) Mokre kryształy otrzymane w powyżej wspomnianym punkcie (2) umieszczono w zawiesinie w octanie etylu (50 I) i dodano siarczan magnezu (2,5 kg). Siarczan magnezu oddzielono i pozostałość przemyto octanem etylu (3,5 I). Po dodaniu trietyloaminy (250 ml), mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 10 I. Do koncentratu dodano metanol (2,5 I), około 12,5% wodny roztwór amoniaku (25,5 I, około 50°C) i eter t-butylowo-metylowy (24,5 I, około 50°C) dla rozdzielenia. Około 12,5% wodny roztwór amoniaku (12 I, około 50°C) dodano do warstwy organicznej i mieszaninę podzielono (ten etap powtórzono raz). Warstwy wodne połączono, dodano octan etylu (24,5 I) i dodano kroplami kwas octowy w temperaturze nie wyższej niż 20°C dla ustawienia pH na około 8. Po rozdzieleniu, warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (24,5 1). Warstwy organiczne połączono i przemyto około 20% solanką (24,5 I). Po dodaniu trietyloaminy (250 ml), warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Aceton (5,55 I) dodano do koncentratu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat rozpuszczono w acetonie (10 I) i roztwór dodano kroplami do mieszaniny acetonu (5 I) i wody (25 I). Wodę (20 I) dodano kroplami do otrzymanej mieszaniny. Strącone kryształy oddzielono i kolejno przemyto ochłodzonym acetonem-wodą (1:3, 4 l) i wodą (13 I).
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w kryształach wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), stwierdzono, że analogiczne substancje w krysztale są tylko siarczkiem 0,018% i sulfonem 0,016%.
Przykład odniesienia 3
Sposób oczyszczania (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Mokre kryształy otrzymane sposobem według powyżej wspomnianego przykładu odniesienia 2 rozpuszczono w octanie etylu (43 I). Oddzieloną warstwę wodną podzielono i otrzymaną warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 19 I. Octan etylu (48 I) dodano do koncentratu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 19 I. Octan etylu (48 I) i aktywowany węgiel (360 g) dodano do koncentratu, mieszaninę mieszano i aktywowany węgiel odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 19 I. Heptan (150 I) dodano kroplami do koncentratu w temperaturze około 40°C. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez około 30 minut i kryształy oddzielono i przemyto octanem etylu-heptanem (1:8, 8 I, około 40°C) i osuszono otrzymując tytułowy związek (4,5 kg).
Wyniki analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej są następujące.
Kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
PL 214 684 B1
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że analogiczne substancje w kryształach są tylko sulfonem 0,02%, a innych analogicznych substancji takich jak siarczek i tym podobne nie znaleziono. Nadmiar enancjomeryczny (R)-lansoprazolu w kryształach wynosił 100%.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 127,5°C.
Przykład odniesienia 4
Wytwarzanie (S)-Iansoprazolu (1) 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, zawartość wody 20 mg), toluen (250 ml), wodę (130 mg, 0,0072 mol, łączna zawartość wody 0,0083 mol) i (-)-winian dietylu (5,31 ml, 0,031 mol) mieszano w atmosferze azotu. Izopropanolan tytanu (IV) (4,14 ml, 0,014 mol) dodano do mieszaniny w temperaturze 50°C i mieszaninę mieszano w temperaturze 50 - 55°C przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Diizopropyloetyloaminę (8,13 ml, 0,047 mol) dodano do otrzymanej mieszaniny w atmosferze azotu i ochłodzono, i wodoronadtlenek kumenu (76,50 ml, zawartość 82%, 0,42 mol) dodano w temperaturze -10°C do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -5°C do 5°C przez 3,5 godziny otrzymując mieszaninę reakcyjną.
W wyniku analizy mieszaniny reakcyjnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)),stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (S)-Iansoprazolu w mieszaninie reakcyjnej wynosił 96,5%.
W wyniku analizy mieszaniny reakcyjnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)),stwierdzono, że analogiczne substancje w mieszaninie reakcyjnej są tylko sulfonem 1,90% i siarczkiem 1,50%.
(2) Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w powyżej wspomnianym punkcie (1) dodano 30% wodny roztwór tiosiarczanu sodu (180 ml) w strumieniu azotu, i pozostały wodoronadtlenek kumenu rozłożono. Mieszaninę podzielono, i wodę (50 ml), heptan (150 ml), eter t-butylowo-metylowy (200 ml) i heptan (300 ml) kolejno dodano do otrzymanej warstwy organicznej dla umożliwienia krystalizacji. Kryształy oddzielono i przemyto eterem t-butylowo-metylowym-toluenem (eter t-butylowo-metylowy:toluen = 4:1, 45 ml) otrzymując (S)-Iansoprazol jako mokre kryształy mające poniższe odległości międzypłaszczyznowe (d) w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, mokre kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 5,88, 4,70, 4,35, 3,66 i 3,48 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny kryształów wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), stwierdzono, że analogiczną substancją w kryształach był sulfon 0,72% i innych analogicznych substancji, takich jak siarczek i tym podobne nie znaleziono.
(3) Zawiesinę mokrych kryształów otrzymaną w powyżej wspomnianym punkcie (2) w acetonie (220 ml) dodano kroplami do mieszaniny acetonu (75 ml) i wody (370 ml), a następnie dodano wodę (520 ml). Strącone kryształy oddzielono i przemyto acetonem-wodą (aceton:woda = 1:3, 44 ml) i wodą (130 ml) otrzymując mokre kryształy (S)-Iansoprazolu mające poniższe odległości międzypłaszczyznowe (d) w proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
W wyniku analizy mokrych kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 8,33, 6,63, 5,86 i 4,82 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny kryształów wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), nie znaleziono analogicznych substancji, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne.
Przykład odniesienia 5
Wytwarzanie (S)-Iansoprazolu
Mokre kryształy (zawierające tytułowy związek 35,37 g, zawartość analogicznych substancji: 0%, nadmiar enancjomeryczny: 100%) otrzymane zgodnie z przykładem odniesienia 4 rozpuszczono w octanie etylu (340 ml). Warstwę wodną oddzielono przez podzielenie i otrzymaną warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 100 ml. Octan etylu (400 ml) i aktywowany węgiel (3 g) dodano do koncentratu i mieszaninę mieszano. Aktywowany węgiel usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 100 ml.
PL 214 684 B1
Heptan (1000 ml) dodano kroplami do koncentratu w temperaturze około 40°C. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez około 30 minut i kryształy oddzielono i przemyto octanem etylu-heptanem (1:8, 63 ml, około 40°C). Kryształy osuszono otrzymując tytułowy związek (35,08 g, wydajność: 99,2%).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), nie znaleziono w kryształach analogicznych substancji, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne. Nadmiar enancjomeryczny (S)-lansoprazolu w kryształach wynosił 100%.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 127, 0°C.
Przykład odniesienia 6
Kryształy (1,5 g, 4,06 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (30 ml) i zatężono do 6 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Heptan (24 ml) dodano kroplami w temperaturze około -5°C przez około 30 minut. Po wymieszaniu przez około 2,5 godzrny, strącone kryształy oddzielono i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,46 g, wydajność: 97,3%).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), nie znaleziono w kryształach analogicznych substancji, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne. Nadmiar enancjomeryczny (R)-lansoprazolu w kryształach wynosił 100%.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 130,0°C.
Przykład odniesienia 7
Kryształy (1,5 g, 4,06 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (30 ml) i zatężono do 20 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Heptan (90 ml) dodano kroplami w temperaturze około 25°C przez około 30 minut. Po wymieszaniu przez około 2,5 godziny, strącone kryształy oddzielono i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,40 g, wydajność: 93,3%).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), nie znaleziono w kryształach analogicznych substancji, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne. Nadmiar enancjomeryczny (R)-lansoprazolu w kryształach wynosił 100%.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 128,5°C.
P r z y k ł a d 1
Sposób wytwarzania wysokotopliwego kryształu (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Mokre kryształy otrzymane zgodnie ze sposobem według powyżej wspomnianego przykładu odniesienia 2 rozpuszczono w octanie etylu (50 I). Mieszaninę podzielono i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 25 I. Octan etylu (30 I) dodano do koncentratu i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 15 I. Octan etylu (30 I) i aktywowany węgiel (150 g) dodano do koncentratu. Aktywowany węgiel usunięto i mieszaninę przemyto octanem etylu (1,5 I). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stężenia (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu około 0,28 g/ml (12,5 I). Mieszaninę mieszano w strumieniu azotu, w temperaturze około 25°C przez około 2 godziny i po potwierdzeniu strącenia kryształów, heptan (25 I) dodano kroplami w czasie około 1,5 godziny, i mieszaninę mieszano przez około 1,5 godziny. Stracone kryształy oddzielono, przemyto octanem etylu-heptanem (octan etylu:heptan = 1:5, 6 l) i osuszono otrzymując tytułowy związek (3,66 kg, wydajność: 70% względem 2-[[[3-melylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazolu).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
PL 214 684 B1
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w kryształach wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), stwierdzono, że analogiczną substancją był tylko sulfon 0,01%, i nie znaleziono siarczku i tym podobnych. Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 134,0°C.
P r z y k ł a d 2
Kryształy (3 g, 8,12 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) w temperaturze około 50°C i roztwór mieszano w temperaturze około 25°C przez około 6 godzin. Strącone kryształy oddzielono, przemyto octanem etylu-heptanem (octan etylu:heptan = 1:5, 3 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,55 g, wydajności 52%).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), nie znaleziono analogicznych substancji, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne. Nadmiar enancjomeryczny (R)-Iansoprazolu w kryształach wynosił 100%.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 135,0°C.
P r z y k ł a d 3
Kryształy (1,5 g, 4,06 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie n-propylu (30 ml) i zatężono do 6 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Po wymieszaniu przez około 2,5 godziny, strącone kryształy oddzielono i osuszono otrzymując tytułowy związek (0,94 g, wydajność: 63%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 134,5°C.
P r z y k ł a d 4
Kryształy (3,0 g, 8,12 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) w temperaturze około 50°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze około 25°C przez około 2,5 godziny, i po potwierdzeniu strącenia kryształów, heptan (60 ml) dodano kroplami w czasie około 15 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto octanem etylu-heptanem (octan etylu:heptan = 1:5, 3 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (2,84 g, wydajność: 95%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,5°C.
P r z y k ł a d 5
Kryształy (3,0 g, 8,12 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (12 ml) w temperaturze około 50°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze około 25°C przez około 2 godziny, a po potwierdzeniu strącenia kryształów, heksan (24 ml) dodawano kroplami w czasie około 20 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto octanem etylu-heksanem (octan etylu:heksan = 1:5, 3 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,5°C.
P r z y k ł a d 6
Kryształy (2,0 g, 5,41 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie n-propylu (30 ml) w temperaturze około 30°C. Mieszaninę zatężono do 8 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Po wymieszaniu przez około 1,5 godziny, potwierdzono strącenie kryształów i heptan (16 ml) dodawano kroplami w czasie około 20 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto dwukrotnie octanem n-propylu-heptanem (octan n-propylu:heptan = 1:5, 6 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,86 g, wydajność: 93%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 134,0°C.
P r z y k ł a d 7
Kryształy (2,0 g, 5,41 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie i-propylu (40 ml) w temperaturze około 35°C. Mieszaninę zatężono do 8 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 35°C.
Po wymieszaniu przez około 1,5 godzin, potwierdzono strącenie kryształów i heptan (16 ml) dodawano kroplami w czasie około 20 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto dwukrotnie octanem
PL 214 684 B1 i-propylu-heptanem (octan i-propylu:heptan = 1:5, 6 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,89 g, wydajność 95%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,0°C.
P r z y k ł a d 8
Kryształy (2,0 g, 5,41 mmoI) (R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie n-butylu (40 ml) w temperaturze około 35°C. Mieszaninę zatężono do 8 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 35°C. Po wymieszaniu przez około 1 godzinę, strącenie kryształów potwierdzono i heptan (16 ml) dodawano kroplami w czasie około 20 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto dwukrotnie octanem n-butylu-heptanem (octan n-butylu:heptan = 1:5, 6 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,87 g, wydajność: 93%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,0°C.
P r z y k ł a d 9
Kryształy (2,0 g, 5,41 mmol) (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie metylu (15 ml). Mieszaninę zatężono do 8 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Po wymieszaniu przez około 1,5 godziny, potwierdzono strącanie kryształów i heptan (16 ml) dodawano kroplami w czasie około 20 minut. Strącone kryształy oddzielono, przemyto dwukrotnie octanem metylu-heptanem (octan metylu:heptan = 1:5, 6 ml) i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,71 g, wydajność: 86%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 134,0°C.
P r z y k ł a d 10
Mokre kryształy otrzymane zgodnie ze sposobem według powyżej wspomnianego przykładu odniesienia 4 rozpuszczono w octanie etylu (50 I). Mieszaninę podzielono i warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 27 I. Octan etylu (30 I) dodano do koncentratu, i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do ilości cieczy około 16 I. Octan etylu (30 I) i aktywowany węgiel (150 g) dodano do koncentratu. Aktywowany węgiel usunięto i mieszaninę przemyto octanem etylu (1,5 I). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do stężenia (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu około 0,27 g/ml (12,5 I). Po wymieszaniu w temperaturze około 25°C przez około 2 godziny w strumieniu azotu, potwierdzono strącanie kryształów i heptan (25 I) dodawano kroplami w czasie około 1,5 godziny. Mieszaninę mieszano przez około 1,5 godziny. Strącone kryształy oddzielono, przemyto octanem etylu-heptanem (octan etylu:heptan =1:5, 6 l) i osuszono otrzymując tytułowy związek (3,76 kg, wydajność: 72% względem 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]tio]-1H-benzimidazolu).
W wyniku analizy kryształów metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, kryształy wykazały proszkowy dyfraktogram rentgenowski mający charakterystyczne piki przy odległościach międzypłaszczyznowych (d) 11,68, 6,77, 5,84, 5,73, 4,43, 4,09, 3,94, 3,89, 3,69, 3,41 i 3,11 A.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (A)), stwierdzono, że nadmiar enancjomeryczny (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w kryształach wynosił 100%.
W wyniku analizy kryształów metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (warunki (B)), nie znaleziono analogicznych substancji w kryształach, takich jak sulfon, siarczek i tym podobne.
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,5°C.
P r z y k ł a d 11
Kryształy (1,5 g, 4,06 mmol) (R)-2-[[[3-metyIo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w octanie etylu (30 ml). Mieszaninę zatężono do 6 ml pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze około 25°C. Mieszaninę mieszano przez około 2 godziny w tej samej temperaturze i potwierdzono strącenie kryształów. Heptan (24 ml) dodawano kroplami w czasie około 30 minut. Mieszaninę mieszano przez około 2,5 godziny i strącone kryształy oddzielono i osuszono otrzymując tytułowy związek (1,46 g, wydajność: 97,3%).
Początek temperatury topnienia kryształów wynosił 133,5°C.
Przykład doświadczalny:
Test trwałości (zależność pomiędzy temperaturą początku topnienia i trwałością)
Różne kryształy (R)-lansoprazolu otrzymane w powyżej wspomnianych przykładach odniesienia i przykładach poddano testowi trwałości w temperaturze 60°C przez miesiąc. Częściowe wyniki pokazano w tabeli 1.
PL 214 684 B1
T a b e l a 1
Sposób wytwarzania Temperatura początku topnienia Stosunek pozostałości po miesiącu dla 60°C
Niniejszy wynalazek (1) (Przykład 2) 135,0°C 100%
Niniejszy wynalazek (2) (Przykład 1) 134,0°C 99,7%
Niniejszy wynalazek (3) (Przykład 6) 134,0°C 99,2%
Metoda konwencjonalna (A) (Przykład odniesienia 6) 130,0°C 93,8%
Metoda konwencjonalna (B) (Przykład odniesienia 3) 127,5°C 89,8%
Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku wykazują stosunek pozostałości nie mniejszy niż 99% w miesięcznym teście trwałości w 60°C. Kryształy otrzymane konwencjonalną metodą wykazują stosunek pozostałości zmniejszony do około 90 - 94%.
Kryształy (R)-Iansoprazolu poddano miesięcznemu testowi trwałości w 40°C. Częściowe wyniki pokazano w poniższej tabeli 2.
T a b e l a 2
Sposób wytwarzania Niniejszy wynalazek (Przykład 11) Metoda konwencjonalna (Przykład odniesienia 7)
Temperatura początku topnienia 133,5°C 128,5°C
początkowo
wygląd niemal biały niemal biały
zawartość 99,5% 99,6%
zawartość analogicznej substancji 0,2% 0,1%
40°C jeden miesiąc
wygląd niemal biały brunatny
zawartość 99,7% 93,8%
zawartość analogicznej substancji 0,2% 4,6%
Nie stwierdzono rozkładu w miesięcznym teście trwałości w 40°C w przypadku kryształów otrzymanych sposobem według wynalazku, natomiast w przypadku kryształów otrzymanych metodą konwencjonalną ich wygląd pogorszył się, zawartość zmniejszyła się i zawartość analogicznej substancji wzrosła.
Na fig. 1 pokazano wygląd kryształu (przykład 1) o początku temperatury topnienia około 134°C i kryształu (przykład odniesienia 6) o początku temperatury topnienia około 130°C przed testem trwałości i po teście trwałości (40°C 2 tygodnie, 50°C 2 tygodnie i 60°C 2 tygodnie). Kryształy o początku temperatury topnienia około 134°C nie wykazały zmian wyglądu, a kryształy o początku temperatury topnienia około 130°C wykazały znaczne pogorszenie wyglądu.
Z powyższych wyników jest oczywiste, że istnieje wyraźna zależność pomiędzy początkiem temperatury topnienia i trwałością w przypadku kryształów (R)-Iansoprazolu i (S)-lansoprazolu, i że kryształy o początku temperatury topnienia nie niższym niż około 131°C są trwałe, a kryształy o początku temperatury topnienia niższym niż około 131°C są nietrwałe.
Zgodnie ze sposobem wytwarzania według wynalazku, kryształy (R)-Iansoprazolu lub (S)-Iansoprazolu doskonale zachowujące trwałość można wytwarzać wydajnie na wielką skalę przemysłową.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kryształów (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, znamienny tym, że krystalizuje się je w temperaturze od 0°C do 35°C z roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol o stężeniu od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml.
  2. 2. Sposób wytwarzania kryształów (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu według zastrz. 1, znamienny tym, że krystalizuje się je w temperaturze od 0°C do 35°C z roztworu octanu C1-4-alkilu zawierającego (R)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol w stężeniu od 0,1 g/ml do 0,5 g/ml, i do roztworu octanu C1-4-alkilu dodaje się kroplami w tej samej temperaturze, C5-8-węgłowodór w ilości nie większej niż siedmiokrotna ilość roztworu octanu C1-4-alkilu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że temperatura krystalizacji wynosi od 20°C do 30°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się od 30 minut do 4 godzin.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że octanem C1-4-alkilu jest octan etylu lub octan propylu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że C5-8-węglowodór dodaje się w ilości nie większej niż pięciokrotna ilość roztworu octanu C1-4-alkilu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że C5-8-węglowodorem jest heptan lub heksan.
  8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że C5-8-węglowodór dodaje się kroplami w czasie od 15 minut do 4 godzin.
PL362801A 2000-12-01 2001-11-30 Sposób wytwarzania krysztalów (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu PL214684B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000367757 2000-12-01
PCT/JP2001/010462 WO2002044167A1 (en) 2000-12-01 2001-11-30 Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362801A1 PL362801A1 (pl) 2004-11-02
PL214684B1 true PL214684B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=18838123

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409463A PL409463A1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Kryształy (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo] metylo] sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te kryształy i ich zastosowanie oraz sposób ich stabilizacji
PL399787A PL399787A1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Krysztaly (R)- lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te krysztaly i ich zastosowanie
PL362801A PL214684B1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Sposób wytwarzania krysztalów (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409463A PL409463A1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Kryształy (R) lub (S)-2-[[[3-metylo-4(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo] metylo] sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te kryształy i ich zastosowanie oraz sposób ich stabilizacji
PL399787A PL399787A1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Krysztaly (R)- lub (S)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te krysztaly i ich zastosowanie

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7285668B2 (pl)
EP (2) EP1337525B8 (pl)
KR (3) KR20100002278A (pl)
CN (1) CN1254473C (pl)
AT (1) ATE511508T1 (pl)
AU (1) AU2002218506A1 (pl)
CA (1) CA2436825C (pl)
CY (1) CY1112347T1 (pl)
DK (1) DK1337525T3 (pl)
ES (1) ES2367419T3 (pl)
HK (1) HK1054380B (pl)
HU (1) HU229356B1 (pl)
NO (1) NO326019B1 (pl)
PL (3) PL409463A1 (pl)
PT (1) PT1337525E (pl)
TW (1) TWI290922B (pl)
WO (1) WO2002044167A1 (pl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020027315A1 (en) * 2000-03-10 2002-03-07 Parker Gerard E. Low-firing temperature method for producing Al2O3 bodies having enhanced chemical resistance
CN100562318C (zh) * 2000-05-15 2009-11-25 武田药品工业株式会社 晶体的制备方法
PL373539A1 (pl) * 2002-03-27 2005-09-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polimorficzne postaci lanzoprazolu i sposoby ich wytwarzania
EP2596791B1 (en) 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
AU2004207720A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Teijin Pharma Limited Crystal of (23S)-1alpha-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D3-26,23-lactone and process for producing the same
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) * 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
EP1681056A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
CN101309917B (zh) * 2005-10-06 2013-09-11 奥斯拜客斯制药有限公司 具有增强治疗性质的胃h+，k+-atp酶氘代抑制剂
US20090175959A1 (en) 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
KR100758600B1 (ko) * 2006-01-05 2007-09-13 주식회사 대웅제약 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US9486446B2 (en) 2006-12-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating solid preparation
WO2008087665A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Matrix Laboratories Ltd Process for preparation of lansoprazole
KR101303813B1 (ko) 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
SG185296A1 (en) * 2007-10-12 2012-11-29 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
BRPI0821386A2 (pt) * 2007-12-18 2015-06-16 Watson Pharma Private Ltd Processo para a preparação de r-lansoprazol amorfo estável
JP2011513202A (ja) * 2008-03-10 2011-04-28 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
WO2010079504A2 (en) 2008-05-14 2010-07-15 Watson Pharma Private Limited Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
KR101321055B1 (ko) * 2008-11-14 2013-10-23 한미사이언스 주식회사 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
IT1391776B1 (it) * 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
WO2010095144A2 (en) * 2009-02-04 2010-08-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of proton pump inhibitors
IT1392813B1 (it) 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
US20110009637A1 (en) * 2009-02-10 2011-01-13 Dario Braga Crystals of Dexlansoprazole
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
IT1395118B1 (it) * 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
CA2788147A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
CA2795110C (en) 2010-03-31 2015-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CA2795056C (en) 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
SG190717A1 (en) 2010-12-03 2013-07-31 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
BR112013014875A2 (pt) 2010-12-27 2016-10-18 Takeda Pharmaceutical tablete oralmente desintegrável
WO2012104805A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
AU2012274967A1 (en) 2011-06-21 2014-01-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CN102234265B (zh) * 2011-08-08 2013-11-20 天津市汉康医药生物技术有限公司 兰索拉唑化合物
SG11201402400YA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
KR101604420B1 (ko) 2011-12-29 2016-03-21 인텔 코포레이션 가변 깊이 압축
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
WO2013179194A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole
EP3000470A4 (en) 2013-05-21 2017-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
CN103254174B (zh) * 2013-06-05 2014-06-11 湖北济生医药有限公司 一种兰索拉唑化合物及其药物组合物
US9920196B2 (en) 2013-06-20 2018-03-20 Japan Polypropylene Corporation Propylene-based block copolymer
CN104958276A (zh) * 2015-07-30 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊
CN104997739A (zh) * 2015-08-31 2015-10-28 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂
CN105399728B (zh) * 2015-12-20 2017-11-28 寿光富康制药有限公司 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
CN106279107A (zh) * 2016-08-10 2017-01-04 成都尚药科技有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法
CN106749182A (zh) * 2016-11-08 2017-05-31 山东裕欣药业有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法
IT201700050223A1 (it) 2017-05-09 2018-11-09 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
EP0941102A1 (en) * 1996-11-22 1999-09-15 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
AU2481899A (en) * 1998-01-30 1999-08-16 Sepracor, Inc. S-lansoprazole compositions and methods
JP3283252B2 (ja) * 1999-06-17 2002-05-20 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
TWI289557B (en) * 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
JP4536905B2 (ja) * 1999-06-17 2010-09-01 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
PT1191025E (pt) * 1999-06-30 2005-09-30 Takeda Pharmaceutical Cristais de lansoprazol
JP2001039975A (ja) * 1999-07-26 2001-02-13 Eisai Co Ltd スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法
WO2001014366A1 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives
KR100775802B1 (ko) 2000-04-28 2007-11-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법
CN100562318C (zh) 2000-05-15 2009-11-25 武田药品工业株式会社 晶体的制备方法
CN1117747C (zh) * 2000-06-19 2003-08-13 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯兰索拉唑的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054380B (en) 2012-01-27
ES2367419T3 (es) 2011-11-03
HUP0400781A3 (en) 2010-03-29
KR20030060967A (ko) 2003-07-16
KR20100002278A (ko) 2010-01-06
AU2002218506A1 (en) 2002-06-11
WO2002044167A1 (en) 2002-06-06
NO20032437D0 (no) 2003-05-28
PL362801A1 (pl) 2004-11-02
PL399787A1 (pl) 2012-11-05
TWI290922B (en) 2007-12-11
EP2345650A1 (en) 2011-07-20
NO20032437L (no) 2003-07-17
US7285668B2 (en) 2007-10-23
KR20090003348A (ko) 2009-01-09
US20080306118A1 (en) 2008-12-11
CY1112347T1 (el) 2015-12-09
PT1337525E (pt) 2011-09-01
HU229356B1 (en) 2013-11-28
KR100939948B1 (ko) 2010-02-04
KR100887912B1 (ko) 2009-03-12
PL409463A1 (pl) 2016-02-15
EP1337525B1 (en) 2011-06-01
CA2436825A1 (en) 2002-06-06
HK1054380A1 (en) 2003-11-28
ATE511508T1 (de) 2011-06-15
CN1478086A (zh) 2004-02-25
EP1337525A1 (en) 2003-08-27
CN1254473C (zh) 2006-05-03
NO326019B1 (no) 2008-09-01
DK1337525T3 (da) 2011-09-19
CA2436825C (en) 2011-01-18
US20040049045A1 (en) 2004-03-11
HUP0400781A2 (hu) 2004-07-28
EP1337525B8 (en) 2011-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100939948B1 (ko) (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정
US8552198B2 (en) Benzimidazole compound crystal
US7189744B2 (en) Crystals of benzimidazole compounds
EP2262790B1 (en) Crystal of benzimidazole compound
JP4160293B2 (ja) 結晶の製造法
HK1159110A (en) Amorphous (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole as anti-ulcer agent
HK1038227B (en) Crystalline form of (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole
HK1123985B (en) Amorphous (r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole as anti-ulcer agent
HK1159634A (en) Amorphous(r)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazole as anti-ulcer agent