NO326019B1 - Fremgangsmate for fremstilling av (R)- eller (S)-lansoprazol og anvendelse av de fremstilte krystaller - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av (R)- eller (S)-lansoprazol og anvendelse av de fremstilte krystaller Download PDF

Info

Publication number
NO326019B1
NO326019B1 NO20032437A NO20032437A NO326019B1 NO 326019 B1 NO326019 B1 NO 326019B1 NO 20032437 A NO20032437 A NO 20032437A NO 20032437 A NO20032437 A NO 20032437A NO 326019 B1 NO326019 B1 NO 326019B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crystal
methyl
lansoprazole
trifluoroethoxy
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO20032437A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032437L (no
NO20032437D0 (no
Inventor
Hideo Hashimoto
Tadashi Urai
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18838123&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326019(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of NO20032437D0 publication Critical patent/NO20032437D0/no
Publication of NO20032437L publication Critical patent/NO20032437L/no
Publication of NO326019B1 publication Critical patent/NO326019B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en krystall av (R)-2-[ [ [3 -metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]4H-benzimidazol, som er optisk aktive sulfoksid-forbindelser som har antiulcer-aktivitet og som har bemerkelsesverdig forbedret stabilitet og liknende. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en slik krystall.
Som en fremgangsmåte til fremstilling av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol [som heretter noen ganger refereres til som (R)-lansoprazol] eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-! H-benzimidazol [som heretter noen ganger refereres til som (S)-lansoprazol] som har antiulcer-aktivitet, beskriver for eksempel JP-A-11-508590 (WO 97/02261) en fremgangsmåte til optisk rensing av et forbindelsesprodukt som er justert til å inneholde en anriket enantiomer samt en krystalliseringsfremgangsmåte ved fjerning av løsnings-middelet som omfatter å behandle en forbindelse, som inneholder enten (+)-enantiomer eller- (-)-enantiomer i en større mengde, nemlig en forbindelse som er anriket på en enantiomer, med et løsningsmiddel og selektivt presipitere en racemisk forbindelse fra løsningsmiddelet ved å benytte krystalliniteten til racematet, filtrere av den presipiterte racemiske forbindelsen og fjerne løsningsmiddelet, for å gi en enkelt enantiomer av forbindelsen som har økt optisk renhet og som korresponderer til lansoprazol og liknende.
JP-A-10-504290 (WO 96/02535) beskriver en produksjonsfremgangsmåte for en optisk aktiv sulfoksid-forbindelse som omfatter å utsette en tio-forbindelse for en oksidasjons-reaksjon og krystallisering (eksempel 11) av omeprazol som omfatter konsentrering av en acetonitrill-løsning og liknende.
Lansoprazol er nå på markedet over hele verden som et farmasøytisk produkt med en høyere antiulcer-aktivitet. Lansoprazol-krystallen er et racemat og har høyere lagringsstabilitet.
Krystall av optisk aktiv (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol som er fremstilt ifølge konvensjonelle fremgangsmåter slik som angitt over, har ikke nødvendigvis tilfredsstillende lagringsstabilitet, med den unektelige muligheten for nedsatt renhet, økte mengder analoge materialer, farging og liknende i løpet av oppbevaring.
Det er derfor et krav til produksjonsfremgangsmåten av krystaller av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol at den gir produkter som har tilstrekkelig høy lagringsstabilitet.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som et resultat av ulike studier av fremgangsmåter til produksjon av krystaller av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol, har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse uventet for første gang funnet at krystallisering av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol under spesi-fikke betingelser, produserer et ekstremt stabilt krystall, og at denne fremgangsmåten er tilstrekkelig tilfredsstillende i industriell skala, og fullførte foreliggende oppfinnelse.
I overensstemmelse med dette, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgende:
[1] en fremgangsmåte til fremstilling av en krystall av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2; 2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol kjennetegnet ved at den omfatter krystallisering ved en temperatur på omkring 0 °C til omkring 35 °C fra en Cm alkylacetat-løsning som inneholder (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol i en konsentrasjon på omkring 0,1 g/mL til omkring 0,5 g/mL,
[2] en fremgangsmåte ifølge [1] kjennetegnet ved at den ytterligere omfatter å tilsette C5-8 hydrokarbon dråpevis til Cm alkylacetat-løsningen ved samme temperatur, i en mengde på ikke mer enn 7 ganger mengden av Cm alkylacetat-løsningen,
[3] fremgangsmåten ifølge ovenfor nevnte [1] eller [2], hvori krystalliseringstemperaturen er omkring 20 °C til omkring 30 °C,
[4] fremgangsmåten i de ovenfor nevnte [1] eller [2], hvori krystalliseringen gjennomfø-res fra omkring 30 minutter til omkring 4 timer,
[5] fremgangsmåten i de ovenfor nevnte [l]'eller [2], hvori Cm alkylacetatet er etylacetat eller propylacetat,
[6] fremgangsmåten i den ovenfor nevnte [2], hvori C5.8 hydrokarbon tilsettes i en mengde på ikke mer enn 5 ganger mengden av Cm alkylacetatet-løsning,
[7] fremgangsmåten i den ovenfor nevnte [2], hvori C54 hydrokarbon er heptan eller heksan,
[8] fremgangsmåten i den ovenfor nevnte [2], hvori C5-8 hydrokarbon tilsettes dråpevis i løpet av omkring 15 minutter til omkring 4 timer,
[9] et farmasøytisk preparat som inneholder krystallen fremstilt ifølge [1],
[10] anvendelse av krystallen fremstilt ifølge [1] til fremstilling av et farmasøytisk preparat til profylakse eller behandling av digestiv ulcer, gastritt, refluks øsofagitt, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastrisk cancer, gastrisk MALT lymfom, øvre gastrointestinal hemoragi, ulcer som er forårsaket av et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel, hyperaciditet og ulcer på grunn av postoperativt stress eller en sykdom som skyldes Helicobacter pylori,
BESKRIVELSE AV FIGURENE
Fig. 1 viser forekomsten av krystall (eksempel 1) med en starttemperatur for smelting på omkring 134 °C og en krystall (eksempel 6)) med en starttemperatur for smelting på omkring 130 °C før stabilitetstest ved 40 °C i 2 uker, 50 °C i 2 uker og 60 °C i 2 uker.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
"(R)-lansoprazol" eller "(S)-lansoprazol" som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåten til krystallproduksjon ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er kjent per se, slik som fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-10-504290 (WO 96/02535) eller en fremgangsmåte som er analog dertil eller fremgangsmåten som er beskrevet i følgende produksjonsrfemgangsmåte 1 eller 2.
Produksionsrfemgangsmåte 1
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol og et overskudd (omkring 1,5-10 molekvivalenter) av en oksidant (f. eks. peroksid slik som hy-drogenperoksid, tert-butylhydroperoksid, kumenhydroperoksid etc.) reagerer i nærvær av en katalysator for asymmetrisk induksjon (f. eks. optisk aktiv diol, kompleks av titan(IV)alkoksid og vann etc), et organisk løsningsmiddel [f. eks. alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol etc, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen etc, etere slik som dietyleter, diisopropyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran etc, estere slik som etylacetat, metylacetat etc, ketoner slik som aceton, metylisobutylketon etc, halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, diklormetan,
etylendiklorid, karbontetraklorid etc, amider slik som N,N-dimetylformamid etc, sulfoksider slik som dimetylsulfoksid etc, eddiksyre og liknende] og en base [slik som en uorganisk base (f. eks. alkaliemetallkarbonater (kaliumkarbonat, natriumkarbonat etc), alkaliemetallhydroksider (natriumhydroksid, kaliumhydroksid etc), alkaliemetalhydri-der (natriumhydrid, kaliumhydrid etc) etc), en organisk base slik som alkaliemetall-alkoksider (natriummetoksid, natriumetoksid etc), alkaliemetallkarboksylater (natrium-acetat etc), aminer (piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, trietylamin, tripropyla-min, tributylamin, tri octylamin, diisopropyletylamin, dimetylfenylamin etc), pyridiner (pyridin, dimetylaminpyridin etc.) og liknende, en basisk aminosyre (f. eks. arginin, lysin, ornitin etc.) og liknende] ved omkring -20 °C til 20 °C i omkring 0,1 til 50 timer.
Den fremstilte forbindelsen kan isoleres ved en separerings- og rensefremgangsmåte som er kjent per se, slik som konsentrering, løsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, oppløsning, kromatografi eller en kombinasjon derav.
( 2 ) Produksjonsfremgangsmåte 2
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol utsettes for optisk oppløsning for å gi en isomer.
Fremgangsmåten med optisk oppløsning omfatter en fremgangsmåte som er kjent per se, for eksempel en fraksjonsrekrystalliseringsfremgangsmåte, en chiralkolonne fremgangsmåte, en diastereomer fremgangsmåte og så videre.
'Traksjonsrekrystalliserings-fremgangsmåten" omfatter en fremgangsmåte hvori et salt dannes mellom et racemat og en optisk aktiv forbindelse [f. eks. (+)-mandelsyre, (-)-mandelsyre, (+)-vinsyre, (-)-vinsyre, (+)-l- fenetylamin, (-)-l-fenetylamin, cinkonin, (-)cinkonidin, brucin, etc] hvor saltet separeres ved fraksjonsrekrystallisering etc. og, dersom ønskelig, utsettes for en nøytraliseirngsprosess for å gi en fri optisk isomer.
"Chiralkolonne-fremgangsmåten" omfatter en fremgangsmåte hvor et racemat eller et salt derav settes på en kolonne for separasjon av en optisk isomer (chiralkolonne). I tilfellet med for eksempel væskekromatografi, separeres optiske isomerer ved å tilsette et racemat til en chiralkolonne slik som ENANTIO-OVM (produsert av Tosoh Corporation) eller DAICEL CHIRAL serien (produsert av Daicel Corporation) og fremkalling ("developing") av racematet i vann, en buffer (f. eks. fosfatbuffer), et organisk løs-ningsmiddel (f. eks. heksan, etanol, metanol, isopropanol, acetonitril, trifluoreddiksyre, dietylamin, trietylamin, etc.) eller et løsningsmiddelblanding derav. I tilfellet med gass-
kromatografi anvendes for eksempel en chiralkolonne slik som CP Chirasil-DeX CB (produsert av GL Science) for å separere optiske isomerer.
"Diastereomer-rfemgangsmåten" omfatter en fremgangsmåte hvori et racemat og en optisk aktiv reagens reagerer (fortrinnsvis reagerer en optisk aktiv reagens med 1-posisjonen i benzimidazol-gruppen) for å gi en diastereomerblanding, som deretter undergår ordinære fremgangsmåter (f. eks. fraksjonsrekrystallisering, kromatografi etc.) for å fremstille en av diastereomerene som undergår en kjemisk reaksjon (f. eks. syre-hydrolyse, basehydrolyse, hydrogenolyse etc.) for å avskjære den optisk aktive rea-gensmoiety, hvorved den ønskede optiske isomeren fremstilles. Nevnte "optisk aktive reagens" omfatter for eksempel optisk aktive organiske syrer slik som MTPA [ a-metoksi-a-(trifluormetyl)fenyleddiksyre] og (-)-mentoksieddiksyre og optiske aktive alkoksimetylhalider slik som (lR-endo)-2-(klormetoksi)-l,3,3-trimetylbisyklo[2,2,l] heptan og liknende.
Den ovenfor nevnte 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] tio]-lH-benzimidazol kan fremstilles ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-61-50978, USP 4,628,098; JP-A-10-195068; WO 98/21201 og liknende eller en analog fremgangsmåte.
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-61-50978; USP 4,628,098 etc. eller en analog fremgangsmåte.
(R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved den ovenfor nevnte fremgangsmåten kan være et fast stoff (krystall, amorf) eller en oljeaktig substans og trenger ikke isoleres eller renses.
Krystall av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol kan eller kan ikke være et hydrat.
"Hydratet" omfatter 0,5 hydrat til 5,0 hydrat. Blant andre er 0,5 hydrat, 1,0 hydrat, 1,5 hydrat, 2,0 hydrat og 2,5 hydrat foretrukket. Mer foretrukket er 0,5 hydrat, 1,0 hydrat og 1,5 hydrat.
Når (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt i overensstemmelse med den ovenfor nevnte fremgangsmåten som for eksempel en krystall (heretter refereres det noen ganger til som krystall (I)) deretter undergår krystallproduksjonsfremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter fremgangsmåten til krystallisering av krystall (I) fremgangsmåter som er kjent per se, for eksempel krystallisering fra en løsning, krystallisering fra damp og krystallisering fra smeltet form.
Fremgangsmåten til "krystallisering fra en løsning" omfatter for eksempel en konsentre-ringsmetode, en langsom avkjølingsmetode, en reaksjonsmetode (diffusjonsmetode, elektrolyse metode), en hydrotermisk vekstmetode, en fuseringsmiddel metode og så videre. Løsningsmidlene som anvendes omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner (f. eks. benzen, toluen, xylen etc), halogenerte hydrokarboner (f. eks. diklormetan, kloroform etc), mettede hydrokarboner (f. eks. heksan, heptan, sykloheksan etc), etere (f. eks. dietyleter, diisopropyleter, tefrahydrofuran, dioksan etc), nitriller (f. eks. acetonitrill etc), ketoner (f. eks. aceton etc), sulfoksider (f. eks. dimetylsulfoksid etc), syre-amider (f. eks. N,N-dimetylformamid etc), estere (f. eks. etylacetat etc), alkoholer (f. eks. metanol, etanol, isopropylalkohol etc), vann og så videre. Disse løsningsmidlene kan anvendes alene eller i en blanding av to eller flere slag i hensiktsmessige forhold (f. eks. 1:1 til 1:100).
Fremgangsmåten til "krystallisering fra damp" omfatter for eksempel en gassifise-ringsmetode (fremgangsmåte med forseglet rør, gasstrømmetode), en gassfase-reaksjonsmetode, en kjemisk transportmetode og så videre.
Fremgangsmåten til "krystallisering fra en smeltet form" omfatter for eksempel en nor-mal frysemetode (trekke-opp metode, temperaturgradient metode, Bridgman metode), en sonesmelte metode (sonenivå metode, flytesone metode), en spesiell dyrkningsmeto-de (VLS metode, væskefase-epitaksi metode) og så videre.
Eksempler på krystaller av (R)-lansoprazol eller (S)lansoprazol til anvendelse som ut-gansmateriale i krystallproduksjonsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter følgende: (1) en krystall som viser et pulverrøntgendiffraksjonsanalysemønster ("X-ray powder diffraction analysis pattern") med karakteristiske topper ved planavstandene ("interplanar spaces") (d) på 5,88; 4,70; 4,35; 3,66 og 3,48 Ångstrøm i en røntgendiff-raksjon av våt krystall; (2) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster med karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,33; 6,63; 5,86 og 4,82 Ångstrøm i en røntgendiffraksjon av våt krystall, (3) en blanding av krystallene fra de forannevnte (1) og (2), og (4) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster med karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77,5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Det enantiomere overskuddet (ee) av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol til anvendelse i krystallproduksjonsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse, er for eksempel ikke mindre enn omkring 80 % ee, fortrinnsvis ikke mindre enn omkring 90 % ee.
Mer foretrukket inneholder ikke (R)-lansoprazol vesentlig (S)-lansoprazol. Med "inneholder ikke vesentlig" menes (R)-lansoprazol som inneholder 0-3 % (S)-lansoprazol, fortrinnsvis 0-1 %. Mer foretrukket inneholder ikke (S)-lansoprazol vesentlig (R)-lansoprazol. Med "inneholder ikke vesentlig" menes her (S)-lansoprazol som inneholder 0-3 % (R)-lansoprazol, fortrinnsvis 0-1 %.
Det er foretrukket at (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved den ovenfor nevnte produksjonsmetoden, undergår trinnet som er beskrevet nedenfor for å forbedre den optiske renheten.
For økt optisk renhet av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved den ovenfor nevnte fremstillingsmetoden, benyttes for eksempel fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-11-508590 (WO 97/02261) eller en analog fremgangsmåte eller føl-gende fremgangsmåter [1] eller [2].
[1] En krystall av (R)-lansoprazol krystalliseres selektivt fra en løsning som inneholder (R)-lansoprazol i en større mengde enn (S)-lansoprazol og den presipiterte krystallen separeres for å gi en krystall av (R)-lansoprazol som er vesentlig fritt for (S)-lansoprazol.
[2] En krystall av (S)-lansoprazol krystalliseres selektivt fra en løsning som inneholder (S)-lansoprazol i en større mengde enn (R)-lansoprazol og den presipiterte krystallen separeres for å gi en krystall av (S)-lansoprazol som er vesentlig fritt for (S)-lansoprazol.
Det er også mulig å separere den presipiterte krystallen etter den ovenfor nevnte [1] eller [2] og utsette krystallen for rekrystallisering en eller flere ganger.
"Fremgangsmåten for selektiv krystallisering" omfatter for eksempel en fremgangsmåte til røring av en løsning, en fremgangsmåte for tilsetting av et podekrystall til en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i en løsning, en fremgangsmåte til endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i en løsning, en fremgangsmåte til sen-
king av væskemengden i en løsning eller en fremgangsmåte som består av to eller flere av disse fremgangsmåtene i kombinasjon og liknende.
"Fremgangsmåten for røring omfatter for eksempel røring av en løsning som inneholder en av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol i en større mengde enn den andre ved omkring -80 °C til 120 °C, fortrinnsvis ved omkring -20 °C til 60 °C i omkring 0,01 til 100 timer, fortrinnsvis i omkring 0,1 til 10 timer.
"Fremgangsmåten for tilsetting av et podekrystall til en løsning" omfatter for eksempel å tilsette (1) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 5,88; 4,70; 4,35; 3,66 og 3,48 Ångstrøm, (2) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,33; 6,63; 5,86 og 4,82 Ångstrøm, (3) en blanding av krystallene i de forannevnte (1) og (2) eller (4) i en løsning; et fast stoff som omdannes til de forannevnte (l)-(3) (f. eks. en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalyse-mønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm; et røntgendiffraksjonsanaly-semønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,86; 8,01; 6,58; 5,91; 5,63; 5,02 og 4,48 Ångstrøm; en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalyse-mønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,37; 4,07; 5,65; 5,59; 5,21; 4,81 og 4,21 Ångstrøm, en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalyse-mønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,78; 5,85; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,90; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm, etc.) til en løsning som inneholder en av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol i en større mengde enn den andre som en podekrystall.
"Fremgangsmåten til endring av temperaturen i en løsning" omfatter for eksempel endring av temperaturen i en løsning som inneholder en av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol i en større mengde enn den andre, fortrinnsvis ved avkjøling (f. eks. senke væsketemperaturen med 5-100 °C).
"Fremgangsmåten til endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i en løsning" omfatter for eksempel tilsetting av vann, et organisk løsningsmiddel med lav polaritet (f. eks. estere, etere, aromatiske hydrokarboner, hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner eller en blanding av to eller flere av disse etc.) eller en blanding av to eller flere av disse til en løsning som inneholder en av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol i en større mengde enn den andre.
"Fremgangsmåte for å senke væskemengden i en løsning" omfatter for eksempel å des-tillere bort eller fordampe løsningsmiddelet fra en løsning som inneholder en av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol i en større mengde enn den andre og liknende.
c
Av disse foretrekkes:
(i) fremgangsmåte til røring av løsningen,
(ii) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte til røring av en løsning og en fremgangsmåte for tilsetting av et podekrystall til en løsning, (iii) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte til røring av en løsning og en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen, (iv) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte til røring av en løsning og en fremgangsmåte til endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i en løs-ning, (v) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning og en fremgangsmåte for å senke væskemengden i en løsning, (vi) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen og en fremgangsmåte for
tilsetting av et podekrystall til en løsning,
(vii) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i løsningen
og en fremgangsmåte for tilsetting av et podekrystall til en løsning,
(viii) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning og en fremgangsmåte for å senke væskemengden i en løsning og en fremgangsmåte for
tilsetting av et podekrystall til en løsning,
(ix) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen og en fremgangsmåte for
endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i løsningen,
(x) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen og en fremgangsmåte for endring av sammensetningen av løsningsmiddelet i løsningen og en fremgangsmåte for tilsetting av et podekrystall til en løsning,
(xi) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen og en fremgangsmåte for
å senke væskemengden i en løsning og
(xii) fremgangsmåte som omfatter en fremgangsmåte for røring av en løsning, en fremgangsmåte til endring av temperaturen i løsningen og en fremgangsmåte for
å senke væskemengden i en løsning og en fremgangsmåte for tilsetting av et podekrystall til en løsning
(xiii)
Den presipiterte krystallen kan separeres ved f. eks. filtrering, sentrifugering og liknende.
Den således fremstilte krystallen kan anvendes som den er eller tørkes dersom nødven-dig eller det kan undergå et rekrystalliseringstrinn om nødvendig.
"Tørkingen" omfatter for eksempel vakumtørking, gjennomstrømstørking, tørking ved oppvarming, lufttørking og liknende.
Når for eksempel (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved asymmetrisk syntese anvendes, benyttes det i fremgangsmåten i de ovenfor nevnte [1] eller [2], eller dersom nødvendig rekrystalliseres det en eller flere ganger for å redusere mengden av analoge materialer (f. eks. 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] tio]-lH-benzimidazol og/eller 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfonyl]-l H-benzimidazol, etc.) i de presipiterte krystallene.
For å være spesifikk, oppløses den fremstilte krystallen eller en tørr krystall derav i et løsningsmiddel (f. eks. vann, estere, ketoner, fenoler, alkoholer, etere, aromatiske hydrokarboner, amider, sulfoksider, hydrokarboner, nitriller, halogenerte hydrokarboner, pyridiner eller en blanding av to eller flere av disse), gjennomgår et dehydreirngstrinn dersom nødvendig, og krystalliseres.
"Dehydreringen" utføres ved en konvensjonell dehydreringsmetode, slik som en kon-sentreringsmetode, en fremgangsmåte som anvender et dehydreringsmiddel [f. eks. vannfri magnesiumsulfat, vannfri natriumsulfat, molekylærsikt (handelsnavn)] og liknende.
Eksempler på "krystalliserings" fremgangsmåter omfatter den tidligere nevnte krystalliseringsfremgangsmåten.
Krystallen som fremstilles etter den ovenfor nevnte rekrystalliseringen kan eksemplifiseres ved: (1) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 5,88; 4,70; 4,35; 3,66 og 3,48 Ångstrøm i en røntgen-diffraksjon av vått krystall, (2) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,33; 6,63; 5,86 og 4,82 Ångstrøm i en røntgendiff-raksjon av vått krystall,
(3) en blanding av krystallene i de tidligere nevnte (1) og (2), og
(4) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Mengden av de analoge materialene i krystallen er mindre enn 1 vekt-%, fortrinnsvis mindre enn 0,4 vekt-%.
Krystallen som presipiterte i rekrystalliseringstrinnet kan separeres ved for eksempel filtrering, sentrifugering og liknende.
Den således fremstilte krystallen kan anvendes slik det er eller tørkes om nødvendig eller kan undergå et andre rekrystalliseringstrinn, dersom nødvendig.
"Tørkingen" utføres ved en fremgangsmåte som er lik den tidligere nevnte "tørkingen".
For å være spesifikk, oppløses den fremstilte krystallen i et løsningsmiddel (f. eks. vann, estere, ketoner, fenoler, alkoholer, etere, aromatiske hydrokarboner, amider, sulfoksider, hydrokarboner, nitriller, halogenerte hydrokarboner, pyridiner eller en blanding av to eller flere av disse), utsettes for et dehydreringstrinn dersom nødvendig, krystalliseres, separeres og tørkes.
"Dehydreringen" utføres ved en fremgangsmåte slik som den ovenfor nevnte "dehydre-ringsfremgangmåten".
Eksempler på "krystalliseringsfremgangsmåten" omfatter den tidligere nevnte krystalliseringsfremgangsmåten.
Krystallen som fremstilles i det ovenfor nevnte andre rekrystalliseringstrinnet eksemplifiseres ved en krystall av (R)- eller (S)-lansoprazol som viser et røntgendiffraksjonsana-lysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Krystallen som fremstilles i det andre rekrystalliseringstrinnet kan for eksempel separeres ved filtrering, sentrifugering og liknende.
Den separerte krystallen kan for eksempel tørkes ved vakumtørking, gjennomstrømstør-king, tørking ved oppvarming, lufttørking og liknende.
"Esterne" omfatter for eksempel metylacetat, etylacetat, propylacetat, isopropylacetat, butylacetat, isobutylacetat, etylformat og liknende.
"Ketoner" omfatter for eksempel aceton, metyletylketon, metylisopropylketon, metylbu-tylketon, metylisobutylketon og liknende.
"Fenoler" omfatter for eksempel anisol og liknende.
"Alkoholene" omfatter for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metyl-1-propanol, pentanol, 3-metyl-1-butanol, 2-metoksietanol, 2-etoksietanol, etylenglycol og liknende.
"Eterne" omfatter for eksempel t-butylmetyleter, dietyleter, 1,1-dietoksipropan, 1,1-dimetoksipropan, 2,2-dimetoksipropan, isopropyleter, tetrahydrofuran, metyltetrahydro-furan og liknende.
"De aromatiske hydrokarbonene" omfatter for eksempel klorbenzen, toluen, xylen, ku-men og liknende.
"Amidene" omfatter for eksempel formamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon og liknende.
"Sulfoksidene" omfatter for eksempel dimetylsulfoksid og liknende. "Hydrokarbonene" omfatter for eksempel propan, heksan, pentan, oktan, isooktan og liknende.
"Nitrillene" omfatter for eksempel acetonitrill og liknende.
"De halogenerte hydrokarbonene" omfatter for eksempel kloroform, diklormetan, diklo-reten, trikloreten og liknende.
"Pyridinene" omfatter for eksempel pyridin og liknende.
Krystallen som er fremstilt ved krystallisering ved de ovenfor nevnte fremgangsmåtene og tørre krystaller derav, inneholder ikke vesentlige mengder av den andre enantiome-ren.
(R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved de ulike ovenfor nevnte fremgangsmåtene, benyttes i krystallproduksjonsfremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Krystallproduksjonsfremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i detalj i det følgende.
(1) Trinn for krystallisering ved en temperatur på omkring 0 °C til omkring 35 °C fra Cm alkylacetat-løsning som inneholder (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol ved en konsentrasjon på omkring 0,1 g/mL til omkring 0,5 g/mL
Først fremstilles (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol for å være tilstede i Cm alkylacetat i en konsentrasjon på omkring 0,1 g/mL til omkring 0,5 g/mL (fortrinnsvis omkring 0,1 g/mL til omkring 0,35 g/mL, mer foretrukket omkring 0,2 g/mL til omkring 0,3 g/mL, spesielt foretrukket omkring 0,25 g/mL til omkring 0,28 g/mL).
For eksempel tilsettes et overskudd av Cm alkylacetat til (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol og blandingen varmes dersom nødvendig til omkring 30 °C til 60 °C for å løse opp dette, og konsentreres under redusert trykk for å oppnå en gitt konsentrasjon (omkring 0,1 g/mL til omkring 0,5 g/mL).
Som anvendt heri, måles konsentrasjonen ifølge en arealsammenligningsmetode med en standardprodukt-løsning ved anvendelse av væskekromatografi med høy yteevne (HPLC). Analysemetoden er forklart i detalj i det følgende.
Analysebetingelser
Kolonne: Shiseido CAPCELL PAK Cl 8 SG120 5 pm 4,6 x 250 mm Kolonnetemp.: 25 °C
Mobil fase: H20 : CH3CN: Et3N = 50 : 50 :1 (justert til pH 7,0 med fosforsyre) Flythastighet: l,0mL/min.
Injeksjonsvol.: 10 ul
Bølgelengde: 285 nm
Prøvepreparerine
Standardløsning: standardprodukt (omkring 75 mg) veies nøyaktig og mobilfase tilsettes til total mengde 100 mL.
Prøveløsning: mobilfase settes til etylacetat-løsning (1 mL) til total 100 mL.
Fremgan<g>småte for konsentrasjonsmåling
Standardløsning (10 ul) og prøveløsning (10 ul) testes på væskekromatografi under de tidligere nevnte HPLC-betingelsene og arealet av toppen As fra (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol i standardløsningen og arealet av toppen At fra (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol i prøveløsningen måles ved automatisk integrering, basert på dette be-regnes konsentrasjonen av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol ved følgende formel:
(Aj/As) x (Ws/1000)
Ws: standardproduktprøvemengde (mg)
Konsentrasjonen kan velges slik at den faller innenfor det optimale området for det se-lekterte løsningsmiddelet, hvori metningstilstanden eller per-mettet (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol fortrinnsvis er til krystallisering.
Cm alkylacetat omfatter metylacétat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og liknende, hvor etylacetat og propylacetat foretrekkes anvendt.
Krystallisering utføres ved henstand eller ved røring av en Cm alkylacetat-løsning som inneholder den ovenfor nevnte (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol i overensstemmelse med en fremgangsmåte som er kjent per se, ved en krystalliseringstemperatur på omkring 0 °C til omkring 35 °C. Den nedre grensen for krystalliseringstemperatur er fortrinnsvis omkring 10 °C, mer foretrukket omkring 15 °C, mest foretrukket omkring 20 °C. Den øvre grense for krystalliseringstemperatur er fortrinnsvis omkring 30 °C. Spesielt er en krystalliseringstemperatur på omkring 20 °C til omkring 30 °C foretrukket.
Krystalliseringstiden er omkring 30 minutter til omkring 10 timer, fortrinnsvis omkring 30 minutter til omkring 4 timer, spesielt foretrukket omkring 1-2 timer.
På dette trinnet kan et podekrystall tilsettes til løsningen. Eksempler på podekrystall omfatter et som kan tilsettes løsningen før eller under dråpevis tilsetting av C5.8 hydrokarbon og angis nedenfor.
Dette trinnet utføres ved en atmosfære eller under en inert gassatmosfære eller i en inert gasstrøm. Som "inert gass" benyttes en som er egnet til dråpevis tilsetting av C5-8 hydrokarbon og angis nedenfor.
Krystallen som fremstilles på dette trinnet kan separeres ved en fremgangsmåte slik som filtrering, sentrifugering og liknende.
Den separerte krystallen kan vaskes dersom nødvendig med en (1 : 0 -1 : 10) blanding av Cm alkylacetat - C5-8 hydrokarbon og liknende. Cm alkylacetatet her eksemplifiseres ved de som er nevnt over og C5.8 hydrokarbon eksemplifiseres ved de som er nevnt under. Den separerte krystallen kan tørkes ved for eksempel vakuumtørking, gjennom-strømningstørking, tørking ved oppvarming, lufttørking og liknende.
Krystallen som er fremstilt i dette trinnet har en høy lagringsstabilitet og kan anvendes som det farmasøytiske produktet som angis nedenfor. Ved følgende trinn (2), fremstilles den aktuelle krystallen med høy lagringsstabilitet i høyt utbytte. (2) Trinn for dråpevis tilsetting av C5-8 hydrokarbon i en mengde på ikke mer enn 7 ganger mengden av Cm alkylacetat-løsning ved samme temperatur etter trinn (1).
Ved å benytte dette trinnet på krystallen som er fremstilt ved det ovenfor nevnte trinn (1) etter separasjon eller uten separasjon, kan krystallen fremstilles i større mengder.
Dette trinnet benyttes fortrinnsvis etter presipitering av krystallen i det ovenfor nevnte trinn (1). Det benyttes fortrinnsvis etter presipitering av en krystall på minst omkring 20 vekt-%, mer foretrukket omkring 30 vekt-% til omkring 90 vekt-%, fortrinnsvis foretrukket omkring 50 vekt-% til omkring 90 vekt-% av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som tilsettes som startmateriale.
Krystalliseringstemperaturen på dette trinnet er den samme som i trinn (1).
Eksempler på C5-8 hydrokarbon omfatter rettkjedet eller forgrenet 5-3 alifatisk hydrokarbon slik som pentan, isopentan, neopentan, heksan, isoheksan, 3-metylpentan, neo-heksan, 2,3-dimetylbutan, heptan, 2-metylheksan, 3-metylheksan, 3-etylpentan, 2,2-dimetylpentan, 2,3-dimetylpentan, 2,4-dimetylpentan, 3,3-dimetylpentan, 2,2,3-trimetylbutan, octan, isooktan og liknende, og C7-8 aromatisk hydrokarbon, slik som toluen, xylen og liknende. Fortrinnsvis anvendes heptan og rettkjedet C5-8 alifatisk hydrokarbon, slik som heksan og liknende.
Mengden av dråpevis tilsetting av C5-8 hydrokarbon er ikke mer enn 7 ganger, fortrinnsvis ikke mer enn 5 ganger, mer foretrukket 1 til 3 ganger mengden av Ci.4 alkylacetat-løsningen som inneholder (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol i trinn (1).
Den dråpevise tilsettingen omfatter sekvensiell dråpevis tilsetting av nesten samme mengde som over, for eksempel omkring 15 minutter til omkring 4 timer (fortrinnsvis omkring 1 time til omkring 2 timer) under henstand eller røring av løsningen.
Temperaturen under den dråpevise tilsettingen justeres fortrinnsvis til den ovenfor nevnte krystalliseringstemperaturen.
På dette trinnet kan et podekrystall settes til løsningen før eller under den dråpevise tilsettingen av C5-8 hydrokarbon.
Podekrystallen omfatter for eksempel
(1) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 5,88; 4,70; 4,35; 3,66 og 3,48 Ångstrøm, (2) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,33; 6,63; 5,86 og 4,82 Ångstrøm røntgendiffraksjon, (3) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm, (4) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,86; 8,01; 6,58; 5,91; 5,63; 5,02 og 4,48 Ångstrøm, (5) en krystall som viser et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 8,37; 4,07; 5,65; 5,59; 5,21; 4,81 og 4,21 Ångstrøm, (6) en krystall som viser et røntgendiffiaksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,78; 5,85; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,90; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm,
(7) en blanding av to eller flere krystaller fra de tidligere nevnte (1) - (6) og
(8) et fast stoff som omdannes til de tidligere nevnte (1) - (6) i en løsning.
Etter den dråpevise tilsettingen, kan blandingen stå eller røres etter behov i omkring 1 time til omkring 3 timer.
Dette trinnet utføres i en atmosfære eller under en inert gassatmosfære eller i en inert gasstrøm. "Den inerte gassen" omfatter for eksempel nitrogen, helium, neon, argon og liknende.
Krystallen som fremstilles i dette trinnet kan separeres ved filtrering, sentrifugering og liknende.
Den separerte krystallen kan vaskes om nødvendig med en Cm alkylacetat - C5-8 hydrokarbon (1:0-1: 10) blanding og liknende. Cm alkylacetat - C5.8 hydrokarbon som anvendes i foreliggende oppfinnelse eksemplifiseres ved de som er angitt over.
Det separerte krystallen kan tørkes ved for eksempel vakuumtørking, gjennomstrøm-ningstørking, tørking ved oppvarming, lufttørking og liknende.
Det fremstilte krystallen kan stort sett analyseres ved krystallanalyse med røntgendiff-raksjon. Krystallens orientering kan bestemmes ved en mekanisk metode, optisk metode og liknende.
Krystallen som fremstilles ved den ovenfor beskrevne fremstillingsmåten (kun trinn (1) eller trinn (2) etter trinn (1)) har følgende starttemperatur for smelting ved DSC måling (temperaturøkningshastighet 0,5 °C/min). "Starttemperatur for smelting" slik det anvendes heri refererer til temperaturen hvorved krystaller starter å smelte når det for eksempel varmes opp ved DSC-målingsbetingelsene som nevnes nedenfor. Krystallen har ikke starttemperatur for smelting under omkring 131 °C, fortrinnsvis omkring 131 °C til omkring 137 °C, mer foretrukket omkring 132 °C til omkring 135 °C, mest foretrukket omkring 133 °C til omkring 135 °C, spesielt foretrukket omkring 135 °C. For eksempel kan starttemperatur for smelting av krystallen som er fremstilt i det ovenfor angitte trinn (1), være omkring 135 °C. I tillegg kan starttemperatur for smelting av krystallen som er fremstilt ved trinn (2) etter anvendelse av det ovenfor nevnte trinn (1) være omkring 132 °C til omkring 135 °C.
Starttemperatur for smelting av krystallen som er fremstilt ved en konvensjonell fremgangsmåte, er mindre enn omkring 131 °C. For eksempel var starttemperaturen for smelting av krystallen som er fremstilt ved fremgangsmåten i referanseeksempel 3 som er angitt nedenfor, omkring 125 °C til omkring 130 °C.
Krystallen som har en starttemperatur for smelting som ikke er under 131 °C og som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har ekstremt høy lagringsstabilitet sammenlignet med krystallen som har en starttemperatur for smelting som er lavere enn omkring 131 °C og som er fremstilt ved en tidligere kjent fremgangsmåte. I stabilitetstesten (40 °C- en måneds restforhold ("one month residual ratio"), 60 °C- en måneds restforhold) som angis nedenfor viste for eksempel krystallen som er fremstilt ved produksjonsrfemgangsmåten ifølge foreliggende et gjenværende forhold på ikke mindre enn 99 %, mens forholdet i krystallen som var fremstilt ved en konvensjonell fremgangsmåte var mindre enn 94 %. Dessuten viste krystallen som er fremstilt ved en konvensjonell fremgangsmåte bemerkelsesverdig farging iløpet av lag-ringen.
Krystallen som har en starttemperatur for smelting som ikke er under 131 °C og som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har høyere lagringsstabilitet bg kan fortrinnsvis anvendes som et farmasøytisk produkt sammenlignet med krystallen som har en starttemperatur for smelting som er under 131 °C og som fremstilles ved en tidligere kjent fremgangsmåte.
Krystallen av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol som er fremstilt ved krystallproduksjonsfremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet som et farmasøytisk produkt på grunn av at det viser utmerkede antiulcer-aktivitet, magesyre sekresjonsinhibe-rende virkning, slimhinne-beskyttende virkning, anti-Helicobacter pylori virkning etc. og på grunn av dets lave toksisitet. Den tørre krystallen av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol er mer stabilt en et presipitert krystall (vått krystall) av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol og når det anvendes som et farmasøytisk produkt, et tørt krystall av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol anvendes fortrinnsvis.
Krystallen eller den tørre krystallen som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig for pattedyr (f. eks. mennesker, aper, sau, hornkveg, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus etc.) til behandling eller forebygging av digestiv ulcer (f. eks. gastric ulcer, duodenal ulcer, mage ulcer, Zollinger-Ellison syndrom etc), gastritt, refluks øsofagitt, NUD (non-ulcer dyspepsia), gastrisk cancer (inkludert gastrisk cancer som skyldes fremming av interleukin-1 produksjon på grunn av genetisk polymorfisme i interleukin-1) og gastrisk MALT lymfom, utrydding av Helicobacter pylori, suppressjon av blødning i øvre magetarm på grunn av digestiv ulcer, akutt stress ulcer og blødende gastritt, suppressjon av blødning i øvre magetarm på grunn av inva-sivt stress (stress etter stor operasjon som krever intensiv behandling etter inngrep, og fra cerebral vaskulær forstyrrelse, hode traume, multippel organsvikt og omfattende forbrenning som krever intensiv behandling), behandling og forebygging av ulcer som er forårsaket av et ikkesteroid anti-inflammatorisk middel, behandling og forebygging av hyperaciditet og ulcer som en følge av postoperativt stress, preanestetisk administrering og liknende. Til utrydding av Helicobacter pylori anvendes fortrinnsvis krystallen eller et tørt krystall som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse samt antibiotiske penicilliner (f. eks. amoksicillin etc.) og antibiotiske erytromyciner (f. eks. claritromycin etc).
Til de ovenfor nevnte ulike farmasøytiske anvendelsene anvendes fortrinnsvis krystallen av (R)-lansoprazol.
Krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres trygt oralt eller
ikke-oralt (f. eks. topisk, rektal og intravenøs administrering etc.) som sådan eller i form av et farmasøytisk preparat som er formulert med en farmakologisk akseptabel bærer, f. eks. tabletter (inkludert sukker-coatede tabletter og film-coatede tabletter), pulvere, granuler, kapsler (inkludert myke kapsler), oralt oppløsende tabletter, væsker, injiserbare preparater, suppositorier, preparater med forlenget frigivelse og lapper ifølge allment kjente fremgangsmåter.
Innholdet av krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er omkring 0,01 til 100 vekt-% relativt til hele preparatet.
Dosen kan variere avhengig av hva som administreres, administreirngsmåte, målsyk-dom etc, men er vanligvis omkring 0,5 til 1500 mg/dag, fortrinnsvis omkring 5 til 150 mg/dag, basert på den aktive bestanddelen når det for eksempel administreres oralt som et antiulcer-middel til et voksent menneske (60 kg). Krystallen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres en gang daglig eller i 2 til 3 adskilte porsjoner pr. dag. Farmakologisk akseptable bærere som kan anvendes til å fremstille det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter ulike organiske og uorganiske bæ-rersubstanser som er vanlig å anvende som farmasøytiske materialer, inkludert eksipienter, smøremidler, bindemidler, oppløsningsmidler, vannløselige polymerer og basiske uorganiske salter til faste preparater og løsningsmidler, oppløsningshjelpemidler, suspenderingsmidler, isotoniske midler, buffere og beroligende midler til flytende preparater. Andre vanlige farmasøytiske additiver slik som konserveringsmidler, antioksidanter, fargemidler, søtningsmidler, syrningsmidler, sprudlingsmidler og smakstilsetninger kan også anvendes dersom nødvendig.
Slike "eksipienter" omfatter for eksempel laktose, sukrose, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett silisium anhydrid ("light silicic anhydride"), titanok-sid og liknende.
Slike "smøremidler" omfatter for eksempel, magnesiumstearat, sukrose fettsyreestere, polyetylenglycol, talkum, stearinsyre og liknende.
"Bindemidler" omfatter for eksempel hydroksipropylcellulose, hydroksipropylmetylcellulose, krystallinsk cellulose, a-stivelse, polyvinylpyrrolidon, arabisk gummipulver ("gum arabic powder"), gelatin, pullulan, lav-substituert hydroksipropylcellulose og liknende.
"Oppløsningsmidler" omfatter (1) kryssbundet povidon, (2) det som heter super-disintegranter, slik som kryssbundet karmellosenatrium (FMC-Asahi Chemical) og karmellosekalsium (Gotoku Yakuhin), (3) karboksimetyl stivelsenatrium (f. eks. produkter fra Matsutani Chemical), (4) lav-substituert hydroksipropylcellulose (f. eks. produkter fra Shin-Etsu Chemical), (5) maisstivelse og så videre. Nevnte "kryssbundet povidon" kan være alle kryssbundete polymerer som har det kjemiske navnet l-etenyl-2-pyrrolidinon homopolymer, inkludert det som heter polyvinylpyrrolidon (PVPP) og 1-vinyl-2-pyrrolidinon homopolymer, og kan eksemplifiseres ved Colidon CL (produsert av BASF), Polyplasdon XL (produsert av ISP), Polyplasdon XL-10 (produsert av ISP), Polyplasdon INF-10 (produsert av ISP) og liknende.
"Vannløselige polymerer" omfatter for eksempel etanol-løselige vannløselige polymerer [f. eks. cellulose derivater slik som hydroksipropylcellulose (heretter også referert til som HPC), polyvinylpyrrolidon etc], etanol-uløselige vannløselige polymerer [f. eks.
cellulosederivater slik som hydroksipropylmetylcellulose (heretter også referert til som HPMC), metylcellulose og karboksimetylcellulosenatrium, natriumpolyacrylat, polyvinylalkohol, natriumalginat, guar gum etc] og liknende.
"Basiske uorganiske salter" omfatter for eksempel basiske uorganiske salter av natrium, kalium, magnesium og/eller kalsium. Basiske uorganiske salter av magnesium og/eller kalsium er foretrukket. Mer foretrukket er basiske uorganiske salter av magnesium. Slike basiske uorganiske salter av natrium omfatter for eksempel natriumkarbonat, natri-umhydrogenkarbonat, dinatriumhydrogenfosfat etc. Slike basiske uorganiske salter av kalium omfatter for eksempel kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc. Slike basiske uorganiske salter av magnesium omfatter for eksempel tung magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid, magnesiummetasilikat aluminat, magnesiumsilikat, magnesiumaluminat, syntetisk hydrotalkitt [Mg6Al2(OH)i6'C03'4H20], aluminiumhydroksidmagnesium og så videre. Blant andre er tung magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumhydroksid etc. foretrukket. Slike basiske uorganiske salter av kalsium omfatter for eksempel presipitert kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksid og liknende.
"Løsningsmidler" omfatter for eksempel vann til injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje ("corn oil"), olivenolje og liknende.
"Oppløsningshjelpere" omfatter for eksempel, polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, kolesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat og liknende.
"Suspenderingsmidler" omfatter for eksempel surfaktanter slik som stearyltrietanola-min, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionsyre, lecitin, benzalkoniumklorid, benze-tonklorid og monostearinglycerol og hydrofile polymerer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulosenatrium, metylcellulose, hydroksimetylcellulose, hydroksietylcellulose og hydroksipropylcellulose.
"Isotonisitetsmidler" omfatter for eksempel, glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glyce-rol, D-mannitol og liknende.
"Buffere" omfatter for eksempel bufferløsninger av fosfater, acetater, karbonater, citra-ter og liknende.
"Beroligende midler" omfatter for eksempel benzylalkohol og liknende.
"Konserveirngsmidler" omfatter for eksempel p-oksibenzosyreestere, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre og liknende.
"Antioksidanter" omfatter for eksempel sulfitter, askorbinsyre, a-tokoferol og liknende.
"Fargemidler" omfatter for eksempel matfarger slik som Matfarge gul nr. 5 ("Food Co-lor Yellow No. 5"), Matfarge rød nr. 2 og Matfarge blå nr. 2 samt matlakkfarger, Bengal og liknende.
"Søtningsmidler" omfatter for eksempel sakkarinnatrium, dikaliumglycyrrhetinat, as-partam, stevia, taumatin og liknende.
"Syrningsmidler" omfatter for eksempel sitronsyre (sitronanhydrid), vinsyre, eplesyre og liknende.
"Brusemidler" ("bubbling agents") omfatter for eksempel natriumbikarbonat og liknende.
"Smakstilsetninger" kan være syntetiske substanser eller naturlig forekommende substanser og omfatter for eksempel sitron, lime, appelsin, mentol, jordbær og liknende.
Krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i et preparat til oral administrering i overensstemmelse med en allment kjent fremgangsmåte ved for eksempel kompressjonsforming av det i nærvær av en eksipient, et oppløsningsmiddel, et bindemiddel, et smøremiddel eller liknende og deretter belegge det dersom nødvendig ved en ålment kjent fremgangsmåte i den hensikt å skjule smaken, enterisk oppløsning eller forlenget frigivelse. Til et enterisk preparat kan et intermediatlag tilveiebringes ved en ålment kjent fremgangsmåte mellom det enteriske laget og det legemiddelinnehol-dendelaget i den hensikt å separere de to lagene.
Fremgangsmåter for fremstilling av en oralt oppløselig tablett omfattende krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter tilgjengelige fremgangsmåter for eksempel en fremgangsmåte hvori en kjerne som inneholder krystallinsk cellulose og laktose belegges med krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og et basisk uorganisk salt, og videre belegges med et coating-lag som inneholder en vannløselig polymer for å gi et preparat som belegges med et enterisk coating-lag som inneholder polyetylenglykol, videre belegges med et enterisk coating-lag som inneholder trietylcitrat, enda videre trekkes med et enterisk coating-lag som inneholder polyetylenglykol og enda videre trekkes med mannitol for å gi fine granuler som blandes med additiver og formes. Det ovenfor nevnte "enteriske coating-laget" omfatter for eksempel vandige enteriske polymersubstrater slik som celluloseacetatftalat (CAP), hydroksipropylmetyl-celluloseftalat, hydroksimetylcellulose acetatsuccinat, metacrylsyre kopolymerer [f. eks. Eudragit L30D-55 (varenavn, produsert av Rohm), Colicoat MAE30DP (varenavn, produsert av BASF), Polykid PA30 (handelsnavn, produsert av San-yo Chemical) etc], karboksimetyletylcellulose og skjellakk, substrater med forlenget frigivelse slik som metacrylsyre polymerer [f. eks. Eudragit NE30D (varenavn), Eudragit RL30D (varenavn), Eudragit RS30D (varenavn), etc], vannløselige polymerer, myknere slik som trietylcitrat, polyetylenglykol, acetylerte monoglycerider, triacetin og lakserolje og blandinger av en eller flere derav. De ovenfor nevnte "additivene" omfatter for eksempel vannløselige sukkeralkoholer (f. eks. sorbitol, mannitol, multitol, reduserte stivel-sessakkarider, xylitol, redusert paratinose, erytritol. etc), krystallinsk cellulose [f. eks. Ceolas KG 801; Avicel PH 101; Avicel PH 102; Avicel PH 301; Avicel PH 302; Avicel RC-591 (krystallinsk cellulose karmellosenatrium) etc], lav-substituert hydroksipropylcellulose [f. eks. LH-22; LH-32; LH-23; LH-33 (Shin-Etsu Chemical) og blandinger derav etc] etc, bindemidler, syrningsmidler, brusemidler, søtningsmidler, smakstilsetninger, smøremidler, fargestoffer, stabilisatorer, eksipienter, oppløsningsmidler etc. anvendes også.
Krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjon med 1 til 3 andre aktive bestanddeler.
"Andre aktive bestanddeler" omfatter for eksempel anti-Helicobacter pylori aktivitets-substanser, imidazolforbindelser, bismutsalter, quinolon forbindelser og så videre. Av disse substansene er anti-Helicobacter pylori virkningssubstanser, imidazolforbindelser etc. foretrukket. Slike "anti-Helicobacter pylori virkningssubstanser" omfatter for eksempel antibiotiske penicilliner (f. eks. amoksicillin, benzylpenicillin, piperacillin, me-cillinam, etc), antibiotisk cefemer (f. eks. cefiksim, cefaclor etc), antibiotiske makrolider (f. eks. erytromycin, claritromycin, etc), antibiotiske tetrasykliner (f. eks. tetra-syklin, minosyklin, streptomycin etc), antibiotiske aminoglykosider (f. eks. gentamicin, amikacin, etc), imipenem og så videre. Av disse substansene er antibiotiske penicilliner, antibiotiske makrolider etc. foretrukket. Spesielt foretrukket er en trippel behandling med antibiotiske penicilliner, anantibiotisk makrolid og krystallen av (R)-
lansoprazol eller (S)-lansoprazol. Slike "imidazol-forbindelser" omfatter for eksempel metronidazol, miconazol etc. Slike "bismutsalter" omfatter for eksempel, bismutacetat, bismutcitrat etc. Slike "quinolon-forbindelser" omfatter for eksempel ofloksacin, ciploksacin etc.
Slike "andre aktive bestanddeler" og krystallen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon som en blanding som er fremstilt som et enkelt far-masøytisk preparat [f. eks. tabletter, pulvere, granuler, kapsler (inkludert myke kapsler), væsker, injiserbare preparater, suppositorier, preparater med forlenget frigjøring etc], i overensstemmelse med ålment kjente fremgangsmåter og kan også fremstilles som se-parate preparater og administeres til samme subjekt simultant eller med et tidsintervall.
Mens foreliggende oppfinnelse forklares i detalj i det følgende ved henvising til referanse-eksempler og eksempler, er foreliggende oppfinnelse ikke begrenset av disse ek-semplene.
Røntgendiffraksjon ble målt ved anvendelse av røntgen Diffractometer RINT Ultima+
(Rigaku).
Starttemperaturen for smelting ble målt ved anvendelse av DSC (differensiell scanning kalorimeter SEIKO DSC220C) under følgende analysebetingelser.
DSC analvsebetingelser
temperaturområde: romtemperatur til 220 °C
temperaturøkningshastighet: 0,5 °C/min.
prøvebeholder: aluminumform (uten lokk)
atmosfære: nitrogengass (100 mL/min)
Enantiomeroverskudd (% ee) ble målt med væskekromatografi med høy yteevne (HPLC) ved anvendelse av en optisk aktiv kolonne med følgende betingelser (A).
Sulfid og sulfonmengder tilstede ble målt med HPLC ved anvendelse av en optisk aktiv kolonne til de følgende betingelser (A) eller HPLC under betingelser (B).
Betingelser ( A) for væskekromatografi med høv yteevne ( HPLC).
Kolonne: CfflRALCEL OD (4,6 x 250 mm, DAICEL CHEMICAL
INDUSTRIES, LTD.)
Mobil fase: heksan/etanol = 90/10
Flythastighet: 1,0 mL/min
Deteksjon: UV 285 nm
Betin<g>elser ( B) for væskekromato<g>rafi med høy yteevne ( HPLC),
Kolonne: CAPCELL PAK C18 SG120 5 um 4,6 x 250 mm (Shiseido
Co, Ltd.)
Mobil fase: acetonitrill: vann : trietylamin blanding (50 : 50 : 1) justert til pH 7,0 med fosforsyre
Flythastighet: 1,0 mL/min
Deteksjon: UV 285 nm
Referanse- eksempel 1
Fremstilling av løsning som inneholder (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ved asymmetrisk oksidasjon
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazolmono-hydrat (6 kg, 16,2 mol) ble tørket in vacuo ved 80 °C i 21 timer for å gi 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol (5,73 kg, vanninnhold 0,0364 %). 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]- 1H-benzimidazol (5,00 kg, 14,1 mol som inneholder 1,82 g vann), toluen (25 L), vann (13,18 g, 0,732 mol, totalt vanninnhold 0,833 mol) og (+)-dietyltartrat (531 mL, 3,10 mol) ble blandet under en strøm av nitrogengass. Titan (IV) isopropoksid (414 mL, 1,40 mol) ble tilsatt ved 50-60 °C under en strøm av nitrogengass og blandingen ble rørt ved samme temperatur i 30 minutter. Diisopropyletylamin (815 mL, 4,68 mol) ble tilsatt under en strøm av nitrogengass ved 15-25 °C og kumenhydroperoksid (7,65 L, innhold 82 %, 42,7 mol) ble tilsatt ved -10 °C til 5 °C og blandingen ble rørt ved -8 °C til 2 °C i
3 timer for å reagere.
Analyseresultatene til reaksjonsblandingen på HPLC (betingelser (A)) er som følger.
Overskuddet av enantiomer av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol i reaksjonsblandingen var 96,9 % ee.
Som et resultat av analysen av reaksjonsblandingen ved HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer i reaksjonsblandingen funnet kun å være 1,0 % sulfid og 1,7 % sulfon.
Referanse- eksempel 2
Rensefremgangsmåte for (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol (1) Til reaksjonsblandingen som er fremstilt i det ovenfor nevnte Referanse-eksempel 1 ble 30 % vandig natriumtiosulfat-løsning (13,5 kg) tilsatt under en strøm av nitrogengass og det resterende kumenhydroperoksid ble nedbrutt. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 25 L. Heptan - t-butylmetyleter (heptan : t-butylmetyleter =1 : 1; 20 L) ble tilsatt dråpevis mens blandingen ble holdt ved 0 -10 °C og heptan (70 L) ble tilsatt dråpevis. De utfelte krystallene ble separert og vasket med avkjølt t-butylmetyleter - toluen (t-butylmetyleter: toluen = 4 : 1; 5 L).
Som et resultat av analysen av krystallen på HPLC (betingelser (A)), ble enantiomer-overskuddetav(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i krystallen funnet å være 98,3 % ee.
Som et resultat av analysen av reaksjonsblandingen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer i reaksjonsblandingen funnet kun å være 0,45 % sulfid og 1,8 % sulfon. (2) En suspensjon av den våte krystallen som er fremstilt i ovenfor nevnte (1) i aceton (20 L) ble dråpevis satt til en blanding av aceton (7,5 L) og vann (37,5 L), og vann (52,5 L) ble tilsatt. De presipiterte krystallene ble separert og vasket med avkjølt aceton - vann (aceton : vann =1 : 3; 5 L) og vann (6,5 L).
Som et resultat av analysen av krystallen på HPLC (betingelser (A)), ble enantiomer-overskuddet av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretksi)-2-pyirdinyl]metyl]sulfinyl]- 1H-benzimidazol i krystallen funnet å være 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer i reaksjonsblandingen funnet kun å være 0,19 % sulfid og 0,08 % sulfon.
(3) Den våte krystallen som er fremstilt i det ovenfor nevnte (2) ble suspendert i etylacetat (50 L) og magnesiumsulfat (2,5 kg) ble tilsatt. Magnesiumsulfat ble separert og resi-diet ble vasket med etylacetat (3,5 L). Etter tilsetting av trietylamin (250 mL) ble blandingen konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 10 L. Til konsentratet ble metanol (2,5 L), omkring 12,5 % vandig amonium (25,5 L, omkring 50 °C) og t-butylmetyleter (24,5 L, omkring 50 °C) tilsatt for deling. Omkring 12,5 % vandig ammonium (12 L, omkring 50 °C) ble satt til det organiske laget og blandingen ble delt (dette trinnet ble gjentatt en gang). De vandige lagene ble kombinert, etylacetat (24,5 L) ble tilsatt og eddiksyre ble tilsatt dråpevis ved ikke mer enn 20 °C for å justere pH til omkring 8. Etter deling ble det vandige laget ekstrahert med etylacetat (24,5 L). De organiske lagene ble kombinert og vasket med omkring 20 % saltoppløsning (24,5 L). Etter tilsetting av trietylamin (250 mL) ble det organiske laget konsentrert under redusert trykk. Aceton (5,55 L) ble satt til konsentratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble løst i aceton (10 L) og løsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av aceton (5 L) og vann (25 L). Vann (20 L) ble satt dråpevis til den fremstilte blandingen. Den presipiterte krystallen ble separert og suksessivt vasket med av-kjølt aceton - vann (1 : 3; 4 L) og vann (13 L).
Som et resultat av analysen av krystallen på HPLC (betingelser (A)), ble enantiomer-overskuddetav(R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-1xifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i krystallen funnet å være 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer i krystallen funnet kun å være 0,018 % sulfid og 0,016 % sulfon.
Referanse- eksempel 3
Rensefremgangsmåte for (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol
Den våte krystallen som er fremstilt ved fremgangsmåten i det ovenfor nevnte referanse- eksempel 2 ble løst i etylacetat (43 L). Det separerte vandige laget ble delt og det fremstilte organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 19 L. Etylacetat (48 L) ble satt til konsentratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 19 L. Etylacetat (48 L) og aktivt kull (360 g) ble satt til konsentratet og blandingen ble rørt, og det aktive kullet ble filt-rert av. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 19 L. Heptan (150 L) ble satt dråpevis til konsentratet ved omkring 40 °C. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i omkring 30 minutter og krystallen ble separert og vasket med etylacetat - heptan (1 : 8; 8 L, omkring 40 °C) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (4,5 kg).
Analyseresultatene av krystallen med røntgendiffraksjon er som følger.
Krystallen viste et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), ble analoge materialer i krystallen funnet kun å være 0,02 % sulfon, og andre analoge materialer slik som sulfid og liknende ble ikke funnet. Enantiomer-overskuddet av (R)-lansoprazol i krystallen var 100 % ee.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 127,5 °C.
Referanse- eksempel 4
Fremstilling av (S)-lansoprazol (1) 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol (50,0 g, 0,14 mol, vanninnhold 20 mg), toluen (250 mL), vann (130 mg, 0,0072 mol, totalt vanninnhold 0,0083 mol) og (-)-dietyltartrat (5,31 mL, 0,031 mol) ble blandet under en nitrogenatmosfære. Titan(IV)isopropoksid (4,14 mL, 0,014 mol) ble satt til blandingen ved 50 °C og blandingen ble rørt ved 50 - 55 °C i 1 time under en nitrogenatmosfære.
Diisopropyletylamin (8,13 mL, 0,047 mol) ble satt til den fremstilte blandingen under en nitrogenatmosfære og avkjølt, og kumenhydroperoksid (76,50 mL, innhold 82 %, 0,42 mol) ble tilsatt ved -10 °C til 0 °C. Blandingen ble rørt ved -5 °C til 5 °C i 3,5 timer for å gi en reaksjonsblanding.
Som et resultat av analysen av reaksjonsblandingen med HPLC (betingelser (A)), var enantiomer-overskuddet av (S)-lansoprazol i reaksjonsblandingen 96,5 % ee.
Som et resultat av analysen av reaksjonsblandingen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer i reaksjonsblandingen funnet kun å være 1,90 % sulfon og 1,50 % sulfid. (2) Til reaksjonsblandingen som er fremstilt i ovenfor nevnte (1) ble 30 % vandig na-triumtiosulfat-løsning (180 mL) tilsatt under en strøm av nitrogengass, og den resterende kumenhydroperoksid ble brutt ned. Blandingen ble delt og vann (50 mL), heptan (150 mL), t-butylmetyleter (200 mL) og heptan (300 mL) ble suksessivt satt til det fremstilte organiske laget for å gi krystallisering. Krystallen ble separert og vasket med t-butylmetyleter - toluen (t-butylmetyleter: toluen = 4 : 1; 45 mL) for å gi (S)-lansoprazol som har interplanære rom (d) i følgende røntgendiffraksjon som våte krystaller.
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste den våte krystallen et røntgendiffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 5,88; 4,70; 4,35; 3,66 og 3,48 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), var enantiomer-overskuddet av krystallen 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), var det analoge materialet i krystallen 0,72 % og andre analoge materialer slik som sulfid og liknende ble ikke funnet. (3) En suspensjon av den våte krystallen som er fremstilt i ovenfor nevnte (2) i aceton (220 mL) ble tilsatt dråpevis til en blanding av aceton (75 mL) og vann (370 mL), og deretter ble vann (520 mL) tilsatt. Den presipiterte krystallen ble separert og vasket med aceton - vann (aceton : vann = 1 : 3; 44 mL) og vann (130 mL) for å gi et vått krystall av (S)-lansoprazol som har interplanære avstander (d) i følgende røntgendiffraksjon.
Som et resultat av analysen av den våte krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen en røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper med interplanære avstander (d) på 8,33; 6,63; 5,86 og 4,82 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), var enantiomer-overskuddet av krystallen 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet.
Referanse- eksempel 5
Fremstilling av (S)-lansoprazol
Den våte krystallen (som inneholder 35,37 g av forbindelsen i overskriften, innhold av analoge materialer: 0 %, enantiomer-overskudd: 100 % ee) som er fremstilt i overensstemmelse med referanse-eksempel 4; ble løst i etylacetat (340 mL). Det vandige laget ble separert ved deling og det fremstilte organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 100 mL. Etylacetat (400 mL) og aktivt kull (3 g) ble satt til konsentratet og blandingen ble rørt. Det aktive kullet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 100 mL. Heptan (1000 mL) ble satt dråpevis til konsentratet ved omkring 40 °C. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i omkring 30 minutter og krystallen ble separert og vasket med etylacetat-heptan (1 : 8; 63 mL, omkring 40 °C). Krystallen ble tørket for å gi forbindelsen i overskriften (35,08 g, utbytte: 99,2 %).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen på HPLC (betingelser (A)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet i krystallen. Enantiomer-overskuddet av (S)-lansoprazol i krystallen var 100 % ee.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 127,0 °C.
Referanse- eksempel 6
Krystallen (1,5 g, 4,06 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i etylacetat (30 mL) og konsentrert til 6 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 25 °C. Heptan (24 mL) ble tilsatt dråpevis ved omkring -5 °C i omkring 30 minutter. Etter røring i omkring 2,5 timer ble den presipiterte krystallen separert og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,46 g, utbytte: 97,3 %).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89,3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet i krystallen. Enantiomer-overskuddet av (R)-lansoprazol i krystallen var 100 % ee.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 130,0 °C.
Referanse- eksempel 7
Krystallen (1,5 g, 4,06 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i etylacetat (30 mL) og konsentrert til 20 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 25 °C. Heptan (90 mL) ble tilsatt dråpevis ved omkring 25 °C i omkring 30 minutter. Etter røring i omkring 2,5 time ble den presipiterte krystallen separert og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,40 g, utbytte: 93,3 %).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet i krystallen. Enantiomer-overskuddet av (R)-lansoprazol i krystallen var 100 % ee.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 128,5 °C.
Eksempel 1
Fremstillingsmåte av krystall med høyt smeltepunkt av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]lH-benzimidazol
Den våte krystallen som er fremstilt ifølge fremgangsmåten i det ovenfor angitte referanse-eksempel 2 ble løst i etylacetat (50 L). Blandingen ble delt og det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 25 L. Etylacetat (30 L) ble satt til konsentratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 15 L. Etylacetat (30 L) og aktivt kull (150 g) ble satt til konsentratet. Det aktive kullet ble fjernet og blandingen ble vasket med etylacetat (1,5 L). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til konsentrasjonen av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2; 2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble omkring 0,28 g/mL (12,5 L). Blandingen ble rørt under en strøm av nitrogengass, ved omkring 25 °C i omkring 2 timer, og etter bekreftelse på presipitering av krystall, ble heptan (25 L) dråpevis tilsatt over omkring 1,5 timer, og blandingen ble rørt i omkring 1,5 timer. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket med etylacetat - heptan (etylacetat: heptan = 1 : 5; 6 L) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (3,66 kg, utbytte: 70 % basert på 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), var enantiomer-overskuddet av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i krystallen 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), var det analoge materialet kun 0,01 % sulfon, sulfid og liknende ble ikke funnet. Starttemperaturen for smelting av krystallen var 134,0°C.
Eksempel 2
Krystallen (3 g, 8,12 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble oppløst i etylacetat (12 mL) ved omkring 50 °C og løsningen ble rørt ved omkring 25 °C i omkring 6 timer. De presipiterte krystallene ble separert, vasket med etylacetat - heptan (etylacetat: heptan =1 : 5; 3 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,55 g, utbytte: 52 %).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet.
Det enantiomere overskuddet av (R)-lansoprazol i krystallen var 100 % ee.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 135,0 °C.
Eksempel 3
Krystallen (1,5 g, 4,06 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i n-propylacetat (30 mL) og konsentrert til 6 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 25 °C. Etter røring i omkring 2,5 timer, ble den presipiterte krystallen separert og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (0,94 g, utbytte: 63 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 134,5 °C.
Eksempel 4
Krystallen (3,0 g, 8,12 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i etylacetat (12 mL) ved omkring 50 °C. Blandingen ble rørt ved omkring 25 °C i omkring 2,5 timer og etter bekreftelse på presipitering av krystallen ble heptan (60 mL) tilsatt dråpevis i 15 minutter. Det presipiterte krystallen ble separert, vasket med etylacetat - heptan (etylacetat: heptan =1 : 5; 3 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (2,84 g, utbytte: 95 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,5 °C.
Eksempel 5
Krystallen (3,0 g, 8,12 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i etylacetat (12 mL) ved omkring 50 °C. Blandingen ble rørt ved omkring 25 °C i omkring 2 timer, og etter bekreftelse på presipitering av krystallen ble heksan (24 mL) tilsatt dråpevis i 20 minutter. Det presipiterte krystallen ble separert, vasket med etylacetat - heksan (etylacetat: heksan =1 : 5; 3 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,5 °C.
Eksempel 6
Krystallen (2,0 g, 5,41 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridin^l] metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i n-propylacetat (30 mL) ved omkring 30 °C. Blandingen ble konsentrert til 8 mL under redusert trykk ved et ytre trykk på omkring 25 °C. Etter røring i omkring 1,5 time, ble presipitering av krystall bekreftet og heptan (16 mL) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 20 minutter. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket to ganger i n-propylacetat - heptan (n-propylacetat: heptan =1 : 5; 6 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,86 g, utbytte: 93 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 134,0°C.
Eksempel 7
Krystallen (2,0 g, 5,41 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble løst i i-propylacetat (40 mL) ved omkring 35 °C. Blandingen ble konsentrert til 8 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 35 °C. Etter røring i omkring 1,5 time, ble persipitering av krystall bekreftet, og heptan (16 mL) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 20 minutter. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket to ganger med i-propylacetat - heptan (i-propylacetat: heptan = 1 : 5; 6 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,89 g, utbytte: 95 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,0 °C.
Eksempel 8
Krystallen (2,0 g, 5,41 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i n-butylacetat (40 mL) ved omkring 35 °C.
Blandingen ble konsentrert til 8 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 35 °C. Etter røring i omkring 1 time ble presipitering av krystall bekreftet, og heptan (16 mL) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 20 minutter. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket to ganger med n-butylacetat - heptan (n-butylacetat: heptan = 1
: 5; 6 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,87 g, utbytte: 93 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,0 °C.
Eksempel 9
Krystallen (2,0 g, 5,41 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol ble løst i metylacetat (15 mL). Blandingen ble konsentrert til 8 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 25 oC. Etter røring i omkring 1,5 time ble presipitering av krystall bekreftet, og heptan (16 mL) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 20 minutter. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket to ganger med metylacetat - heptan (metylacetat: heptan =1 : 5; 6 mL) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,71 g, utbytte: 86 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 134,0 °C.
Eksempel 10
Den våte krystallen som er fremstilt ifølge fremgangsmåten i det ovenfor angitte referanse-eksempel 4 ble løst i etylacetat (50 L). Blandingen ble delt og det organiske laget ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 27 L. Etylacetat (30 L) ble satt til konsentratet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk til væskemengden ble omkring 16 L. Etylacetat (30 L) og aktivt kull (150 g) ble satt til konsentratet. Det aktive kullet ble fjernet og blandingen ble vasket med etylacetat (1,5 L). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til konsentrasjonen av (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble omkring 0,27 g/mL (12,5 L). Etter røring ved omkring 25 °C i omkring 2 timer under en strøm av nitrogengass, ble presipitering av krystall bekreftet og heptan (25 L) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 1,5 time. Blandingen ble rørt i omkring 1,5 time. Den presipiterte krystallen ble separert, vasket med etylacetat - heptan (etylacetat: heptan =1 : 5; 6 L) og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (3,76 kg, utbytte: 72 % basert på 2-[[[3-metyl-4- (2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol).
Som et resultat av analysen av krystallen med røntgendiffraksjon, viste krystallen et røntgediffraksjonsanalysemønster som har karakteristiske topper ved planavstandene (d) på 11,68; 6,77; 5,84; 5,73; 4,43; 4,09; 3,94; 3,89; 3,69; 3,41 og 3,11 Ångstrøm.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (A)) var enantiomer-overskuddet av (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i krystallen 100 % ee.
Som et resultat av analysen av krystallen med HPLC (betingelser (B)), ble analoge materialer slik som sulfon, sulfid og liknende ikke funnet i krystallen.
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,5 °C.
Eksempel 11
Krystallen (1,5 g, 4,06 mmol) av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl] metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble løst i etylacetat (30 mL). Blandingen ble konsentrert til 6 mL under redusert trykk ved en ytre temperatur på omkring 25 °C. Blandingen ble rørt i omkring 2 timer ved samme temperatur, og presipitering av krystallen ble bekreftet. Heptan (24 mL) ble dråpevis tilsatt iløpet av omkring 30 minutter. Blandingen ble rørt i omkring 2,5 time, og den presipiterte krystallen ble separert og tørket for å gi forbindelsen i overskriften (1,46 g, utbytte: 97,3 %).
Starttemperaturen for smelting av krystallen var 133,5 °C.
Eksempler fra forsøk: Stabilitetstest ( forholdet mellom starttemperatur for smelting og stabilitet)
Ulike (R)-lansoprazolkrystaller som er fremstilt i de ovenfor angitte referanse-eksempler og eksempler undergikk en 1 måneds stabilitetstest ved 60 °C. Delresultater er vist i tabell 1 nedenfor.
Krystallen som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse viser et restforhold ("residual ratio") på ikke mindre enn 99 % i en 60 °C 1 måneds stabilitetstest. Krystallen som er fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter viser et restforhold som sank til omkring 90-94 %.
Krystallen av (R)-lansoprazol undergikk en 1 måneds stabilitetstest ved 40 °C. Del-resultatene er vist i den følgende tabell 2.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, ble nedbryting ikke funnet i 1 måneds stabilitetstesten ved 40 °C, men forekomsten var degradert, innholdet sank og innholdet av analogt materiale økte ved den konvensjonelle fremgangsmåten.
I fig. 1 er utseendet til en krystall (eksempel 1) som har en starttemperatur for smelting på omkring 134 °C og en krystall (referanse-eksempel 6) som har en starttemperatur for smelting på omkring 130 °C før stabilitetstesten, og etter stabilitetstestene (40 °C 2 uker, 50 °C 2 uker og 60 °C 2 uker) vist. Krystallen som har en starttemperatur for smelting på omkring 134°C viste ikke endringer i utseendet, men krystallen som har en starttemperatur for smelting på omkring 130 °C viste betydelig degradert utseende.
Fra de foregående resultatene går det klart frem at det finnes et tydelig forhold mellom starttemperatur for smelting og stabiliteten i tilfellet med krystallene av (R)-lansoprazol og (S)-lansoprazol, og krystallen som har en starttemperatur for smelting som ikke er lavere enn omkring 131 °C er stabil, men krystallen som har en starttemperatur for smelting som er lavere enn omkring 131 °C er ustabil.
Formuleringseksempel 1
Fremstilling av kapsel
Kapsler (15 mg) ble fremstilt ifølge ladningsmende-1 ("charge amount-1") i den føl-gende tabell 3 og følgende fremgangsmåte (i tabell 4; mengder pr. kapsel er vist). (1) Krystallen av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-tirfluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (refereres heretter til som forbindelse A) som er fremstilt i eksempel 1 og bestanddelene (3) til (6) ble blandet grundig for å gi et støvpulver. I en sentrifugal flui-disert coating granulater ble (2) Nonpareil tilsatt og det ovenfor nevnte støvpulveret ble coated ved spraying av en vandig løsning av (7) hydroksipropylcellulose i renset vann. De kuleformede granulene ble tørket in vacuo ved 40 °C i 16-20 timer og passerte gjennom en sikt (600 jam, 1180 um) for å gi basisgranuler. Basisgranuler ble plassert i en rulle-flyte type coatingmaskin ("roll flow type coating machine") og coated med en suspensjon av (8) metakrylsyre kopolymer LD - (12) polysorbat 80 i renset vann. De coatede granulene passerte gjennom en sikt (710 nm, 1400 um) og tørket in vacuo ved 40 °C i 16-20 timer for å gi enterisk coatede granuler. Til de enterisk coatede granulene ble (13) talkum og (14) lys silisium anhydrid ("light silicic anhydride") tilsatt og blan-dete granuler ble fremstilt i en trommelblander. De blandede granulene ble fylt i (17) HPMC kapsel nr. 2 med en kapselfyllmaskin for å gi 15 mg kapsler.
Ved å kontrollere mengden som fylles i de ovenfor nevnte blandede granulene, ble 20 mg og 10 mg kapsler fremstilt.
Formuleringseksempel 2
Fremstillin<g> av kapsel
Kapsler (15 mg) ble fremstilt ifølge ladningsmengde-2 i den følgende tabell 5 og føl-gende fremgangsmåte (i tabell 6; mengder pr. kapsel er vist). (1) Forbindelse A og bestanddelene (3) til (6) ble grundig blandet for å gi et hovedlegemiddel støvpul-ver. Bestanddelene (7) til (9) ble blandet grundig for å gi et dekkende coating middel. I en sentrifugalfluidisert coating granulater ble (2) Nonpareil påsatt og det ovenfor nevnte hovedlegemiddel støvpulver og dekkende coating middel ble suksessivt coated mens en vandig løsning av (10) hydroksipropylcellulose i renset vann ble sprayet. De kuleformede granulene ble tørket in vacuo ved 40 °C i 16-20 timer og passert gjennom en sikt
(600 um, 1180 um) for å gi basisgranuler. Basisgranulene ble plassert i en rullende flyte-type coatingmaskin og coatet med en suspensjon av (11) metakrylsyre kopolymer LD
- (15) polysorbat 80 i renset vann. De coatede granulene passerte gjennom en sikt (710
Hm, 1400 um) og tørket in vacuo ved 40 °C i 16-20 timer for å gi enterisk-coatede granuler. Til de enterisk coatede granulene ble (16) talkum og (17) lys silisium anhydrid tilsatt og blandede granuler ble fremstilt i en trommelblander. De blandede granulene ble fylt i (18) HPMC Kapsel nr. 2 med en kapselfylle-maskin for å gi 15 mg kapsler.
INDUSTRIELL ANVENDELSE
Ifølge fremstillingsfremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse kan en krystall av (R)-lansoprazol eller (S)-lansoprazol med overlegen lagringsstabilitet effektivt fremstilles i industriell stor skala.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en krystall av (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, karakterisert ved at den omfatter krystallisering ved en temperatur på omkring 0 °C til omkring 35 °C fra en Cm alkylacetat-løsning som inneholder (R)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]me1yl]sulfinyl]-lH-benzimidazol eller (S)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazoli en konsentrasjon på omkring 0,1 g/mL til omkring 0,5 g/mL.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter å tilsette C5-8 hydrokarbon dråpevis til Cm alkylacetat-løsningen ved samme temperatur i en mengde på ikke mer enn 7 ganger mengden av Cm alkylacetat-løsningen.
3. Fremgangsmåten ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at krystalliseringstemperaturen er omkring 20 °C til omkring 30 °C.
4. Fremgangsmåten ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at krystalliseringen utføres i omkring 30 minutter til omkring 4 timer.
5. Fremgangsmåten ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at C 1.4 alkylacetatet er etylacetat eller propylacetat.
6. Fremgangsmåten ifølge krav 2, karakterisert ved at C5-8 hydrokarbonet tilsettes i en mengde på ikke mer enn 5 ganger mengden av Cm alkylacetat-løsningen.
7. Fremgangsmåten ifølge krav 2 karakterisert ved at C5-8 hydrokarbonet er heptan eller heksan.
8. Fremgangsmåten ifølge krav 2, karakterisert ved at C5-8 hydrokarbonet tilsettes dråpevis i omkring 15 minutter til omkring 4 timer.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en krystall fremstilt ifølge krav 1.
10. Anvendelse av en krystall fremstilt ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat til profylakse eller behandling av digestiv ulcer, gastritt, refluks øsofagitt, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastrisk cancer, gastrisk MALT lymfom, øvre gastrointestinal hemoragi, ulcer som er forårsaket av et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel, hyperaciditet og ulcer på grunn av postoperativt stress eller en sykdom som skyldes Helicobacter pylori.
NO20032437A 2000-12-01 2003-05-28 Fremgangsmate for fremstilling av (R)- eller (S)-lansoprazol og anvendelse av de fremstilte krystaller NO326019B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000367757 2000-12-01
PCT/JP2001/010462 WO2002044167A1 (en) 2000-12-01 2001-11-30 Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032437D0 NO20032437D0 (no) 2003-05-28
NO20032437L NO20032437L (no) 2003-07-17
NO326019B1 true NO326019B1 (no) 2008-09-01

Family

ID=18838123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032437A NO326019B1 (no) 2000-12-01 2003-05-28 Fremgangsmate for fremstilling av (R)- eller (S)-lansoprazol og anvendelse av de fremstilte krystaller

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7285668B2 (no)
EP (2) EP1337525B8 (no)
KR (3) KR20100002278A (no)
CN (1) CN1254473C (no)
AT (1) ATE511508T1 (no)
AU (1) AU2002218506A1 (no)
CA (1) CA2436825C (no)
CY (1) CY1112347T1 (no)
DK (1) DK1337525T3 (no)
ES (1) ES2367419T3 (no)
HK (1) HK1054380B (no)
HU (1) HU229356B1 (no)
NO (1) NO326019B1 (no)
PL (3) PL399787A1 (no)
PT (1) PT1337525E (no)
TW (1) TWI290922B (no)
WO (1) WO2002044167A1 (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020027315A1 (en) * 2000-03-10 2002-03-07 Parker Gerard E. Low-firing temperature method for producing Al2O3 bodies having enhanced chemical resistance
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
KR20040093187A (ko) * 2002-03-27 2004-11-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 란소프라졸 다형 및 그것의 제조 방법
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
AU2004207720A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Teijin Pharma Limited Crystal of (23S)-1alpha-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D3-26,23-lactone and process for producing the same
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
JP2007522217A (ja) * 2004-02-10 2007-08-09 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
EP1681056A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
CN101389316A (zh) 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
KR100758600B1 (ko) * 2006-01-05 2007-09-13 주식회사 대웅제약 란소프라졸 결정형 ａ의 제조방법
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP5366558B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤
WO2008087665A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Matrix Laboratories Ltd Process for preparation of lansoprazole
KR101303813B1 (ko) 2007-04-16 2013-09-04 에스케이케미칼주식회사 라세믹 오메프라졸로부터 에스오메프라졸의 개선된제조방법
CN102014638A (zh) * 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
NZ585944A (en) * 2007-12-18 2011-11-25 Watson Pharma Private Ltd A process for preparation of stable amorphous R-(+)-lansoprazole
JP2011513202A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
NZ589150A (en) * 2008-05-14 2012-03-30 Watson Pharma Private Ltd Stable r (+) -lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
WO2010056059A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel crystalline dexlansoprazole and pharmaceutical composition comprising same
IT1391776B1 (it) * 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
WO2010095144A2 (en) * 2009-02-04 2010-08-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of proton pump inhibitors
IT1392813B1 (it) * 2009-02-06 2012-03-23 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di dexlansoprazolo
US20110009637A1 (en) * 2009-02-10 2011-01-13 Dario Braga Crystals of Dexlansoprazole
WO2011004387A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
IT1395118B1 (it) * 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
US20130197232A1 (en) 2010-01-29 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
WO2011121548A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CA2795056C (en) 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
WO2012001705A2 (en) 2010-06-29 2012-01-05 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
KR101908748B1 (ko) 2010-12-03 2018-10-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
SG10201602311XA (en) 2010-12-27 2016-04-28 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablet
WO2012104805A1 (en) 2011-02-01 2012-08-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
WO2012176140A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dexlansoprazole
CN102234265B (zh) * 2011-08-08 2013-11-20 天津市汉康医药生物技术有限公司 兰索拉唑化合物
EP2785331B1 (en) 2011-11-30 2015-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dry coated tablet
IN2014CN04228A (no) 2011-12-29 2015-07-17 Intel Corp
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
WO2013179194A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline dexlansoprazole
CN105392486A (zh) 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
CN103254174B (zh) * 2013-06-05 2014-06-11 湖北济生医药有限公司 一种兰索拉唑化合物及其药物组合物
US9920196B2 (en) 2013-06-20 2018-03-20 Japan Polypropylene Corporation Propylene-based block copolymer
CN104958276A (zh) * 2015-07-30 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物胶囊
CN104997739A (zh) * 2015-08-31 2015-10-28 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂
CN105399728B (zh) * 2015-12-20 2017-11-28 寿光富康制药有限公司 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
CN106279107A (zh) * 2016-08-10 2017-01-04 成都尚药科技有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法
CN106749182A (zh) * 2016-11-08 2017-05-31 山东裕欣药业有限公司 一种右旋兰索拉唑晶型化合物及其制备方法
IT201700050223A1 (it) 2017-05-09 2018-11-09 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
DK171989B1 (da) 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
JP3828648B2 (ja) 1996-11-14 2006-10-04 武田薬品工業株式会社 ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法
TW385306B (en) 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
CN1238694A (zh) * 1996-11-22 1999-12-15 普罗克特和甘保尔公司 治疗肠胃病用的含铋和nsaid的组合物
WO1999038512A1 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor Inc. S-lansoprazole compositions and methods
JP4536905B2 (ja) * 1999-06-17 2010-09-01 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
JP3283252B2 (ja) * 1999-06-17 2002-05-20 武田薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール化合物の結晶
TWI275587B (en) * 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
DE60020967T2 (de) * 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
JP2001039975A (ja) * 1999-07-26 2001-02-13 Eisai Co Ltd スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法
WO2001014366A1 (fr) 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde
AU2001252595A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
CN1117747C (zh) * 2000-06-19 2003-08-13 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯兰索拉唑的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1337525B8 (en) 2011-10-05
DK1337525T3 (da) 2011-09-19
TWI290922B (en) 2007-12-11
KR20030060967A (ko) 2003-07-16
KR100939948B1 (ko) 2010-02-04
NO20032437L (no) 2003-07-17
PL362801A1 (en) 2004-11-02
HUP0400781A2 (hu) 2004-07-28
US20040049045A1 (en) 2004-03-11
CA2436825A1 (en) 2002-06-06
KR20090003348A (ko) 2009-01-09
PL399787A1 (pl) 2012-11-05
KR20100002278A (ko) 2010-01-06
ATE511508T1 (de) 2011-06-15
CY1112347T1 (el) 2015-12-09
EP1337525B1 (en) 2011-06-01
EP2345650A1 (en) 2011-07-20
PT1337525E (pt) 2011-09-01
WO2002044167A1 (en) 2002-06-06
PL409463A1 (pl) 2016-02-15
KR100887912B1 (ko) 2009-03-12
PL214684B1 (pl) 2013-09-30
HK1054380B (zh) 2012-01-27
HU229356B1 (en) 2013-11-28
HK1054380A1 (no) 2003-11-28
CA2436825C (en) 2011-01-18
ES2367419T3 (es) 2011-11-03
HUP0400781A3 (en) 2010-03-29
US7285668B2 (en) 2007-10-23
NO20032437D0 (no) 2003-05-28
CN1254473C (zh) 2006-05-03
AU2002218506A1 (en) 2002-06-11
CN1478086A (zh) 2004-02-25
US20080306118A1 (en) 2008-12-11
EP1337525A1 (en) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285668B2 (en) Process for the crystallization of (R)- or (S)-lansoprazole
US9145389B2 (en) Benzimidazole compound crystal
CA2417311C (en) Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
US8222422B2 (en) Crystal of benzimidazole compound
JP4160293B2 (ja) 結晶の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired