JP2002226478A - 結晶の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 保存安定性に優れた（Ｒ）−ランソプラゾー
ルまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶の製造法の提
供など。 【解決手段】 （Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）
−ランソプラゾールを約０．１〜約０．５ｇ／ｍｌの濃
度で含有する酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液から約０
〜約３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）
−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの
結晶の製造法など。 【効果】 本発明の製造法によれば、保存安定性に優れ
る（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラ
ゾールの結晶を効率よく工業的大量規模で製造すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍作用を有す
る光学活性なスルホキシド化合物の製造法および安定性
が顕著に向上した光学活性なスルホキシド化合物の結晶
等に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗潰瘍作用を有する（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール〔以下、（Ｒ）−ランソプラ
ゾールと称することもある〕または（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール〔以下、（Ｓ）−ランソプラ
ゾールと称することもある〕を製造する方法としては、
例えば、特表平１１−５０８５９０号公報（ＷＯ ９７
／０２２６１）には、（＋）−エナンチオマーまたは
（−）−エナンチオマーのいずれかが多い、即ち一つの
エナンチオマーの富化された化合物の調製物を溶媒で処
理し、この化合物のラセミ体の晶出性を利用してラセミ
化合物を溶媒から選択的に沈殿させ、沈殿したラセミ化
合物を濾過して除去し、続いて溶媒を除去して、ランソ
プラゾールなどの対応する化合物の光学的純度が増大し
た単一のエナンチオマーを得る、一つのエナンチオマー
の富化された化合物の調製物を光学的に精製する方法お
よび溶媒除去による結晶化方法について記載されてい
る。

【０００３】また、特表平１０−５０４２９０号公報
（ＷＯ ９６／０２５３５）にはチオ化合物を酸化反応
に付し、光学活性なスルホキシド化合物を得る製造法、
アセトニトリル溶液濃縮などによるオメプラゾールの結
晶化（実施例１１）について記載されている。

【０００４】ランソプラゾールは現在優れた抗潰瘍作用
を有する医薬品として世界中で販売されている。該ラン
ソプラゾールの結晶はラセミ体であり保存安定性に優れ
ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記したような従来法
により得られる光学活性な（Ｒ）−ランソプラゾールお
よび（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶は、保存安定性が
十二分に満足できるものとは言えず、保存中に、純度が
低下する、類縁物質が増加する、あるいは着色するなど
の可能性を否定できなかった。

【０００６】保存安定性に十二分に優れた（Ｒ）−ラン
ソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶の
製造法が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らが、（Ｒ）−
ランソプラゾールおよび（Ｓ）−ランソプラゾールの結
晶の製造法を種々検討したところ、特定の条件下で
（Ｒ）−ランソプラゾールおよび（Ｓ）−ランソプラゾ
ールを晶出させることにより、意外にも、極めて安定な
結晶が得られ、この方法が工業的規模で十分満足できる
製造法であることを初めて見出し、これらの知見に基づ
いて鋭意研究し、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、〔１〕（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍ
ｌの濃度で含有する酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液か
ら約０℃〜約３５℃の温度で晶出させることを特徴とす
る（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］ス
ルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）
−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造法、
〔２〕（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチ
ル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは
（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約０．１ｇ／
ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ_1-4ア
ルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出
させ、ついで同温度で該酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶
液量の７倍量以下のＣ_5-8炭化水素を滴下することを特
徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまた
は（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］ス
ルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の製造
法、〔３〕晶出温度が約２０℃〜約３０℃である上記
〔１〕または〔２〕記載の製造法、〔４〕晶出時間が約
３０分〜約４時間である上記〔１〕または〔２〕記載の
製造法、〔５〕酢酸Ｃ_1-4アルキルエステルが酢酸エチ
ルまたは酢酸プロピルである上記〔１〕または〔２〕記
載の製造法、〔６〕酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液量
の５倍量以下のＣ_5-8炭化水素を滴下することを特徴と
する上記〔２〕記載の製造法、〔７〕Ｃ_5-8炭化水素が
ヘプタンまたはヘキサンである上記〔２〕記載の製造
法、〔８〕Ｃ_5-8炭化水素の滴下時間が約１５分〜約４
時間である上記〔２〕記載の製造法、

〔９〕上記〔１〕
または〔２〕記載の製造法により製造される（Ｒ）−２
−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、〔１０〕上記〔１〕
または〔２〕記載の製造法により製造される（Ｒ）−２
−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］
−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、〔１１〕融解開始
温度が約１３１℃以上である（Ｒ）−２−［［［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
ニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールの結晶、〔１２〕融解開始温度が約１３５℃である
上記〔１１〕記載の結晶、〔１３〕上記

〔９〕または
〔１１〕記載の結晶を含有してなる医薬組成物、〔１
４〕消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ul
cer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消
化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手
術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコ
バクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防・治療剤であ
る上記〔１３〕記載の医薬組成物、〔１５〕上記

〔９〕
または〔１１〕記載の結晶をヒトに投与し、消化性潰
瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsi
a）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消化管出血；非
ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手術後ストレス
による胃酸過多および潰瘍；またはヘリコバクター・ピ
ロリ菌に起因する疾患を予防または治療する方法、〔１
６〕消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ（Non Ul
cer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ腫；上部消
化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍；手
術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；またはヘリコ
バクター・ピロリ菌に起因する疾患に対する予防・治療
用医薬組成物を製造するための上記

〔９〕または〔１
１〕記載の結晶の使用、〔１７〕（Ｒ）−２−［［［３
−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル
−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピ
リジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度
で含有する酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液から約０℃
〜約３５℃の温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）
−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶の安定化方法などに関
する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の結晶の製造法に原料とし
て付される「（Ｒ）−ランソプラゾール」または
「（Ｓ）−ランソプラゾール」は自体公知の方法、例え
ば、特表平１０−５０４２９０号公報（ＷＯ ９６／０
２５３５）に記載の方法またはこれに準じた方法、また
は以下の製造法１または２に記載の方法等により製造さ
れる。

【００１０】（１）製造法１ ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ
−ベンズイミダゾールと過剰量（約１．５〜１０モル当
量）の酸化剤（例、過酸化水素、ｔｅｒｔ-ブチルヒド
ロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の過酸化
物など）とを、不斉誘導触媒（例、光学活性なジオー
ル、チタニウム（ＩＶ）アルコキシドおよび水の錯体な
ど）、有機溶媒〔例、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；アセ
トン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；クロロ
ホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロライド、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類；酢酸など〕および塩基〔例、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属
水酸化物類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属水素化物などの無機塩基；ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド類、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボ
ン酸塩類、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モル
ホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、トリオクチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジメチルフェニルアミンなどのアミン類、
ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類な
どの有機塩基；アルギニン、リジン、オルニチンなどの
塩基性アミノ酸など〕の存在下、約−２０〜２０℃で、
約０．１〜５０時間反応させることにより得ることがで
きる。

【００１１】得られた化合物は自体公知の分離精製手
段、例えば濃縮、溶媒抽出、晶出、転溶、クロマトグラ
フィーあるいはそれらの組み合わせにより単離される。

【００１２】（２）製造法２ ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを光学分割に付し、異
性体を得ることができる。

【００１３】光学分割の方法としては、自体公知の方法
が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、
ジアステレオマー法等が用いられる。

【００１４】「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光
学活性な化合物〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マ
ンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−
１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミ
ン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）
とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分
離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体
を得る方法が挙げられる。

【００１５】「キラルカラム法」としては、ラセミ体ま
たはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）
に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィ
ーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）ま
たはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカ
ラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝
液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノー
ル、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ
酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、また
はこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方
法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場
合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエル
サイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離す
る方法が挙げられる。

【００１６】「ジアステレオマー法」としては、ラセミ
体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベン
ズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）
てジアステレオマーの混合物を得、ついで通常の分離手
段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により
一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加
水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）
に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光
学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試
薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−
（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メン
トキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）
−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコ
キシメチルハライドなどが挙げられる。

【００１７】上記、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、特開昭６
１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６２８，０９８、
特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ ９８／２１２
０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製
造される。

【００１８】また、２−［［［３−メチル−４−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、
特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ ４，６２８，
０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により
製造される。

【００１９】上記方法により製造される（Ｒ）−ランソ
プラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールは、固体
（結晶、非晶質）および油状物のいずれでもよく、単離
精製されていなくてもよい。

【００２０】さらに、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは
（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶は、水和物であっても
よく、非水和物であってもよい。

【００２１】該「水和物」としては、０．５水和物ない
し５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和
物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．
５水和物が好ましい。特に好ましくは０．５水和物、
１．０水和物、１．５水和物である。

【００２２】上記方法により得られる（Ｒ）−ランソプ
ラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを例えば結晶
（以下、結晶と称する場合がある）として得た後に、
さらに本発明の結晶の製造法に付す場合、結晶を得る
ための結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げら
れ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶
融体からの結晶化が挙げられる。

【００２３】該「溶液からの結晶化」の方法としては、
例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水
熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒と
しては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジ
クロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類
（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エー
テル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類
（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン
等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド
等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独ある
いは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１０
０）で混合して用いられる。

【００２４】該「蒸気からの結晶化」の方法としては、
例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸
送法などが挙げられる。

【００２５】該「溶融体からの結晶化」の方法として
は、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾
斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング
法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相
エピタキシー法）などが挙げられる。

【００２６】本発明の結晶の製造法に原料として付され
る（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラ
ゾールの結晶としては、例えば（１）未乾燥結晶の粉末
Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、
４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴
的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が
８．３３、６．６３、５．８６、４．８２オングストロ
ームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを
示す結晶、（３）前記（１）および（２）の結晶の混合
物、（４）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６
８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０
９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１
１オングストロームに特徴的なピークが現われる粉末Ｘ
線回折パターンを示す結晶である。

【００２７】本発明の結晶の製造法に付される（Ｒ）−
ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの鏡
像体過剰率は、例えば約８０％ｅｅ以上、好ましくは約
９０％ｅｅ以上である。

【００２８】より好ましい（Ｒ）−ランソプラゾール
は、（Ｓ）−ランソプラゾールを実質的に含まないもの
である。「実質的に含まない」とは（Ｓ）−ランソプラ
ゾールを０〜３％、好ましくは０〜１％含む（Ｒ）−ラ
ンソプラゾールを意味する。また、より好ましい（Ｓ）
−ランソプラゾールは、（Ｒ）−ランソプラゾールを実
質的に含まないものである。「実質的に含まない」とは
（Ｒ）−ランソプラゾールを０〜３％、好ましくは０〜
１％含む（Ｓ）−ランソプラゾールを意味する。

【００２９】（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−
ランソプラゾールを上記した製造方法により得た後、さ
らに後述の光学的純度を向上させる工程に付すのが好ま
しい。

【００３０】上記した製造法により得られる（Ｒ）−ラ
ンソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの光学
的純度を向上させるには、例えば特表平１１−５０８５
９０号公報（ＷＯ ９７／０２２６１）に記載の方法ま
たはこれに準じた方法、または以下の方法〔１〕または
〔２〕により実施される。

【００３１】〔１〕（Ｒ）−ランソプラゾールを、
（Ｓ）−ランソプラゾールよりも多く含む溶液から、
（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶を選択的に晶出させ、
晶出させた結晶を分取することにより（Ｓ）−ランソプ
ラゾールを実質的に含まない（Ｒ）−ランソプラゾール
の結晶を製造することができる。

【００３２】〔２〕（Ｓ）−ランソプラゾールを、
（Ｒ）−ランソプラゾールよりも多く含む溶液から、
（Ｓ）−ランソプラゾールの結晶を選択的に晶出させ、
晶出させた結晶を分取することにより（Ｒ）−ランソプ
ラゾールを実質的に含まない（Ｓ）−ランソプラゾール
の結晶を製造することができる。

【００３３】上記、〔１〕または〔２〕の操作後、晶出
した結晶を分取し、さらに一回または二回以上の再結晶
に付してもよい。

【００３４】「選択的に晶出させる」方法としては、例
えば、該溶液を攪拌する方法、該溶液に種晶を加える方
法、該溶液の温度を変化させる方法、該溶液の溶媒組成
を変化させる方法、該溶液の液量を減少させる方法、ま
たはこれらの方法の二種以上を組合せる方法などが挙げ
られる。

【００３５】「溶液を攪拌する方法」としては、例えば
（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾ
ールのいずれか一方を多く含む溶液を、約−８０〜１２
０℃、好ましくは約−２０〜６０℃、約０．０１〜１０
０時間、好ましくは約０．１〜１０時間攪拌する方法が
挙げられる。

【００３６】「溶液に種晶を加える方法」としては、例
えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプ
ラゾールのいずれか一方を多く含む溶液に、（１）粉末
Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、
４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴
的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、
６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴
的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（３）前記（１）および（２）の結晶の混合物または
（４）溶液中、前記（１）〜（３）に転移する固体
（例、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、
６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、
３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オ
ングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折
パターンを有する結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔
（ｄ）が８．８６，８．０１，６．５８，５．９１，
５．６３，５．０２，４．４８オングストロームに特徴
的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結
晶、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３７，４．
０７，５．６５，５．５９，５．２１，４．８１，４．
２１オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ
線回折パターンを有する結晶、粉末Ｘ線回折の格子面間
隔（ｄ）が１１．６８、６．７８、５．８５、５．７
３、４．４３、４．０９、３．９４、３．９０、３．６
９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピ
ークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶など）
を種晶として添加する方法が挙げられる。

【００３７】「溶液の温度を変化させる方法」として
は、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ラ
ンソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液の温度を
変化させる、好ましくは冷却（例、液温を５〜１００℃
下げる）する方法が挙げられる。

【００３８】「溶液の溶媒組成を変化させる方法」とし
ては、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−
ランソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液に、
水、低極性の有機溶媒（例、エステル類、エーテル類、
芳香族炭化水素類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類
またはこれら二種以上の混合物など）またはこれら二種
以上の混合物を添加する方法が挙げられる。

【００３９】「溶液の液量を減少させる方法」として
は、例えば（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ラ
ンソプラゾールのいずれか一方を多く含む溶液から溶媒
を、留去、蒸発する方法などが挙げられる。

【００４０】このうち好ましくは、（i）溶液を攪拌す
る方法、（ii）溶液を攪拌する方法および溶液に種晶を
加える方法をともに行う方法、（iii）溶液を攪拌する
方法および溶液の温度を変化させる方法をともに行う方
法、（iv）溶液を攪拌する方法および溶液の溶媒組成を
変化させる方法をともに行う方法、（v）溶液を攪拌す
る方法および溶液の液量を減少させる方法をともに行う
方法、（vi）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化さ
せる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行う方
法、（vii）溶液を攪拌する方法、溶液の溶媒組成を変
化させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行
う方法、（viii）溶液を攪拌する方法、溶液の液量を減
少させる方法および溶液に種晶を加える方法をともに行
う方法、（ix）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化
させる方法および溶液の溶媒組成を変化させる方法をと
もに行う方法、（x）溶液を攪拌する方法、溶液の温度
を変化させる方法、溶液の溶媒組成を変化させる方法お
よび溶液に種晶を加える方法をともに行う方法、（xi）
溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方法およ
び溶液の液量を減少させる方法をともに行う方法、（xi
i）溶液を攪拌する方法、溶液の温度を変化させる方
法、溶液の液量を減少させる方法および溶液に種晶を加
える方法をともに行う方法である。

【００４１】晶出した結晶は、例えばろ過、遠心分離な
どの方法によって分取することができる。

【００４２】かくして得られた結晶は、そのまま、ある
いは必要に応じ、乾燥させ、ついで必要に応じ、さらに
再結晶工程に付してもよい。

【００４３】該「乾燥」としては、例えば、減圧乾燥、
通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などが挙げられる。

【００４４】例えば、不斉合成により得られた（Ｒ）−
ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを使
用した場合、上記〔１〕または〔２〕の方法または必要
によりさらに一回または二回以上の再結晶に付すことに
より析出した結晶中の類縁物質（例、２−［［［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ールおよび（または）２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
など）の量を低減させることができる。

【００４５】具体的には、得られた結晶またはその乾燥
結晶を、溶媒（例、水、エステル類、ケトン類、フェノ
ール類、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素
類、アミド類、スルホキシド類、炭化水素類、ニトリル
類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン類またはこれら二
種以上の混合物等）に溶解後、必要に応じ脱水工程に付
した後、結晶を晶出させる。

【００４６】該「脱水」としては、通常の脱水方法であ
ればよく、例えば、濃縮する方法、脱水剤〔例、無水硫
酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、モレキュラーシ
ーブ（商品名）〕を使用する方法などが挙げられる。

【００４７】該「晶出」方法としては、前記の晶出方法
が挙げられる。

【００４８】上記再結晶後の得られた結晶としては、
（１）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が
５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オ
ングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折
パターンを示す結晶、（２）未乾燥結晶の粉末Ｘ線回折
の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．６３、５．８６、
４．８２オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示す結晶、（３）前記（１）およ
び（２）の結晶の混合物、または（４）粉末Ｘ線回折の
格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、
５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、
３．６９、３．４１、３．１１オングストロームに特徴
的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶
が挙げられる。

【００４９】また、結晶中の類縁物質の量は、１重量％
未満、好ましくは０．４重量％未満である。

【００５０】再結晶工程で晶出した結晶は、例えばろ
過、遠心分離などの方法によって分取することができ
る。

【００５１】かくして得られた結晶とは、そのまま、あ
るいは必要に応じ、乾燥し、ついで必要に応じ、さらに
第二の再結晶工程に付してもよい。

【００５２】該「乾燥」としては、上記の「乾燥」と同
様の方法が挙げられる。

【００５３】具体的には、得られた結晶を、溶媒（例、
水、エステル類、ケトン類、フェノール類、アルコール
類、エーテル類、芳香族炭化水素類、アミド類、スルホ
キシド類、炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水
素類、ピリジン類またはこれら二種以上の混合物等）に
溶解後、必要に応じ脱水工程に付した後、結晶を晶出さ
せ、分取し、乾燥させる。

【００５４】該「脱水」としては、上記の「脱水方法」
と同様の方法が挙げられる。

【００５５】該「晶出」方法としては、前記の晶出方法
が挙げられる。

【００５６】上記第二の再結晶工程で得られた結晶とし
ては、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、
６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、
３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オ
ングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折
パターンを有する（Ｒ）−または（Ｓ）−ランソプラゾ
ールの結晶が挙げられる。

【００５７】第二の再結晶工程で晶出した結晶は、例え
ばろ過、遠心分離などの方法によって分取することもで
きる。

【００５８】分取した結晶は、例えば減圧乾燥、通気乾
燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥できる。

【００５９】前記「エステル類」としては、例えば、酢
酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ギ酸エチルなどが挙
げられる。

【００６０】前記「ケトン類」としては、例えば、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンなど
が挙げられる。

【００６１】前記「フェノール類」としては、例えば、
アニソールなどが挙げられる。

【００６２】前記「アルコール類」としては、例えば、
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチ
ル−１−プロパノール、ペンタノール、３−メチル−１
−ブタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシ
エタノール、エチレングリコールなどが挙げられる。

【００６３】前記「エーテル類」としては、例えば、ｔ
−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，１−
ジエトキシプロパン、１，１−ジメトキシプロパン、
２，２−ジメトキシプロパン、イソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどが
挙げられる。

【００６４】前記「芳香族炭化水素類」としては、例え
ば、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなど
が挙げられる。

【００６５】前記「アミド類」としては、例えば、ホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げ
られる。

【００６６】前記「スルホキシド類」としては、例え
ば、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。

【００６７】前記「炭化水素類」としては、例えば、プ
ロパン、ヘキサン、ペンタン、オクタン、イソオクタン
などが挙げられる。

【００６８】前記「ニトリル類」としては、例えば、ア
セトニトリルなどが挙げられる。

【００６９】前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、
例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエテ
ン、トリクロロエテンなどが挙げられる。

【００７０】前記「ピリジン類」としては、例えば、ピ
リジンなどが挙げられる。

【００７１】上記方法で晶出させた結晶またはその乾燥
結晶は、他の鏡像異性体を実質的に含まない。

【００７２】上記した各種の方法により得られる（Ｒ）
−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールを
本発明の結晶の製造法に付す。

【００７３】本発明の結晶の製造法について下記に詳述
する。

【００７４】（１）（Ｒ）−ランソプラゾールまたは
（Ｓ）−ランソプラゾールを約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．
５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢酸Ｃ_1-4アルキルエステ
ル溶液から約０℃〜約３５℃の温度で晶出させる工程

【００７５】まず、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは
（Ｓ）−ランソプラゾールが酢酸Ｃ_{1- 4}アルキルエステ
ルに約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌ（好ましくは
約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．３５ｇ／ｍｌ、より好ましく
は約０．２ｇ／ｍｌ〜約０．３ｇ／ｍｌ、特に好ましく
は約０．２５ｇ／ｍｌ〜約０．２８ｇ／ｍｌ）の濃度で
存在する状態を実現する。

【００７６】例えば、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは
（Ｓ）−ランソプラゾールに酢酸Ｃ _1-4アルキルエステ
ルの過剰量を加えて、所望により約３０℃〜６０℃に加
熱下、溶解させた後、減圧下で濃縮することにより所定
の濃度（約０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌ）にする
ことができる。

【００７７】ここで、濃度は、高速液体クロマトグラフ
ィーを使用する標準品溶液との面積比較法で測定され
る。以下にその測定法を詳細に説明する。

【００７８】測定条件 Column: Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 ５μｍ
４.６×２５０ｍｍ Column Temp.: ２５℃ Mobile Phase: Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮ：Ｅｔ₃Ｎ=５０：５
０：１（リン酸でｐＨを７.０に調整） Flow rate: １.０ｍｌ／ｍｉｎ. Inject. Vol.: １０μｌ Wave length: ２８５ｎｍ

【００７９】Sample調製 標準溶液：標準品約７５ｍｇを精秤し、移動相を加えて
１００ｍｌとする。試料溶液：酢酸エチル溶解液１ｍｌ
に移動相を加えて１００ｍｌとする。

【００８０】濃度測定法 標準溶液および試料溶液１０μｌにつき、上記ＨＰＬＣ
条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、標準溶
液の（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプ
ラゾールのピーク面積Ａ_S、試料溶液の（Ｒ）−ランソ
プラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールのピーク面
積Ａ_Tを自動積分法により測定し、次式により（Ｒ）−
ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの濃
度を算出する。

【００８１】

【数１】

【００８２】かかる濃度は選択した溶媒によって適宜最
適範囲にすればよく、（Ｒ）−ランソプラゾールまたは
（Ｓ）−ランソプラゾールの飽和または過飽和状態とす
ることが結晶の晶出のために好ましい。

【００８３】酢酸Ｃ_1-4アルキルエステルとしては酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどが
挙げられる。好ましくは酢酸エチルまたは酢酸プロピル
が用いられる。

【００８４】晶出は上記（Ｒ）−ランソプラゾールまた
は（Ｓ）−ランソプラゾールの酢酸Ｃ_1-4アルキルエス
テル溶液を、晶出温度約０℃〜約３５℃において放置ま
たは自体公知の方法により攪拌することにより行われ
る。

【００８５】晶出温度の下限としては、好ましくは約１
０℃、より好ましくは約１５℃、さらに好ましくは約２
０℃である。一方、晶出温度の上限としては、好ましく
は約３０℃である。特に晶出温度としては約２０℃〜約
３０℃が好ましい。

【００８６】晶出時間は約３０分〜約１０時間、好まし
くは約３０分〜約４時間であり、特に約１時間〜約２時
間が好ましい。

【００８７】本工程においては、溶液に種晶を加えても
よい。かかる種晶としては、後述するＣ_5-8炭化水素の
滴下前、もしくは滴下中に溶液に加えてもよい種晶が挙
げられる。

【００８８】本工程における操作は大気中、不活性ガス
雰囲気下、または不活性ガス気流下で行う。ここでいう
「不活性ガス」としては後述するＣ_5-8炭化水素の滴下
の際に使用され得るものが挙げられる。

【００８９】本工程により晶出した結晶をろ過、遠心分
離などの方法によって分取することができる。

【００９０】分取した結晶は、必要に応じて酢酸Ｃ_1-4
アルキルエステル−Ｃ_5-8炭化水素（１：０〜１：１
０）混合液などで洗浄しても良い。なお、ここでいう酢
酸Ｃ_1-4アルキルエステルとしては前述したものが挙げ
られ、また、Ｃ_5-8炭化水素としては後述するものが挙
げられる。また分取した結晶は、例えば減圧乾燥、通気
乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの方法により乾燥でき
る。

【００９１】本工程により得られた結晶は、保存安定性
に優れた結晶であり、そのまま後述の医薬品として使用
し得るものである。しかしながら、下記の工程（２）を
さらに実施することにより、目的とする保存安定性に優
れた結晶を収率よく得ることが出来る。

【００９２】（２）（１）の工程についで同温度で該酢
酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液量の７倍量以下のＣ_5-8炭
化水素を滴下する工程

【００９３】上記（１）の工程で晶出した結晶を分取後
または分取せずに本工程に付すことによりさらに結晶を
晶出させることができる。

【００９４】本工程は上記（１）の工程において結晶が
析出した後に行うことが好ましい。好ましくは原料とし
て加えた（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ラン
ソプラゾールのうち少なくとも約２０重量％、より好ま
しくは約３０重量％〜約９０重量％、特に好ましくは約
５０重量％〜約９０重量％が結晶として析出した後に行
う。

【００９５】本工程における結晶の晶出温度は（１）の
工程と同様である。

【００９６】Ｃ_5-8炭化水素としては、ペンタン、イソ
ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、３
−メチルペンタン、ネオヘキサン、２，３−ジメチルブ
タン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキ
サン、３−エチルペンタン、２，２−ジメチルペンタ
ン、２，３−ジメチルペンタン、２，４−ジメチルペン
タン、３，３−ジメチルペンタン、２，２，３−トリメ
チルブタン、オクタン、イソオクタンなどの直鎖または
分枝のＣ_5-8脂肪族炭化水素またはトルエン、キシレン
などのＣ_7-8芳香族炭化水素が挙げられる。好ましくは
ヘプタンあるいはヘキサンなどの直鎖Ｃ_5-8脂肪族炭化
水素が用いられる。

【００９７】Ｃ_5-8炭化水素の滴下量は、（１）の工程
における（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ラン
ソプラゾールの酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液量の７
倍量以下、好ましくは５倍量以下、より好ましくは１倍
量〜３倍量である。

【００９８】滴下は、溶液を静置下または攪拌下、例え
ば約１５分〜約４時間（好ましくは約１時間〜約２時
間）かけてほぼ等量づつを逐次滴下することにより行わ
れる。

【００９９】また、滴下の際の温度も上記晶出温度に調
節しておくことが好ましい。

【０１００】本工程においてはＣ_5-8炭化水素の滴下
前、もしくは滴下中に溶液に種晶を加えてもよい。

【０１０１】かかる種晶としては、例えば、（１）粉末
Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が５．８８、４．７０、
４．３５、３．６６、３．４８オングストロームに特徴
的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（２）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、
６．６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴
的なピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶、
（３）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、
６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、
３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オ
ングストロームに特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折
パターンを有する結晶、（４）粉末Ｘ線回折の格子面間
隔（ｄ）が８．８６、８．０１、６．５８、５．９１、
５．６３、５．０２、４．４８オングストロームに特徴
的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する結
晶、（５）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３
７、４．０７、５．６５、５．５９、５．２１、４．８
１、４．２１オングストロームに特徴的ピークが現われ
る粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、（６）粉末Ｘ線
回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７８、５．
８５、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．
９０、３．６９、３．４１、３．１１オングストローム
に特徴的なピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを示
す結晶、（７）前記（１）〜（６）のうち二つ以上の結
晶の混合物または（８）溶液中、前記（１）〜（６）に
転移する固体が挙げられる。

【０１０２】滴下後、所望によりさらに約１時間〜約３
時間静置または攪拌してもよい。

【０１０３】本工程における操作は大気中、不活性ガス
雰囲気下、または不活性ガス気流下で行う。該「不活性
ガス」としては例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴ
ンなどが挙げられる。

【０１０４】本工程により晶出した結晶をろ過、遠心分
離などの方法によって分取することができる。

【０１０５】分取した結晶は、必要に応じて酢酸Ｃ_1-4
アルキルエステル−Ｃ_5-8炭化水素（１：０〜１：１
０）混合液などで洗浄しても良い。なお、ここでいう酢
酸Ｃ_1-4アルキルエステルおよびＣ_5-8炭化水素として
は、前述したものが挙げられる。また分取した結晶は、
例えば減圧乾燥、通気乾燥、加熱乾燥、自然乾燥などの
方法により乾燥できる。

【０１０６】得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回
折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶
の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光
学的な方法なども挙げられる。

【０１０７】上記製造方法（工程（１）のみを実施、ま
たは工程（１）実施の後、工程（２）を実施）により晶
出した結晶は、以下のＤＳＣ測定（昇温速度０．５℃／
ｍｉｎ）による融解開始温度を有する。ここでいう「融
解開始温度」とは、例えば、後述するＤＳＣ測定条件下
で、結晶を加温した場合に結晶の融解が始まる温度をい
う。当該結晶は、約１３１℃以上、好ましくは約１３１
℃〜約１３７℃、より好ましくは約１３２℃〜約１３５
℃、さらに好ましくは約１３３℃〜約１３５℃、特に好
ましくは約１３５℃の融解開始温度を有する。例えば、
上記工程（１）で得られる結晶の融解開始温度は約１３
５℃となり得る。また、上記工程（１）実施の後、工程
（２）で得られる結晶の融解開始温度は約１３２℃〜約
１３５℃となり得る。

【０１０８】一方、従来の方法で得られる結晶の融解開
始温度は約１３１℃未満である。例えば、後述の参考例
３の方法で得られる結晶の融解開始温度は、約１２５℃
〜約１３０℃である。

【０１０９】上記製造方法により得られる融解開始温度
が約１３１℃以上である結晶は、従来の方法で得られる
融解開始温度が約１３１℃未満である結晶に比べ、非常
に優れた保存安定性を有する。例えば、後述する安定性
試験（４０℃・一ヶ月残存率、６０℃・一ヶ月残存率）
において、本発明の製造方法による結晶は、残存率が９
９％以上であるのに対して、先行技術の方法による結晶
の残存率は９４％未満である。しかも先行技術の方法に
よる結晶は保存中に顕著な着色が見られる。

【０１１０】したがって、本発明の製造方法により得ら
れる融解開始温度が約１３１℃以上である結晶は、この
ような優れた保存安定性を有することにより、従来法に
より得られる融解開始温度が約１３１℃未満である結晶
よりも医薬品として有利に使用することができる。

【０１１１】本発明の結晶の製造法により得られた
（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾ
ールの結晶は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘
膜保護作用、抗ヘリコバクターピロリ作用等を有し、ま
た毒性は低いため、医薬品として有用である。（Ｒ）−
ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの乾
燥結晶は（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ラン
ソプラゾールの晶出させた結晶（未乾燥結晶）よりも安
定であり、医薬品として用いる場合には（Ｒ）−ランソ
プラゾールまたは（Ｓ）−ランソプラゾールの乾燥物と
しての結晶が好ましく用いられる。

【０１１２】本発明の方法で晶出させた結晶または乾燥
結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウ
マ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）におい
て、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰
瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症
候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dy
spepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形
によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を
含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリ
コバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰
瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲
ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中
治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、
広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血
の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療
および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍
の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。ヘリコ
バクター・ピロリ除菌のためには、本発明の方法で晶出
させた結晶または乾燥結晶と、ペニシリン系抗生物質
（例、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗
生物質（例、クラリスロマイシン等）とが好ましく用い
られる。

【０１１３】上記した種々の医薬用途に用いる場合、
（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶が好ましく用いられ
る。

【０１１４】本発明の結晶は、そのままあるいは自体公
知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合し
た医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティ
ング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカ
プセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、
徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的
（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与すること
ができる。

【０１１５】本発明の医薬組成物中の結晶の含有量は、
組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該
投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても
異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に
対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜
１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／日で
ある。本発明の結晶は、１日１回または２〜３回に分け
て投与してもよい。

【０１１６】本発明の医薬組成物の製造に用いられても
よい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例
えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などが挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料
などの添加物を用いることもできる。

【０１１７】該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げ
られる。

【０１１８】該「滑沢剤」としては、例えばステアリン
酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレン
グリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。

【０１１９】該「結合剤」としては、例えばヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリ
ドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

【０１２０】該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビ
ドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−
旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などス
ーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチ
ルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信
越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられ
る。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピ
ロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノン
ホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル
−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架
橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例と
しては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスド
ンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（Ｉ
ＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社
製）などである。

【０１２１】該「水溶性高分子」としては、例えばエタ
ノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）な
どのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、
エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載するこ
とがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリ
ル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナ
トリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。

【０１２２】該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカル
シウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネ
シウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩であ
る。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩であ
る。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナト
リウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩と
しては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど
が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩として
は、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸
アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン
酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ₆Ａｌ
₂（ＯＨ）₁₆・ＣＯ₃・４Ｈ₂Ｏ〕および水酸化アルミナ
・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、
炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩と
しては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ムなどが挙げられる。

【０１２３】該「溶剤」としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。

【０１２４】該「溶解補助剤」としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【０１２５】該「懸濁化剤」としては、例えばステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

【０１２６】該「等張化剤」としては、例えばブドウ
糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリ
ン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。

【０１２７】該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。

【０１２８】該「無痛化剤」としては、例えばベンジル
アルコールなどが挙げられる。

【０１２９】該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸などが挙げられる。

【０１３０】該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸
塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げら
れる。

【０１３１】該「着色剤」としては、例えば食用黄色５
号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用
レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。

【０１３２】該「甘味剤」としては、例えばサッカリン
ナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテー
ム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。

【０１３３】該「酸味剤」としては、例えばクエン酸
（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられ
る。

【０１３４】該「発泡剤」としては、例えば重曹などが
挙げられる。

【０１３５】該「香料」としては、合成物および天然物
のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、
メントール、ストロベリーなどが挙げられる。

【０１３６】本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、
例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加
して圧縮成形し、ついで必要により、味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ
ーティングすることにより経口投与製剤とすることがで
きる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との
間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中
間層を設けることもできる。

【０１３７】本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、
例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本
発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性
高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組
成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層
で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層
で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被
覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を
得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等
が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例え
ば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリ
ル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコ
ートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキ
ッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボ
キシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶
性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイ
ドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ
３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品
名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸
トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノ
グリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等の
一種または二種以上混合したものなどが挙げられる。上
記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール
（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還
元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリ
スリトールなど）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ
８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０
２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、ア
ビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナ
トリウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ
−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）
などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味
剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤
なども用いられる。

【０１３８】本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種
の活性成分と併用してもよい。

【０１３９】該「他の活性成分」としては、例えば、抗
ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合
物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。こ
のうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾ
ール系化合物等が好ましい。該「抗ヘリコバクター・ピ
ロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質
（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシ
リン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフ
ィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質
（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テ
トラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミ
ノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコ
シド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン
等）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン
系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。特
に、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質お
よび（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソプ
ラゾールの結晶の３剤併用療法が好ましい。該「イミダ
ゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、
ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」として
は、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙
げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えばオ
フロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。

【０１４０】該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自
体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例
えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル
を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤
化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同
一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与しても
よい。

【０１４１】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【０１４２】粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒ
ａｃｔｏｍｅｔｅｒ ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ＋（Ｒｉ
ｇａｋｕ）を用いて測定した。

【０１４３】融解開始温度は、ＤＳＣ（示差走査熱量計
ＳＥＩＫＯ ＤＳＣ２２０Ｃ）を用いて以下の測定条
件により測定した。

【０１４４】ＤＳＣ測定条件； 温度範囲：室温〜２２０℃ 昇温速度：０．５℃／ｍｉｎ． 試料容器：アルミニウムパン（カバーなし） 雰囲気：窒素ガス（１００ｍＬ／ｍｉｎ．）

【０１４５】鏡像体過剰率（％ｅｅ）は、以下の条件
（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラ
フィーにより測定した。

【０１４６】スルフィド体およびスルホン体の存在量
は、以下の条件（Ａ）の光学活性カラムを用いる高速液
体クロマトグラフィーまたは条件（Ｂ）の高速液体クロ
マトグラフィーにより測定した。

【０１４７】高速液体クロマトグラフィー条件（Ａ）； カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４.６×２５０ｍ
ｍ；ダイセル化学工業（株）製） 移動層：ヘキサン／エタノール＝９０／１０ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍ

【０１４８】高速液体クロマトグラフィー条件（Ｂ）； カラム：CAPCELL PAK C18 SG120 ５μｍ ４.６×２５
０ｍｍ（資生堂（株）製） 移動層：アセトニトリル：水：トリエチルアミン混液
（５０：５０：１）にリン酸を加えて、ｐＨ７．０に調
整したもの。 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２８５ｎｍ

【０１４９】参考例１ 不斉酸化による（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ルを含む溶液の製造

【０１５０】２−［［［３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］
チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール一水和物（６ｋｇ，
１６．２ｍｏｌ）を８０℃で２１時間減圧乾燥すること
により２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．７３ｋｇ，水分含量
０．０３６４％）を得た。窒素気流下、２−［［［３−
メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−
２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール（５．００ｋｇ，１４．１ｍｏｌ，水分１．８２
ｇを含む）、トルエン（２５Ｌ）、水（１３．１８ｇ，
０．７３２ｍｏｌ，全水分量として０．８３３ｍｏ
ｌ）、（＋）−酒石酸ジエチル（５３１ｍＬ，３．１０
ｍｏｌ）を混合した。窒素気流下、５０〜６０℃でチタ
ニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４１４ｍｌ，１．４
０ｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分間攪拌した。窒素
気流下、１５〜２５℃で、ジイソプロピルエチルアミン
（８１５ｍｌ，４．６８ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜
５℃でクメンヒドロペルオキシド（７．６５Ｌ，含量８
２％、４２．７ｍｏｌ）を加え、−８〜２℃で３時間攪
拌することにより反応させた。

【０１５１】該反応液を高速液体クロマトグラフィー
（条件（Ａ））にて分析した結果を示す。

【０１５２】該反応液中の（Ｒ）−２−［［［３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールの鏡像体過剰率は９６．９％ｅｅであった。

【０１５３】該反応液を高速液体クロマトグラフィー
（条件（Ｂ））にて分析した結果、該反応液中の類縁物
質としては、スルフィド体１．０％、スルホン体１．７
％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。

【０１５４】参考例２ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの精製法

【０１５５】（１）上記参考例１で得られた反応液に、
窒素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１３．
５ｋｇ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを
分解した。液量が約２５Ｌになるまで減圧濃縮した。０
〜１０℃を保ちながら、ヘプタン−ｔ−ブチルメチルエ
ーテル（ヘプタン：ｔ−ブチルメチルエーテル＝１：
１）（２０Ｌ）を滴下、ついでヘプタン（７０Ｌ）を滴
下した。析出結晶を分離し、冷ｔ−ブチルメチルエーテ
ル−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝
４：１）（５Ｌ）で洗浄した。

【０１５６】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は９８．３％
ｅｅであった。

【０１５７】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質とし
ては、スルフィド体０．４５％、スルホン体１．８％が
存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。

【０１５８】（２）上記（１）で得られた湿結晶のアセ
トン（２０Ｌ）懸濁液を、アセトン（７．５Ｌ）および
水（３７．５Ｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５２．
５Ｌ）を加えた。析出結晶を分離し、冷アセトン−水
（アセトン：水＝１：３）（５Ｌ）および水（６．５
Ｌ）で洗浄した。

【０１５９】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅ
ｅであった。

【０１６０】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質とし
ては、スルフィド体０．１９％、スルホン体０．０８％
が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。

【０１６１】（３）上記（２）で得られた湿結晶を酢酸
エチル（５０Ｌ）に懸濁後、硫酸マグネシウム（２．５
ｋｇ）を加えた。硫酸マグネシウムを分離し、酢酸エチ
ル（３．５Ｌ）で洗浄した。トリエチルアミン（２５０
ｍＬ）添加した後、減圧下で液量が約１０Ｌになるまで
濃縮した。濃縮液にメタノール（２．５Ｌ）、約５０℃
の約１２．５％アンモニア水（２５．５Ｌ）、約５０℃
のｔ−ブチルメチルエーテル（２４．５Ｌ）を加え、分
液した。有機層に約５０℃の約１２．５％アンモニア水
（１２Ｌ）を加え、分液した（本操作をもう一回繰り返
した）。水層を合わせ、酢酸エチル（２４．５Ｌ）を加
え、２０℃以下で、酢酸を滴下し、ｐＨを約８に調整し
た。分液し、水層を酢酸エチル（２４．５Ｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、約２０％食塩水（２４．５Ｌ）で
洗浄した。トリエチルアミン（２５０ｍＬ）添加後、有
機層を減圧濃縮した。濃縮物にアセトン（５．５５Ｌ）
を加え、減圧濃縮した。濃縮物をアセトン（１０Ｌ）に
溶解させ、同液をアセトン（５Ｌ）および水（２５Ｌ）
の混合液へ滴下し、ついで得られた混合液に水（２０
Ｌ）を滴下した。析出結晶を分離し、冷アセトン−水
（１：３）（４Ｌ）、水（１３Ｌ）で順次洗浄した。

【０１６２】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅ
ｅであった。

【０１６３】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質とし
ては、スルフィド体０．０１８％、スルホン体０．０１
６％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。

【０１６４】参考例３ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの精製法

【０１６５】上記参考例２の方法で得られた湿結晶を酢
酸エチル（４３Ｌ）に溶解した。分離した水層を分液操
作により分離し、得られた有機層を、液量が約１９Ｌに
なるまで減圧濃縮した。残留液に酢酸エチル（４８Ｌ）
を加えた後、液量が約１９Ｌになるまで減圧濃縮した。
残留液に酢酸エチル（４８Ｌ）および活性炭（３６０
ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去し
た。ろ液を液量が約１９Ｌになるまで減圧濃縮した。約
４０℃でヘプタン（１５０Ｌ）を残留液物に滴下した。
同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離し、約４０℃の
酢酸エチル−ヘプタン（１：８、８Ｌ）で洗浄した。乾
燥し、表記化合物を４．５ｋｇ得た。

【０１６６】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結果
を以下に示す。

【０１６７】該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔
（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、
４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、
３．４１、３．１１オングストロームに特徴的なピーク
が現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１６８】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体０．０２％が存在し、スルフィド体およ
びその他の類縁物質は存在しなかった。該結晶中の
（Ｒ）−ランソプラゾールの鏡像体過剰率は、１００％
ｅｅであった。

【０１６９】また、該結晶の融解開始温度は１２７．５
℃であった。

【０１７０】参考例４ （Ｓ）−ランソプラゾールの製造

【０１７１】（１）窒素雰囲気下、２−［［［３−メチ
ル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−
ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル（５０．０ｇ，０．１４ｍｏｌ，水分２０ｍｇを含
む）、トルエン（２５０ｍｌ）、水（１３０ｍｇ，０．
００７２ｍｏｌ，全水分量として０．００８３ｍｏｌ）
および（−）−酒石酸ジエチル（５．３１ｍｌ，０．０
３１ｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下、５０℃で混合
物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４．１４ｍ
ｌ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、５０〜５５℃で１時
間攪拌した。窒素雰囲気下、冷却下で、得られた混合液
にジイソプロピルエチルアミン（８．１３ｍｌ，０．０
４７ｍｏｌ）を加えた後、−１０〜０℃でクメンヒドロ
ペルオキシド（７６．５０ｍｌ，含量８２％、０．４２
ｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で３．５時間攪拌し、反応
液を得た。

【０１７２】反応液を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、反応液中の（Ｓ）−ラン
ソプラゾールの鏡像体過剰率は９６．５％ｅｅであっ
た。

【０１７３】該反応液を高速液体クロマトグラフィー
（条件（Ｂ））にて分析した結果、反応液中の類縁物質
として、スルホン体１．９０％およびスルフィド体１．
５０％が存在し、その他の類縁物質は存在しなかった。

【０１７４】（２）上記（１）で得られた反応液に、窒
素気流下、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８０ｍ
ｌ）を加え、残存するクメンヒドロペルオキシドを分解
した。分液し、得られた有機層に、水（５０ｍｌ）、ヘ
プタン（１５０ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（２
００ｍｌ）およびヘプタン（３００ｍｌ）を順次加え、
晶出させた。結晶を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル
−トルエン（ｔ−ブチルメチルエーテル：トルエン＝
４：１）（４５ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の
格子面間隔（ｄ）を有する（Ｓ）−ランソプラゾールを
湿結晶として得た。

【０１７５】該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該湿結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が
５．８８、４．７０、４．３５、３．６６、３．４８オ
ングストロームに特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回折
パターンを示した。

【０１７６】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、
１００％ｅｅであった。

【０１７７】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体０．７２％が存在し、スルフィド体およ
びその他の類縁物質は存在しなかった。

【０１７８】（３）上記（２）で得られた湿結晶のアセ
トン（２２０ｍｌ）懸濁液を、アセトン（７５ｍｌ）お
よび水（３７０ｍｌ）の混液中に滴下し、ついで水（５
２０ｍｌ）を加えた。析出結晶を分離し、アセトン−水
（アセトン：水＝１：３）（４４ｍｌ）および水（１３
０ｍｌ）で洗浄し、以下の粉末Ｘ線回折の格子面間隔
（ｄ）を有する（Ｓ）−ランソプラゾールを湿結晶とし
て得た。

【０１７９】該湿結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が８．３３、６．
６３、５．８６、４．８２オングストロームに特徴的な
ピークが現れる粉末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１８０】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶の鏡像体過剰率は、
１００％ｅｅであった。

【０１８１】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質
は存在しなかった。

【０１８２】参考例５ （Ｓ）−ランソプラゾールの製造

【０１８３】参考例４に準じて得られた湿結晶（表題化
合物３５．３７ｇ含有，類縁物質存在量：０％，鏡像体
過剰率：１００％ｅｅ）を酢酸エチル（３４０ｍｌ）に
溶解した。分離した水層を分液操作により分離し、得ら
れた有機層を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮
した。残留液に酢酸エチル（４００ｍｌ）および活性炭
（３ｇ）を加え、攪拌した後、活性炭をろ過により除去
した。ろ液を、液量が約１００ｍｌになるまで減圧濃縮
した。約４０℃でヘプタン（１０００ｍｌ）を残留液物
に滴下した。同温度で約３０分間攪拌後、結晶を分離
し、約４０℃の酢酸エチル−ヘプタン（１：８，６３ｍ
ｌ）で洗浄した。乾燥し、表題化合物を３５．０８ｇ
（収率：９９．２％）得た。

【０１８４】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１８５】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質
は存在しなかった。該結晶中の（Ｓ）−ランソプラゾー
ルの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。

【０１８６】また、該結晶の融解開始温度は１２７．０
℃であった。

【０１８７】参考例６ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５
ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶
解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃縮した。
約−５℃でヘプタン（２４ｍＬ）を約３０分間で滴下し
た。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥
し、題記化合物（１．４６ｇ、収率：９７．３％）を得
た。

【０１８８】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１８９】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質
は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾー
ルの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。

【０１９０】また、該結晶の融解開始温度は１３０．０
℃であった。

【０１９１】参考例７ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５
ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶
解させた後、外温約２５℃で２０ｍＬまで減圧濃縮し
た。約２５℃でヘプタン（９０ｍＬ）を約３０分間で滴
下した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、
乾燥し、題記化合物（１．４０ｇ、収率：９３．３％）
を得た。

【０１９２】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１９３】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質
は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾー
ルの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。また、該
結晶の融解開始温度は１２８．５℃であった。

【０１９４】実施例１ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの高融点結晶の
製造法

【０１９５】上記参考例２の方法で得られた湿結晶を酢
酸エチル（５０Ｌ）に溶解させた後、分液した。有機層
を減圧下で液量が約２５Ｌになるまで濃縮した。残留物
に酢酸エチル（３０Ｌ）を加えた後、減圧下で液量が約
１５Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０
Ｌ）および活性炭（１５０ｇ）を加えた。活性炭を除去
し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄した。（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの濃度が約０．２８ｇ／ｍＬ
になるまで、ろ洗液を減圧下で濃縮した（１２．５
Ｌ）。窒素気流下、約２５℃で約２時間攪拌し、結晶の
析出を確認後、ヘプタン（２５Ｌ）を約１．５時間かけ
て滴下、ついで約１．５時間攪拌した。析出結晶を分離
し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝
１：５）（６Ｌ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（３．
６６ｋｇ，２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チ
オ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール基準の収率：７０％）
を得た。

【０１９６】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０１９７】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅ
ｅであった。

【０１９８】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質とし
ては、スルホン体０．０１％が存在し、スルフィド体お
よびその他の類縁物質は存在しなかった。また該結晶の
融解開始温度は、１３４．０℃であった。

【０１９９】実施例２ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３ｇ、
８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約５０
℃で溶解させた後、約２５℃で約６時間攪拌した。析出
結晶を分離し、酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘ
プタン＝１：５）（３ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、題記化
合物（１．５５ｇ、収率：５２％）を得た。

【０２００】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０２０１】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、結晶中の類縁物質とし
て、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物質
は存在しなかった。該結晶中の（Ｒ）−ランソプラゾー
ルの鏡像体過剰率は、１００％ｅｅであった。

【０２０２】該結晶の融解開始温度は、１３５．０℃で
あった。

【０２０３】実施例３ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５
ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸プロピル（３０ｍ
Ｌ）に溶解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃
縮した。約２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、
乾燥し、題記化合物（０．９４ｇ、収率：６３％）を得
た。該結晶の融解開始温度は、１３４．５℃であった。

【０２０４】実施例４ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３．０
ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約
５０℃で溶解させた後、約２５℃で約２．５時間攪拌し
た。結晶の析出を確認後、これにヘプタン（６０ｍＬ）
を約１５分かけて滴下した後、析出結晶を分離し、酢酸
エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）
（３ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（２．８４
ｇ、収率：９５％）を得た。

【０２０５】該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃で
あった。

【０２０６】実施例５ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（３．０
ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に約
５０℃で溶解させた後、約２５℃で約２時間攪拌した。
結晶の析出を確認後、これにヘキサン（２４ｍＬ）を約
２０分かけて滴下した後、析出結晶を分離し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）（３ｍ
Ｌ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物を得た。

【０２０７】該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃で
あった。

【０２０８】実施例６ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０
ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸プロピル（３０ｍ
Ｌ）に約３０℃で溶解させた後、外温約２５℃で８ｍＬ
まで減圧濃縮した。約１．５時間の攪拌の後、結晶の析
出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分か
けて滴下した。析出結晶を分離し、ｎ−酢酸プロピル−
ヘプタン（ｎ−酢酸プロピル：ヘプタン＝１：５）（６
ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８６
ｇ、収率：９３％）を得た。

【０２０９】該結晶の融解開始温度は、１３４．０℃で
あった。

【０２１０】実施例７ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０
ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｉ−酢酸プロピル（４０ｍ
Ｌ）に約３５℃で溶解させた後、外温約３５℃で８ｍＬ
まで減圧濃縮した。約１．５時間の攪拌の後、結晶の析
出を確認し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分か
けて滴下した。析出結晶を分離し、ｉ−酢酸プロピル−
ヘプタン（ｉ−酢酸プロピル：ヘプタン＝１：５）（６
ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８９
ｇ、収率：９５％）を得た。該結晶の融解開始温度は、
１３３．０℃であった。

【０２１１】実施例８ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０
ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をｎ−酢酸ブチル（４０ｍＬ）
に約３５℃で溶解させた後、外温約３５℃で８ｍＬまで
減圧濃縮した。約１時間の攪拌の後、結晶の析出を確認
し、ついでヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下
した。析出結晶を分離し、ｎ−酢酸ブチル−ヘプタン
（ｎ−酢酸ブチル：ヘプタン＝１：５）（６ｍＬ）で２
回洗浄後、乾燥し、題記化合物（１．８７ｇ、収率：９
３％）を得た。該結晶の融解開始温度は、１３３．０℃
であった。

【０２１２】実施例９ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（２．０
ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を酢酸メチル（１５ｍＬ）に溶
解させた後、外温約２５℃で８ｍＬまで減圧濃縮した。
約１．５時間の攪拌の後、結晶の析出を確認し、ついで
ヘプタン（１６ｍＬ）を約２０分かけて滴下した。析出
結晶を分離し、酢酸メチル−ヘプタン（酢酸メチル：ヘ
プタン＝１：５）（６ｍＬ）で２回洗浄後、乾燥し、題
記化合物（１．７１ｇ、収率：８６％）を得た。該結晶
の融解開始温度は、１３４．０℃であった。

【０２１３】実施例１０ 上記参考例４の方法で得られた湿結晶を酢酸エチル（５
０Ｌ）に溶解させた後、分液した。有機層を減圧下で液
量が約２７Ｌになるまで濃縮した。残留物に酢酸エチル
（３０Ｌ）を加えた後、減圧下で液量が約１６Ｌになる
まで濃縮した。残留物に酢酸エチル（３０Ｌ）および活
性炭（１５０ｇ）を加えた。活性炭を除去し、酢酸エチ
ル（１．５Ｌ）で洗浄した。（Ｓ）−２−［［［３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２
−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾールの濃度が約０．２７ｇ／ｍＬになるまで、
ろ洗液を減圧下で濃縮した（１２．５Ｌ）。窒素気流
下、約２５℃で約２時間攪拌後、結晶の析出を確認し、
ついでヘプタン（２５Ｌ）を約１．５時間かけて滴下
し、ついで約１．５時間攪拌した。析出結晶を分離し、
酢酸エチル−ヘプタン（酢酸エチル：ヘプタン＝１：
５）（６Ｌ）で洗浄後、乾燥し、題記化合物（３．７６
ｋｇ，２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］
−１Ｈ−ベンズイミダゾール基準の収率：７２％）を得
た。

【０２１４】該結晶を粉末Ｘ線回折により分析した結
果、該結晶は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１
１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、
４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、
３．１１オングストロームに特徴的なピークが現れる粉
末Ｘ線回折パターンを示した。

【０２１５】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ａ））にて分析した結果、該結晶中の（Ｓ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの鏡像体過剰率は１００％ｅ
ｅであった。

【０２１６】該結晶を高速液体クロマトグラフィー（条
件（Ｂ））にて分析した結果、該結晶中の類縁物質とし
ては、スルホン体、スルフィド体およびその他の類縁物
質は存在しなかった。

【０２１７】該結晶の融解開始温度は、１３３．５℃で
あった。

【０２１８】実施例１１ （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（１．５
ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶
解させた後、外温約２５℃で６ｍＬまで減圧濃縮した。
同温度で約２時間撹拌した後、結晶の析出を確認し、つ
いでヘプタン（２４ｍＬ）を約３０分間で滴下した。約
２．５時間の攪拌の後、析出結晶を分離し、乾燥し、題
記化合物（１．４６ｇ、収率：９７．３％）を得た。該
結晶の融解開始温度は、１３３．５℃であった。

【０２１９】試験例 安定性試験（融解開始温度と安定
性との関係） 上記参考例および実施例で得られた各種（Ｒ）−ランソ
プラゾール結晶について６０℃・一ヶ月の安定性試験を
実施した結果の一例を下表１に示す。

【０２２０】

【表１】

【０２２１】本発明の方法による結晶は６０℃・一ヶ月
の安定性試験において９９％以上の残存率を示すが、従
来法による結晶は、約９０〜９４％の残存率まで低下す
ることがわかった。

【０２２２】また、（Ｒ）−ランソプラゾールの結晶に
ついて４０℃・一ヶ月の安定性試験を実施した結果の一
例を下表２に示す。

【０２２３】

【表２】

【０２２４】本発明の方法では４０℃・一ヶ月の安定性
試験において分解が認められないが、従来法では、外観
が悪化、含量が低下、類縁物質量が増加することがわか
った。

【０２２５】また、図１に、融解開始温度が約１３４℃
の結晶（実施例１）および融解開始温度が約１３０℃の
結晶（参考例６）の安定性試験前と、４０℃・２週間、
５０℃・２週間および６０℃・２週間の安定性試験後の
外観を示す。融解開始温度が約１３４℃の結晶では外観
に変化が生じていないが、融解開始温度が約１３０℃の
結晶では明らかに外観が悪化することがわかった。

【０２２６】以上の結果より、（Ｒ）−ランソプラゾー
ルおよび（Ｓ）―ランソプラゾールの結晶の場合、融解
開始温度と安定性には明確な関係があり、融解開始温度
が約１３１℃以上の結晶は、安定であるが、融解開始温
度が約１３１℃未満の結晶は、不安定であることがわか
った。

【０２２７】製剤例１ カプセル剤の製造 下記〔表３〕の仕込量−１で、以下に示す方法に従っ
て、１５ｍｇカプセル剤を得た（〔表４〕には１カプセ
ル当りの処方量を示す）。

【０２２８】（１）実施例１で得られた（Ｒ）−２−
［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（以下、化合物Ａと略
称する）および（３）から（６）の成分をよく混合して
散布剤とした。遠心流動型コーティング造粒装置中に、
（２）ノンパレルを入れ、（７）ヒドロキシプロピルセ
ルロースを精製水に溶解した水溶液をスプレーしなが
ら、上記の散布剤をコーティングした。該球状顆粒を４
０℃で１６〜２０時間真空乾燥し、篩（６００μｍ、１
１８０μｍ）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒を転動流
動型コーティング機に入れ、（８）メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〜（１２）ポリソルベート８０を精製水に懸
濁させた懸濁液をコーティングした。このコーティング
した粒を篩（７１０μｍ、１４００μｍ）で篩過し、４
０℃で１６〜２０時間真空乾燥して腸溶性粒を得た。腸
溶性粒に（１３）タルクおよび（１４）軽質無水ケイ酸
を加えてタンブラー混合機を用い、混合粒とした。混合
粒をカプセル充填機により、（１７）ＨＰＭＣカプセル
２号に充填して、１５ｍｇカプセルとした。

【０２２９】さらに、上記の混合粒の充填量を調整する
ことにより２０ｍｇおよび１０ｍｇカプセルとした。

【０２３０】

【表３】

【０２３１】

【表４】

【０２３２】製剤例２ カプセル剤の製造 下記〔表５〕の仕込量−２で、以下に示す方法に従って
１５ｍｇカプセル剤を得た（〔表６〕には１カプセル当
りの処方量を示す）。（１）化合物Ａおよび（３）から
（６）の成分をよく混合して主薬散布剤とした。（７）
から（９）の成分をよく混合して上掛散布剤とした。遠
心流動型コーティング造粒装置中に、（２）ノンパレル
を入れ、（１０）ヒドロキシプロピルセルロースを精製
水に溶解した水溶液をスプレーしながら、上記の主薬散
布剤、上掛散布剤をその順にコーティングした。該球状
顆粒を４０℃で１６〜２０時間真空乾燥し、篩（６００
μｍ、１１８０μｍ）で篩過して主薬粒を得た。主薬粒
を転動流動型コーティング機に入れ、（１１）メタアク
リル酸コポリマーＬＤ〜（１５）ポリソルベート８０を
精製水に懸濁させた懸濁液をコーティングした。このコ
ーティングした粒を篩（７１０μｍ、１４００μｍ）で
篩過し、４０℃で１６〜２０時間真空乾燥して腸溶性粒
を得た。腸溶性粒に（１６）タルクおよび（１７）軽質
無水ケイ酸を加えてタンブラー混合機を用い、混合粒と
した。混合粒をカプセル充填機により、（１８）ＨＰＭ
Ｃカプセル２号に充填して１５ｍｇカプセルとした。

【０２３３】

【表５】

【０２３４】

【表６】

【０２３５】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、保存安定性に
優れる（Ｒ）−ランソプラゾールまたは（Ｓ）−ランソ
プラゾールの結晶を効率よく工業的大量規模で製造する
ことができる。

【０２３６】

【図面の簡単な説明】

【図１】融解開始温度が約１３４℃の結晶（実施例１）
および融解開始温度が約１３０℃の結晶（参考例６）の
安定性試験前（イニシャル）と、４０℃・２週間、５０
℃・２週間および６０℃・２週間の安定性試験後の外観
を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 35/00 35/00 Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０１ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６０１Ｋ ６０２ ６０２Ａ ６０２Ｂ ６０２Ｅ ６０８ ６０８Ａ ６２５ ６２５Ａ ６２５Ｆ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
   ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
   ルまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
   チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約
   ０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢
   酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の
   温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−
   ［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
   トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
   １Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３
   −メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
   −２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
   ンズイミダゾールの結晶の製造法。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
   ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
   ルまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
   チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約
   ０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢
   酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の
   温度で晶出させ、ついで同温度で該酢酸Ｃ_1-4アルキル
   エステル溶液量の７倍量以下のＣ_5-8炭化水素を滴下す
   ることを特徴とする（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４
   −（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジ
   ニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
   ールまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
   チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結
   晶の製造法。
3. 【請求項３】 晶出温度が約２０℃〜約３０℃である請
   求項１または２記載の製造法。
4. 【請求項４】 晶出時間が約３０分〜約４時間である請
   求項１または２記載の製造法。
5. 【請求項５】 酢酸Ｃ_1-4アルキルエステルが酢酸エチ
   ルまたは酢酸プロピルである請求項１または２記載の製
   造法。
6. 【請求項６】 酢酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液量の５
   倍量以下のＣ_5-8炭化水素を滴下することを特徴とする
   請求項２記載の製造法。
7. 【請求項７】 Ｃ_5-8炭化水素がヘプタンまたはヘキサ
   ンである請求項２記載の製造法。
8. 【請求項８】 Ｃ_5-8炭化水素の滴下時間が約１５分〜
   約４時間である請求項２記載の製造法。
9. 【請求項９】 請求項１または２記載の製造法により製
   造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
   チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまた
   は（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−
   トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］ス
   ルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
10. 【請求項１０】 請求項１または２記載の製造法により
    製造される（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
    チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結
    晶。
11. 【請求項１１】 融解開始温度が約１３１℃以上である
    （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−ト
    リフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スル
    フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−
    ２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
    ロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。
12. 【請求項１２】 融解開始温度が約１３５℃である請求
    項１１記載の結晶。
13. 【請求項１３】 請求項９または１１記載の結晶を含有
    してなる医薬組成物。
14. 【請求項１４】 消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；Ｎ
    ＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリン
    パ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因
    する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；
    またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患の予防
    ・治療剤である請求項１３記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 請求項９または１１記載の結晶をヒト
    に投与し、消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；ＮＵＤ
    （Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリンパ
    腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因す
    る潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；ま
    たはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患を予防ま
    たは治療する方法。
16. 【請求項１６】 消化性潰瘍；胃炎；逆流性食道炎；Ｎ
    ＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）；胃癌；胃ＭＡＬＴリン
    パ腫；上部消化管出血；非ステロイド系抗炎症剤に起因
    する潰瘍；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍；
    またはヘリコバクター・ピロリ菌に起因する疾患に対す
    る予防・治療用医薬組成物を製造するための請求項９ま
    たは１１記載の結晶の使用。
17. 【請求項１７】 （Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−
    （２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニ
    ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
    ルまたは（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，
    ２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メ
    チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを約
    ０．１ｇ／ｍｌ〜約０．５ｇ／ｍｌの濃度で含有する酢
    酸Ｃ_1-4アルキルエステル溶液から約０℃〜約３５℃の
    温度で晶出させることを特徴とする（Ｒ）−２−
    ［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−
    １Ｈ−ベンズイミダゾールまたは（Ｓ）−２−［［［３
    −メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
    −２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾールの結晶の安定化方法。