PT1746980E - Forma de dosagem farmacêutica compreendendo granulados assim como o seu processo de fabrico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA COMPREENDENDO GRANULADOS ASSIM COMO O SEU PROCESSO DE FABRICO"

Campo técnico A presente invenção refere-se ao campo da tecnologia farmacêutica e descreve um processo de fabrico de granulados contendo um ingrediente activo, através da pulverização de uma suspensão de um agente de desintegração contendo o ingrediente activo sobre granulados de partida. A invenção também se refere aos granulados e formas de dosagem obtidos por um tal processo. Técnica anterior

Em tecnologia farmacêutica é geralmente conhecida a utilização de amido e, particularmente, amido pré-gelatinizado, como agente de desintegração para granulação de uma mistura de ingredientes activos e diversos excipientes em suspensão ou a sua utilização como uma substância seca para esta intenção. É também geralmente conhecida a utilização de amido para o fabrico de partículas non-pareil em estado seco. 0 documento WO 98/52564, por exemplo, divulga o revestimento de núcleos non-pareil num dispositivo de revestimento por centrifugação com um pó de polvilhação composto de fármaco activo, sacarose, amido de milho e talco, enquanto se pulveriza uma Solução de hidroxipropilmetilcelulose. 1 É também geralmente conhecida a produção de formas de dosagem orais de ingredientes activos, utilizando uma suspensão de amido como líquido de granulação. 0 documento EP 1108425 refere-se a preparações farmacêuticas multi-unitárias contendo benimidazoles substituídos. As preparações são preparações granuladas com um núcleo inerte que é revestido com uma camada activa contendo o benzimidazole e excipientes, misturados em proporções adequadas de modo a permitir a desagregação das formulações e dissolução do ingrediente activo. A camada activa é, por sua vez, revestida com uma camada isoladora de uma natureza estritamente polimérica, sendo esta camada, por sua vez, revestida com uma camada entérica. 0 documento EP 773025 refere-se a uma preparação farmacêutica oral contendo um composto de benzimidazole instável em ácido que compreende um núcleo formado através do revestimento de um núcleo inerte esférico com o benzimidazole, hidroxipropilmetilcelulose e talco, um revestimento inerte colocado sobre o referido núcleo, formado por hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio e talco, uma camada externa colocada sobre o revestimento anterior compreendendo um revestimento entérico contendo éster metílico de ácido metacrílico/ácido metacrílico co-polimerizados, trietilcitrato e talco. O documento US 6123962 refere-se a um grânulo que compreende partículas non-pareil revestidas com uma mistura de um composto de benzimidazole, um agente estabilizador salino inorgânico básico e um aditivo. 2 0 documento US 6346269 refere-se a um método para a preparação de uma formulação oral contendo fármacos sensíveis a ácido, incluindo, pelo menos, o seguinte passo: espalhar uma solução ou uma suspensão contendo, pelo menos, estabilizadores, solventes e fármacos sensíveis a ácido ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sobre um núcleo feito de um ou mais excipientes e depois secar o núcleo para fazer uma camada de ingrediente activo sobre o núcleo. E também divulgada a formulação oral produzida por este método. 0 documento US 5385739 refere-se a uma formulação estável de microgrânulos de omeprazole contendo um núcleo neutro consistindo de açúcar e amido, caracterizados por conterem uma camada activa consistindo de uma diluição de omeprazole em manitol em quantidades essencialmente iguais. 0 documento WO 99/48498 refere-se a uma formulação farmacêutica oral compreendendo grânulos que têm um núcleo inerte revestido com uma camada, compreendendo um benzimidazole que tem actividade antiulcerosa, um agente de desintegração e um tensioactivo numa matriz de uma substância fundida de revestimento consistindo essencialmente de um ou mais esteres de glicerol e ácidos gordos, uma camada de separação e uma camada de revestimento entérico e a um processo para a preparação de tal formulação utilizando uma técnica de revestimento fundido para a preparação da camada contendo benzimidazole. 0 documento WO 9702020 refere-se a uma composição farmacêutica oral de pantoprazole em forma de granulado ou comprimidos, em que o pantoprazole está, pelo menos parcialmente, na forma de libertação lenta. 3 0 documento WO 2004/098594 refere-se a formas de dosagem para administração oral do sal de magnésio de pantoprazole. O documento WO 2004/098577 refere-se a formas de dosagem para administração oral do sal de magnésio de (S)-pantoprazole.

Descrição da invenção

Verificou-se agora, surpreendentemente, que ao pulverizar-se uma suspensão de um agente de desintegração contendo o ingrediente activo em granulados de partida, se podem obter núcleos de granulado revestidos de ingrediente activo que têm um perfil melhorado de libertação do ingrediente activo. Estes núcleos de granulado apresentam uma libertação mais rápida e aumentada particular do ingrediente activo, comparativamente a núcleos de granulado preparados convencionalmente.

Deste modo, a invenção refere-se a granulados compreendendo granulados de partida revestidos com uma camada compreendendo um ingrediente activo, um agente de desintegração e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com a invenção, a camada é formada por pulverização de uma suspensão de um agente de desintegração contendo o ingrediente activo e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sobre granulados de partida, em que o agente de desintegração é amido de milho pré-gelatinizado e o referido ingrediente activo é um sal de magnésio de pantoprazole.

Os granulados de partida (também aqui referidos como granulados de semente ou núcleos non-pareil), que podem ser utilizados como partículas de partida no processo de pulverização de acordo com a invenção, são baseados em materiais 4 conhecidos do especialista em tecnologia farmacêutica, tais como celulose, sacarose, amido, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), em que a sacarose e o amido são materiais preferidos. 0 tamanho de partícula dos granulados de semente é, de um modo preferido, na gama de 0,25 e 1,4 mm, de um modo preferido, entre 0,4 e 1,3 mm e, muito particularmente preferido, na gama de 0,6 e 1,0 mm. O agente de desintegração de acordo com a invenção pode ser amido de milho pré-gelatinizado (e. g. , Starch 1500® ou Star-X®) , em que o referido amido pré-gelatinizado é utilizado como auxiliar de desintegração. A expressão amido pré-gelatinizado relativamente à invenção também inclui amido parcialmente pré-gelatinizado. A quantidade (em percentagem de peso com base no núcleo de granulado activo sem revestimentos opcionais adicionais) de amido de milho pré-gelatinizado está, de um modo preferido, na gama de 0,5 e 5%, particularmente preferido, na gama de 1,0 e 4,0% e, muito preferido, entre 2,0 e 3,5%. Neste contexto, núcleo de granulado activo refere-se a um granulado relacionado com a invenção que consiste de um granulado de partida revestido com uma camada de um ingrediente activo, amido de milho pré-gelatinizado e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De um modo preferido, é utilizado um agente de suspensão aquoso. A concentração do amido de milho pré-gelatinizado na suspensão contendo o ingrediente activo utilizado para pulverização nos granulados de partida está, de um modo preferido, na gama de 0,5 e 5% e, particularmente preferido, na gama de 1,0 e 3,0%, em percentagem de peso com base na suspensão de pulverização. 5 0 tamanho de partícula médio do amido de milho pré-gelatinizado ou do amido de milho parcialmente pré-gelatinizado utilizado (determinado por métodos adequados) está, de um modo preferido, na gama de 10 e 200 pm, particularmente preferido, na gama de 40 e 120 pm e, de um modo muito preferido, entre 60 e 100 pm. A proporção (em percentagem de peso com base na forma de dosagem final) de amido de milho pré-gelatinizado como auxiliar de desintegração está, de um modo preferido, na gama de 0,5 e 5,0% e, de um modo muito preferido, entre 1,0 e 3,0%. O núcleo de granulado pode conter excipientes adicionais, tais como aglutinantes, estabilizadores, agentes de desintegração adicionais, agentes tensioactivos e molhantes.

Os aglutinantes adequados que podem ser utilizados para revestimento da suspensão do agente de desintegração contendo o ingrediente activo sobre o granulado de partida são polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, em que é preferida a PVP. A polivinilpirrolidona (PVP) utilizada como aglutinante, de acordo com a invenção, pode ter um peso molecular na gama de 2000 - 1500000. Numa forma de realização, PVP 90 (peso molecular médio de cerca de 1000000 - 1500000) ou PVP na gama desde 600000 a 700000 pode ser mencionada como preferida. Noutra forma de realização da invenção, a PVP é uma PVP solúvel em água com um peso molecular médio baixo e é utilizada, de um modo preferido, como aglutinante na forma de dosagem. No contexto da invenção, peso molecular médio baixo refere-se a PVP com um peso molecular médio abaixo de 300000, de um modo preferido, abaixo de 100000, de um modo particularmente preferido, abaixo de 70000, de um modo mais particularmente 6 preferido, abaixo de 60000, muito particularmente preferido, abaixo de 40000. Os exemplos que podem ser mencionados são Kollidon 12 PF (peso molecular de 2000 - 3000), Kollidon 17 PF (peso molecular de 7000 - 11000). Kollidon 25 (peso molecular de 28000 - 34000) e Kollidon 30 (peso molecular de 44000 - 54000), em que é preferido Kollidon 25.

Os agentes molhantes ou tensioactivos que podem ser utilizados no núcleo de granulado referem-se, de um modo preferido, a agentes de tensão sintéticos (tais como polissorbato, spans, brij), sais de sulfato e sulfonato de ácidos gordos (tal como dodecilsulfato de sódio), agentes de tensão não iónicos (tal como poloxâmero) e ésteres de glicerol de ácidos gordos. Numa forma de realização preferida, está presente SDS (dodecilsulfato de sódio).

Além do aglutinante, outras substâncias auxiliares, em particular lubrificantes e agentes antiaderentes, e outros auxiliares de desintegração, são utilizados no fabrico dos núcleos de granulado non-pareil. Os exemplos de lubrificantes e agentes antiaderentes que podem ser mencionados são ácidos gordos superiores e os seus sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tal como estearato de cálcio. Um outro lubrificante adequado é o talco. Outros auxiliares de desintegração adequados, em particular, agentes quimicamente inertes que podem ser mencionados como preferidos são polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilceluloses de sódio reticulada e amidoglicolato de sódio.

Noutra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para o fabrico de granulados, de acordo com a invenção, compreendendo a pulverização de uma suspensão de amido do milho pré-gelatinizado contendo o ingrediente activo e, opcionalmente, 7 outros excipientes, sobre granulados de partida. De um modo preferido, os granulados revestidos assim obtidos são subsequentemente secos e podem ser adicionalmente processados em formas de dosagem.

Numa forma de realização preferida, de acordo com a invenção, os granulados podem ser obtidos por aplicação de uma camada preliminar de isolamento, de um modo preferido, por pulverização de uma solução de hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona sobre granulados de partida de sacarose. Subsequentemente, pode ser aplicada uma suspensão de amido de milho como auxiliar de desintegração e composto activo em água (concentração do ingrediente activo entre 10 e 20%) e, opcionalmente, outros excipientes.

Numa forma de realização preferida, de acordo com a invenção, é pulverizada sobre granulados de partida uma suspensão aquosa de amido de milho pré-gelatinizado e o ingrediente activo contendo o aglutinante (em forma dissolvida) e contendo, opcionalmente, outros excipientes. 0 processo de pulverização é realizado de acordo com métodos conhecidos na técnica, de um modo preferido, num dispositivo de leito fluidizado (de um modo preferido, com a modificação de Wurster) ou num dispositivo de revestimento centrífugo convencional.

Os granulados, de acordo com a invenção, podem ser adicionalmente processados em formas de dosagem, em particular formas de dosagem orais, tais como cápsulas ou comprimidos ou podem ser cheios de forma folgada em materiais de empacotamento primários (e. g., bolsas de alumínio). 8 0 ingrediente activo, de acordo com a invenção, é um sal de magnésio de pantoprazole que tem uma baixa solubilidade em água, a qual permite proporcionar suspensões aquosas do ingrediente activo para o processo de pulverização. 0 tamanho de partícula médio do ingrediente activo suspenso (determinado por métodos adequados) está, de um modo preferido, na gama de 0,5 a 60 pm, particularmente preferido, na gama de 1,0 e 25 pm e, muito preferido, entre 1,0 e 15 pm. O ingrediente activo pode ser processado por métodos adequados (e. g., moagem ou micronização) para proporcionar o tamanho de partícula desejado. 0 ingrediente activo pertence ao grupo de inibidores da bomba de protões instáveis em ácido que são compostos quirais. O ingrediente activo inclui os enantiómeros puros e as suas misturas em qualquer razão de mistura.

Pela primeira vez, o Pedido de Patente Internacional WO92/08716 descreve um processo químico que permite que piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles sejam separados nos seus antípodas ópticos. Os compostos mencionados como sendo preparados de um modo exemplificativo incluem, inter alia, os compostos (+)- e (-)-5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]lH-benzimidazole [= (+)- e (-)-pantoprazole]. 0 Pedido de Patente Internacional WO92/08716 menciona que os antípodas ópticos de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles, i. e., os enantiómeros ( + )- e (-)- ou os enantiómeros (R)- e (S)-, são utilizados como compostos activos em medicamentos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais. Para o modo de aplicação e a dosagem dos compostos activos, é feita referência, inter alia, à Patente Europeia 166287. 9

Os Pedidos de Patente Internacional W094/24867 e WO94/25028 reivindicam a utilização dos compostos (-)- e (+)-pantoprazole para o tratamento de distúrbios gástricos em humanos. É referido que cada estereoisómero tem vantagens médicas comparativamente a outros estereoisómeros respectivos. As descrições mencionam também uma variedade de sais possíveis diferentes de estereoisómeros e é dada particular preferência ao sal de sódio. 0 Pedido de Patente Internacional W097/41114 descreve um processo especifico para a preparação de sais de magnésio de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Inter alia, a preparação do sal de magnésio de pantoprazole é também descrita a título de exemplo. De acordo com os dados analíticos indicados, o sal preparado é pantoprazole de magnésio na forma anidra. 0 Pedido de Patente Internacional WO00/10995 descreve o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole. É divulgado que o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole tem, inter alia, propriedades melhoradas de estabilidade comparativamente ao próprio pantoprazole ou ao pantoprazole de sódio sesqui-hidratado. 0 Pedido de Patente Internacional W004/013126 refere-se ao (-)-pantoprazole de magnésio e aos seus hidratos e a medicamentos compreendendo estes compostos.

Os ingredientes activos estão presentes na forma dos seus sais com bases, i. e., como sais de magnésio. Se desejado, os referidos sais com bases podem também estar presentes na forma de hidrato. Tal hidrato do sal de um inibidor da bomba de protões, instável em ácido, com uma base é divulgado, por exemplo, no documento WO91/19710. 10

Os sais de magnésio de pantoprazole particularmente preferidos que podem ser mencionados são (-)-pantoprazole de magnésio, pantoprazole de magnésio, di-hidrato de (-)-pantoprazole de magnésio e di-hidrato de pantoprazole de magnésio.

Pantoprazole é a DCI (Denominação Comum Internacional) para o composto 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2- piridinil)metilsulfinil]-lH-benzimidazole. 0 sal de magnésio de pantoprazole é o composto químico bis[5-[difluorometoxi]-2-[ [3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil]sulfinil]-lH-benzimidazolide] de magnésio. Em relação à invenção, o sal de magnésio de pantoprazole pode também estar presente na forma de hidrato (e. g.r mono-hidrato, sesqui-hidrato ou di-hidrato). Um hidrato particularmente preferido, em relação à invenção, é o di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole, com o nome químico de di-hidrato de bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-

piridinil]metil]-sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolide] de magnésio. A síntese do sal de magnésio de pantoprazole é descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional W097/41114 e a síntese do di-hidrato do sal de magnésio de pantoprazole é divulgado no Pedido de Patente Internacional WO00/10995.

Verificou-se que os granulados de pantoprazole de magnésio, disponíveis como formas de libertação retardada, têm um comportamento de dissolução in vitro prolongada e não completa. Ao utilizar amido (parcialmente) pré-gelatinizado (e. g. , starch 15000®) em suspensão conjuntamente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, durante o revestimento das sementes com o sal de magnésio de pantoprazole, o comportamento de dissolução podia ser surpreendentemente melhorado. O aumento na libertação de fármaco a partir de granulados non-pareil é 11 evidente após revestimento com uma camada intermédia solúvel em água e um revestimento entérico através de processos.

Surpreendentemente, verificou-se, também, agora, que as formas de dosagem orais para o sal de magnésio de pantoprazole, compreendendo amido de milho pré-gelatinizado como auxiliar de desintegração em suspensão, apresentam estabilidade e um perfil de libertação distintamente melhorado para o ingrediente activo comparativamente a formas de dosagem orais para o sal de magnésio de pantoprazole conhecido da técnica (ver exemplos).

Deste modo, a invenção refere-se, também, a uma forma de dosagem para administração oral de sal de magnésio de pantoprazole compreendendo uma cápsula ou um comprimido contendo os granulados non-pareil descritos, numa quantidade terapeuticamente eficaz do sal de magnésio de pantoprazole conjuntamente com amido de milho pré-gelatinizado e um ou mais outros excipientes farmaceuticamente adequados.

Em relação aos inibidores da bomba de protões instáveis em ácido, as formas de dosagem preferidas são formas multi-particulas, tais como granulados numa cápsula ou uma forma de dosagem comprimida de múltiplas unidades (tal como divulgado no documento WO 96/01623), sendo a forma de dosagem vantajosamente concebida de modo que o sal de magnésio de pantoprazole seja libertado ou disponibilizado de forma eficaz ao corpo, de tal modo que seja atingido um perfil óptimo do ingrediente activo e, assim, um perfil de acção. As formas de dosagem adequadas são, por exemplo, divulgadas nos documentos EP-A-0519365, EP-A-0244380, EP-A-1213015, EP-A-1105108, EP-A-1037634, EP-A-1187601 e EP-A-1341528. 12

Em relação aos inibidores da bomba de protões instáveis em ácido, a forma de dosagem oral da invenção é, de um modo preferido, uma forma de dosagem com libertação modificada do ingrediente activo, em particular com libertação retardada do ingrediente activo. É particularmente preferida uma forma de dosagem revestida entericamente compreendendo, pelo menos, uma camada de revestimento entérico que é estável e não liberta o ingrediente activo sob condições acidicas mas que rapidamente se dissolve em condições neutras e, em particular, no meio alcalino do intestino. Numa forma de realização preferida adicional, a forma de dosagem de acordo com a invenção, para além da camada de revestimento entérico, contém um ou mais camadas intermédias (camadas de sub-revestimento). Noutra forma de realização, a forma de dosagem de acordo com a invenção compreende, pelo menos, uma camada de revestimento entérico mas não contém uma camada intermédia.

Devido a uma grande tendência para se decompor num ambiente neutro e, em particular, acidico, o que resulta também em produtos de decomposição altamente coloridos, é preferido para composições orais, por um lado, manter o inibidor da bomba de protões num ambiente alcalino e, por outro, protegê-lo da exposição a ácidos. É geralmente conhecido como revestir comprimidos ou granulados, os quais contêm um ingrediente activo instável em ácido com um revestimento entérico que, após passagem através do estômago, se dissolve rapidamente no meio alcalino no intestino. No caso de pantoprazole, que é muito instável em ácido, é preferido processá-lo no núcleo de comprimido ou em granulados na forma dos seus sais alcalinos e, de um modo preferido, conjuntamente com substâncias alcalinas. Uma vez que as substâncias adequadas para revestimentos entéricos contêm grupos carboxilo livres, surge um problema quando o revestimento entérico é parcialmente, ou mesmo 13 totalmente, dissolvido a partir do interior devido ao meio alcalino no interior e os grupos carboxilo livres promovem a decomposição dos ingredientes activos. É, deste modo, preferido proporcionar uma camada intermédia de selagem (sub-revestimento) entre o revestimento entérico e um comprimido alcalino ou núcleo de granulado. 0 documento EP-A-0244380 propõe revestir núcleos, os quais contêm o ingrediente activo conjuntamente com compostos alcalinos ou como sal alcalino com, pelo menos, uma camada, a qual é solúvel em água ou se desintegra rapidamente em água, de substância farmaceuticamente aceitável inerte não acidica, antes da camada entérica ser aplicada. A camada intermédia ou as camadas intermédias actuam como zonas de tamponamento de pH em que iões de hidrogénio que se difundem para o interior a partir do exterior são capazes de reagir com os iões de hidroxilo que difundem para fora do núcleo alcalino. De modo a aumentar a capacidade de tamponamento da camada intermédia, é proposto incorporar uma substância tampão na(s) camada(s) intermédia(s). Na prática, é possível, através deste método, obter composições bastante estáveis.

Deste modo, a invenção também se refere a uma forma de dosagem oral de granulados non-pareil contendo o ingrediente activo numa quantidade terapeuticamente eficaz conjuntamente com amido de milho pré-gelatinizado e um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo de granulado alcalino, pelo menos, uma camada intermédia (sub-revestimento) e uma camada entérica externa (revestimento resistente gástrico) que é solúvel no intestino delgado na presença de valores de pH neutros.

Noutra forma de realização, a invenção também se refere a uma forma de dosagem oral de granulados non-pareil contendo o ingrediente activo num quantidade terapeuticamente eficaz 14 conjuntamente com amido de milho pré-gelatinizado e, opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmacêuticos num núcleo de granulado alcalino, pelo menos, uma camada intermédia (sub-revestimento) e uma camada entérica externa (revestimento resistente gástrico) que é solúvel no intestino delgado na presença de valores de pH neutros.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem comprimida de múltiplas unidades, com unidades individuais revestidas entericamente com base em granulados de acordo com a invenção contendo sal de magnésio de pantoprazole, amido de milho pré-gelatinizado - particularmente amido pré-gelatinizado - e opcionalmente outros excipientes.

Outros excipientes farmacêuticos adequados que podem ser utilizados nas formas de dosagem para ingredientes activos de acordo com esta invenção, são excipientes farmacêuticos, tais como aglutinantes, agentes de desintegração ou, então, lubrificantes e agentes de libertação. Outros excipientes adequados que podem estar presentes na forma de dosagem produzida pelo processo de fabrico descrito na invenção são, por exemplo, substâncias aromatizantes (tais como aromas e edulcorantes), substâncias tampão, conservantes, substâncias corantes (tais como óxido de ferro amarelo ou vermelho), agentes molhantes, tensioactivos (tal como laurilsulfato de sódio) ou, então, emulsionantes. Os aromas são habitualmente adicionados numa proporção desde 0,05 a 1% em peso. A titulo de exemplo, outras substâncias aromatizantes são ácidos, tal como ácido cítrico, edulcorantes, tais como sacarina, aspartame, ciclamato de sódio ou maltol, que são adicionadas de acordo com o resultado desejado. 15

Para uma reacção básica do núcleo de granulado (= núcleo de granulado alcalino), este é misturado (nos casos em que o aumento requerido no pH não é conseguido simplesmente pela utilização de um sal de ingrediente activo) com uma base inorgânica. Neste contexto pode ser feita menção, por exemplo, aos sais farmacologicamente adequados (toleráveis) de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos ou metais terrosos de ácidos fracos e os hidróxidos e óxidos farmacologicamente adequados de metais alcalino-terrosos e terrosos. 0 carbonato de sódio pode ser mencionado como uma substância alcalina a ser enfatizada a titulo de exemplo.

Além do aglutinante, outras substâncias auxiliares, em particular lubrificantes e agentes antiaderentes, e outros auxiliares de desintegração, são utilizados no fabrico dos núcleos de granulado non-pareil. Os exemplos de lubrificantes e agentes antiaderentes que podem ser mencionados são ácidos gordos superiores e os seus sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, tal como estearato de cálcio. Um outro lubrificante adequado é o talco. Outros auxiliares de desintegração adequados, em particular, agentes quimicamente inertes que podem ser mencionados como preferidos são polivinilpirrolidona Reticulada, carboximetilceluloses de sódio reticulada e amidoglicolato de sódio.

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção são granulados non-pareil compreendendo carbonato de sódio, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sódio e amido (parcialmente) pré-gelatinizado como excipientes, para o núcleo de granulado revestido conjuntamente com o ingrediente activo numa esfera semente de açúcar. De um modo preferido, o ingrediente activo é di-hidrato de pantoprazole de magnésio. De um modo preferido, a camada 16 contendo o ingrediente activo tem uma espessura entre 80 e 140 pm, em particular, entre 90 e 135 pm, 95 e 130 pm, 100 e 125 pm.

Relativamente à(s) camada(s) intermédia(s) a ser(em) aplicada(s) a um núcleo de granulado, pode ser feita referência em particular àquelas camadas solúveis em água, tal como são geralmente utilizadas antes da aplicação de camadas que são resistentes ao suco gástrico ou como aquelas descritas, e. g., no documento DE-OS 3901151. Os exemplos de polímeros de película que podem ser mencionados, os quais podem ser utilizados para a camada intermédia são hidroxipropilmetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, aos quais podem ser também adicionados, se desejado, plasticizantes (como, por exemplo, propilenoglicol) e/ou outros aditivos e auxiliares (e. g. , tampões, bases ou pigmentos).

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende camada(s) intermédia(s) baseada(s) em hidroxipropilmetilcelulose como polímero de película. O especialista sabe, com base no seu conhecimento técnico, que camadas externas podem ser utilizadas que são resistentes ao suco gástrico. Os exemplos de polímeros adequados para o revestimento entérico são copolimero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolimero de ácido metacrílico/acrilato de etilo (e. g. , Eudragite® L.S. ou Eudragit® L30D ou uma mistura de Eudragit® L30D e NE30D) ou derivados de celulose, tais como carboximetiletilcelulose (CMEC, Duodcel®) , acetoftalato de celulose (CAP), acetotrimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP50, HPSS), acetossuccinato de 17 hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) ou acetoftalato de polivinilo, aos quais é também possível adicionar, se desejado, plasticizante (tais como propilenoglicol ou citrato de trietilo) e/ou outros aditivos e substâncias auxiliares (e. g., tensioactivos, agentes antiaderentes, tampões, bases, tal como, de um modo preferido, hidróxido de alumínio ou pigmentos) .

Numa forma de realização da invenção, a forma de dosagem oral de acordo com a invenção compreende um revestimento entérico baseado em copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo.

As camadas são aplicadas de modo convencional utilizando equipamento comum para estes objectivos. A aplicação dos diferentes revestimentos no núcleo de granulado pode ser realizada, por exemplo, através de processos conhecidos do especialista para o revestimento de granulados (por exemplo, como divulgado nos vários documentos de patente que se referem a formas de dosagem orais para inibidores da bomba de protões: o processo mencionado nos documentos EP-A-0519365 ou EP-A-0244380 pode ser referido a título de exemplo). A camada de isolamento ou a camada de revestimento entérico são também aplicadas nos granulados utilizando dispersões prontas a utilizar correspondentes (e. g., opadry, acryl-eeze) num dispositivo de revestimento de leito fluidizado, de um modo preferido, na modificação de Wurster. A matéria particularmente preferida da invenção é, deste modo, um processo de fabrico para produzir uma forma de dosagem 18 oral na forma de granulados non-pareil contendo sal de magnésio de pantoprazole compreendendo os seguintes passos: (a) depositar uma suspensão aquosa de amido de milho pré-gelatinizado contendo o ingrediente activo, opcionalmente conjuntamente com outros excipientes farmacêuticos, sobre granulados de partida e (b) revestir os granulados activos obtidos com uma camada de isolamento solúvel em água e uma camada resistente gástrica dependente de pH.

Numa forma de realização preferida do processo acima, o amido pré-gelatinizado e o ingrediente activo são suspensos numa solução de Kollidon K25 (peso molecular de 28000 - 34000) antes de serem pulverizados em granulados de semente.

Numa forma de realização, a invenção também se refere a uma forma de dosagem ou produto farmacêutico compreendendo granulados de acordo com a invenção, contidos num material de embalagem primário. Os materiais de embalagem primário adequados, que podem ser mencionados, são saquetas de folha feitas de material de folha adequado. Os exemplos que podem ser mencionados são saquetas de folha com quatro costuras ou saquetas de folha com três costuras (que também podem ser referidas como stick pack). Neste contexto é também feita referência ao documento EP0705204. Os materiais de folha adequados que podem ser mencionados são folhas de compósito de alumínio. De um modo preferido, uma dose individual de granulados é contida em tal saqueta de folha. De modo a alcançar um peso de enchimento apropriado no sentido de proporcionar uma dose individual do ingrediente activo, podem ser adicionados granulados placebo (í. e., granulados não contendo o ingrediente activo) numa razão adequada. De um modo preferido, os granulados 19 placebo que são utilizados são comparáveis em termos de tamanho e cor aos granulados contendo ingredientes activos. Para este objectivo, podem ser proporcionados granulados de partida adequados (e. g., granulados de partida de sacarose) com um revestimento entérico, opcionalmente contendo um revestimento intermédio. Adicionalmente, os granulados podem ser misturados com um agente de deslizamento ou antiaderente adequado para evitar aderência antes do enchimento na saqueta de folha. Os agentes de deslizamento ou antiaderentes adequados que podem ser mencionados são o talco, estearato de magnésio ou amido de milho.

Descrição das figuras Figura 1 A Figura 1 mostra a libertação do sal de magnésio de pantoprazole a partir de granulados non-pareil após revestimento de isolamento e revestimento entérico, contendo amido pré-gelatinizado no núcleo de granulado ou não contendo amido pré-gelatinizado. Os granulados dos exemplos B1-B7 e C1-C3 foram todos produzidos por revestimento em leito fluidizado na modificação de Wurster. A produção de granulados e de formas de dosagem de acordo com a invenção é descrita a titulo de exemplo abaixo. Os seguintes exemplos explicam a invenção com maior detalhe sem a limitar. 20

Exemplos A. Síntese_de_di-hidrato_de_Magnésio_de bis[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazolide]

Foram dissolvidos 3,85 kg (8,9 mol) de sesqui-hidrato de pantoprazole de Na [[5-[difluorometoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]metil]sulfinil]-ΙΗ-benzimidazolide]sesqui-hidrato de sódio] a 20-25 °C em 38,5 L de água purificada num vaso com agitação. É adicionada uma solução de 1,0 kg (4,90 mol) de hexa-hidrato de dicloreto de magnésio em 8 L de água purificada, com agitação a 20-30 °C, ao longo de 3 a 4 h. Após agitar durante mais 18 h, o sólido precipitado é centrifugado, lavado com 23 L de água purificada, agitado a 20-30 °C, durante 1 a 2 h, em 35 L de água purificada, centrifugado novamente e lavado novamente com 30-50 L de água purificada. O produto sólido é seco a 50 °C em vácuo (30-50 mbar) até ser atingido um conteúdo residual de água < 4,8%. O produto é depois moído. 0 composto do título é obtido como um pó branco/bege que é utilizado directamente para processamento farmacêutico adicional.

Rendimento: 3,40 kg (90% do teórico); conteúdo de água 4,5-4,6%; ponto de fusão 194-196 °C com decomposição.

Análise de CHN C H N S Teórico 46,58 3,91 10,19 7, 77 Encontrado 46,33 3,89 10,04 7, 83 21

Alternativamente, o composto do título pode ser produzido utilizando misturas de solventes orgânicos com água. Para isto, o sesqui-hidrato de pantoprazole de Na é dissolvido num solvente orgânico a 50-60 °C. São adicionados, gota a gota, 0,5 equivalentes molares do sal de magnésio (e. g. , hexa-hidrato de cloreto de magnésio), dissolvido em água, e a solução é deixada a arrefecer com agitação. 0 sólido precipitado é removido por filtração, lavado com o solvente orgânico correspondente e é seco em vácuo a 50 °C até peso constante. O composto do título é obtido como um pó incolor. Os exemplos para diferentes solventes são apresentados na seguinte tabela 1.

Tabela 1: sesqui-hidrato de pantoprazole de Na solvente orgânico água rendimento do composto do título ponto de fusão °C conteúdo de água o, o 50 g isopropanol 30 0 mL 3 0 0 mL 45, 4 g 196-197 4,4-4,5 50 g isopropanol 30 0 mL 12 0 mL 45,9 g 196-197 4,3 50 g etanol 3 0 0 mL 3 0 0 mL 45,8 g 197-198 4,6 50 g acetona 30 0 mL 3 0 0 mL 45,6 g 195-196 4,6-4, 7

Alternativamente, o composto do título pode ser produzido por reacção de pantoprazole com um sal de magnésio básico, tal como metilato de magnésio, por exemplo, do seguinte modo: são dissolvidos 90 g de pantoprazole em 700 mL de 2-propanol a 22 60-70 °C. São adicionados 13,4 g {0,5 mole) de metilato de magnésio sólido, a solução é deixada a arrefecer com agitação e filtrada. Após adição de 36 mL de água, o sólido cristalino formado é removido por filtração, lavado com água e seco em vácuo, a 50 °C, até peso constante. O composto do titulo de ponto de fusão de 194-196 °C (conteúdo de água de 4,8%) é obtido como um sólido bege. B. Produção de formas de dosagem de acordo com a invenção Exemplo B.1

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,425 - 0,5 mm) 500,0 g b. ) Carbonato de sódio 30, 0 g c. ) Amido pré-gelatinizado 30,0 g d. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 300,0 g e. ) Polivinilpirrolidona K 25 35,0 g a. são pulverizados com uma suspensão aquosa de b., c., d. e e. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g. , cuba de revestimento). 23 II. Camada intermédia (sub-revestimento): f. ) Hidroxipropilmetilcelulose 120,0 g g. ) Dióxido de titânio 20 g h. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,2 g i. ) Propilenoglicol 24,0 g f. é dissolvido em água (A) . g. e h. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . A e B são combinados e após adição de i., a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 500 g dos granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): j. ) Eudragit® L 3Õ D 230,0 g k. ) Citrato de trietilo 7,0 g j. é suspenso em água e após adição de k., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 500 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco (0,75%) e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo B.2

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,6 - 0,7 mm) 1000,0 g b. ) Carbonato de sódio 75,0 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 650,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 80,0 g e. ) Amido pré-gelatinizado 70,0 g a. são pulverizados com uma suspensão aquosa de b., c., d. e e. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). II. Camada intermédia (sub-revestimento): f. ) Hidroxipropilmetilcelulose 250,0 g g. ) Dióxido de titânio 5,0 g h. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,45 g 25 f. é dissolvido em água (A) . g. eh. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 1000 g dos granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento) . III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): i. ) Eudragit® L 30 D 365,0 g j. ) Citrato de trietilo 15,0 g i. é suspenso em água e após adição de j., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 1000 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco (0,5%) e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum. 26

Exemplo B.3

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,4 - 0,5 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 120,0 g c. ) Di-hidrato de (S)-pantoprazole-Mg 1400,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 120,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio (SDS) 16,0 g f. ) Amido pré-gelatinizado 110,0 g

Para produzir material do núcleo, a deposição de revestimento é realizada num dispositivo de leito fluidificado ou outro equipamento adequado como descrito no exemplo BI. II. camada intermédia (sub-revestimento): g. ) Hidroxipropilmetilcelulose 600,0 g h. ) Polivinilpirrolidona K 25 8,0 g i. ) Dióxido de titânio 10,0 g j. ) Óxido de ferro LB amarelo 1,0 g

Os granulados cobertos com a camada intermédia sao produzidos como descrito no exemplo BI. 27 III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): k. ) Acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose 800,0 g l. ) Citrato de trietilo 250,0 g m. ) Etanol 7250,0 g A camada de revestimento entérico é aplicada aos granulados isolados utilizando o equipamento de leito fluidizado a partir de uma solução de água/etanol.

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g. , celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo B.4

Forma de dosagem comprimida de múltiplas unidades preparada a partir de granulados Non-pareil: I. Granulados activos: a. ) Granulados de celulose (0,6 - 0,7 mm) 2500, 0 g b. ) Carbonato de sódio 180, 0 g c. ) Amido pré-gelatinizado 160, 0 g d. ) Di-hidrato de (S)-Pantoprazole-Mg 1700, 0 g e. ) Polivinilpirrolidona K 25 250, 0 g f.) Dodecilsulfato de sódio 18, 0 g 28 e. e a. são pulverizados com uma dispersão aquosa de b., c., d., f. num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g. , cuba de revestimento). II. Camada intermédia (sub-revestimento): g. ) Hidroxipropilmetilcelulose 600,0 g h. ) Talco (micronizado) 100,0 g i. ) Estearato de magnésio 80,0 g g. é dissolvida em água (A) . h. ei. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B) . A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 2500 g dos granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): j .) Copolímero ácido metacrilico 925,0 g k.) Polietilenoglicol 400 28,0 g j. é suspenso em água e após adição de k., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. III é pulverizado sobre 2500 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). 29 IV. Comprimidos: l. ) Celulose microcristalina 3750,0 g m. ) Polivinilpirrolidona reticulada 100,0 g n. ) Estearato de magnésio 7,0 g São misturados 2500 g de granulados revestidos entericamente com os excipientes de compressão e submetidos a compressão em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos de punção simples equipada com punções redondos de 11 mm. A dosagem de pantoprazole é aprox. 20 mg.

Exemplo B.5

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,7 - 0,85 mm) 4,0 kg b. ) Carbonato de sódio 0,27 kg c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 2,84 kg d. ) Polivinilpirrolidona K 25 0,23 kg e.) Amido pré-gelatinizado 0,22 kg f.) Dodecilsulfato de sódio 0, 03 kg a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). 30 II. Camada intermédia (sub-revestimento): g. ) Hidroxipropilmetilcelulose 1,830 kg h. ) Dióxido de titânio 0,028 kg i. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,003 kg j. ) Polivinilpirrolidona K25 0,021 kg 31 cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g. , celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo B.6

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,7 - 0,85 mm) 500,0 g b. ) Carbonato de sódio 32,0 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 275,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 27,5 g e. ) Amido pré-gelatinizado 30,0 g f. ) Dodecilsulfato de sódio 4,5 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). 32 II. Camada intermédia (sub-revestimento): g. ) Hidroxipropilmetilcelulose 108,0 g h. ) Dióxido de titânio 1,7 g i. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,2 g j. ) Polivinilpirrolidona K25 1,3 g g. e j. são dissolvidas em água (A) . h. e i. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 360,0 g de granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): k. ) Eudragit® L 30 D 436,0 g l. ) Citrato de trietilo 13,1 g k. é suspenso em água e após adição de 1., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre 400,0 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) 33 ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo B.7

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,7 - 0,85 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 116,0 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 1000,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 100,0 g e. ) Amido pré-gelatinizado 110,0 g f. ) Dodecilsulfato de sódio 16,4 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). 34 II. Camada intermédia (sub-revestimento): g. ) Hidroxipropilmetilcelulose 902,8 g h. ) Dióxido de titânio 13,9 g i. ) Óxido de ferro LB amarelo 1,6 g j. ) Polivinilpirrolidona K25 10,4 g g. e j. são dissolvidas em água (A) . h. ei. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 3000 g dos granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): k. )Eudragit® L 30 D 2024,0 g l. ) Citrato de trietilo 61,0 g k. é suspenso em água e após adição de 1., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre 3700 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) 35 ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo B.8

Granulados de acordo com o exemplo B.5 contendo 40 mg de pantoprazole são misturados com granulados placebo preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil):

Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): a.) Granulados de partida de sacarose (0,85 - 1,00 mm) 4,000 kg 11,582 kg 0,006 kg 0,002 kg 0,346 kg

b. ) Eudragit® L 30 D c. ) Dióxido de titânio d. ) Óxido de ferro LB amarelo e. ) Citrato de trietilo c. e d. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento e adicionados à suspensão peneirada de b. e. é adicionado à dispersão resultante com agitação. A dispersão é pulverizada sobre os granulados de partida de sacarose num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outro equipamento adequado (e. g., cuba de revestimento). O tamanho de partícula resultante e a cor dos granulados placebo revestidos entericamente são comparáveis aos granulados de pantoprazole obtidos no exemplo B.5.

Os granulados placebo revestidos entericamente resultantes são misturados com granulados obtidos no exemplo B.5 contendo 36 40 mg de Pantoprazole a uma razão de 2:1 para alcançar um peso de enchimento de aprox. 500 mg. Adicionalmente, 0,5% de talco é adicionado às multiparticulas. A mistura é utilizada no enchimento de um saqueta de folha tubular com três costuras de folha de alumínio que tem um comprimento de cerca de 70 mm e uma largura de 23 mm.

Exemplo B.9

Os granulados de acordo com o exemplo B.5 contendo 40 mg de pantoprazole são misturados com granulados placebo preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Camada intermédia (sub-revestimento): a. ) Granulados de partida de sacarose (0,85 - 1,00 mm) 4,000 kg b. ) Hidroxipropilmetilcelulose 0,963 kg c. ) Dióxido de titânio 0,015 kg d. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,002 kg e. ) Polivinlipirrolidona K25 0,011 kg b. e e. são dissolvidas em água (A) . c. e d. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre os granulados de partida de sacarose utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento) . 37 II. Revestir com uma camada que é resistente ao suco gástrico (revestimento entérico): f. ) Eudragit L 30 D 2,478 kg g. ) Citrato de trietilo 0,074 kg f. é suspenso em água e após adição de g., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre os granulados isolados obtidos em I num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outro equipamento adequado (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados placebo revestidos entericamente resultantes são misturados com granulados obtidos no exemplo B.5 contendo 40 mg de pantoprazole numa razão 2:1 para alcançar um peso de enchimento de aprox. 500 mg. Adicionalmente, 0,5% de talco é adicionado às multiparticulas. A mistura é utilizada no enchimento de um saqueta de folha tubular com três costuras de folha de alumínio que tem um comprimento de cerca de 70 mm e uma largura de 23 mm.

Exemplo B.10

Os granulados placebo obtidos no exemplo B.8 são misturados com os granulados de pantoprazole obtidos no exemplo B.5 contendo 80 mg de pantoprazole numa razão de 1:2 para alcançar um peso de enchimento de aprox. 500 mg. Como lubrificante, é adicionado 0,5% de talco às multiparticulas. A mistura é utilizada no enchimento de um saqueta de folha tubular com três costuras de folha de alumínio que tem um comprimento de cerca de 70 mm e uma largura de 23 mm. 38 C. Testes comparativos com formas de dosagem em que não foi utilizado amido pré-qelatinizado como auxiliar de desintegração:

Exemplo C.1

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,7 - 0,85 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 128,3 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 1350,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 120,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio 18,3 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). II. Camada Intermédia (sub-revestimento): f.) Hidroxipropilmetilcelulose 88, 0 g g.) Dióxido de titânio 2, 0 g h. ) Óxido de ferro LB amarelo 0,2 g i.) Polivinilpirrolidona K25 37, 0 g 39 f. e i. são dissolvidas em água (A) . g. e h. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 400 g de granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): j. ) Eudragit® L 30 D 218,0 g k. ) Citrato de trietilo 6,5 g j. é suspenso em água e após adição de k., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre 400,0 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum. 40

Exemplo C.2

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,5 - 0,6 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 128,3 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 1350,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 130,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio 18,3 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). II. Camada intermédia (sub-revestimento): f.) Hidroxipropilmetilcelulose 8722 g g.) Dióxido de titânio 13,7 g h.) Óxido de ferro LB amarelo 1,5 g i.) Polivinilpirrolidona K25 10,2 g f. ei. são dissolvidas em água (A) . g. e h. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). a e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 3000 g de 41 granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento). III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): j. ) Eudragit® L 30 D 1730,0 g k. ) Citrato de trietilo 54,0 g j. é suspenso em água e após adição de k., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre 3130 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Exemplo C.3

Granulados preparados por revestimento de Wurster (Non-pareil): 42 I. Granulados activos: a. ) Granulados de partida de sacarose (0,7 - 0,85 mm) 2000,0 g b. ) Carbonato de sódio 115,5 g c. ) Di-hidrato de pantoprazole-Mg 1215,0 g d. ) Polivinilpirrolidona K 25 117,0 g e. ) Dodecilsulfato de sódio 18,3 g a. são pulverizados com uma dispersão aquosa dos outros ingredientes num processo de leito fluidizado (equipamento de Wurster) ou outros equipamentos adequados (e. g., cuba de revestimento). II. Camada intermédia (sub-revestimento): f.) Hidroxipropilmetilcelulose 88, 0 g g.) Dióxido de titânio 2,0 g h.) Óxido de ferro LB amarelo 0,2 g i.) Polivinilpirrolidona K25 37, 0 g f. ei. são dissolvidas em água (A) . g. e h. são suspensos em água utilizando um misturador de elevado cisalhamento (B). A e B são combinados e a suspensão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A suspensão é pulverizada sobre 400 g de granulados activos obtidos em I utilizando um processo de leito fluidizado (Wurster) ou outros processos adequados (e. g., cuba de revestimento) . 43 III. Revestimento com uma camada que é resistente ao suco gástrico (Revestimento entérico): j. ) Eudragit® L 30 D 218,0 g k. ) Citrato de trietilo 6,5 g j. é suspenso em água e após adição de k., a dispersão resultante é peneirada através de um peneiro adequado. A dispersão é pulverizada sobre 400,0 g dos granulados isolados obtidos em II num dispositivo de leito fluidizado de Wurster ou outros equipamentos adequados (e. g. , cuba de revestimento).

Os granulados revestidos entericamente resultantes são misturados com talco e podem ser utilizados no enchimento de cápsulas de gelatina dura de tamanho adequado (e. g., tamanho 2) ou comprimidos utilizando ingredientes de compressão adequados (e. g., celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose) numa prensa de comprimidos comum.

Libertação do ingrediente activo:

A libertação do ingrediente activo foi determinada como descrito na Farmacopeia dos EUA (USP XXV; dispositivo 2; 2 horas de HC1 a 0,1 N e 1 hora de tampão fosfato pH 6,8; 100 rpm). A

Figura 1 mostra a libertação de fármaco após 1 hora em tampão fosfato pH 6,8. Como pode ser observado, os exemplos de acordo com a invenção (exemplo B6 e B7) mostram uma libertação mais rápida do fármaco activo. 44 D. Administração de formas de dosagem de acordo com a invenção

Exemplo D.1 A saqueta obtida no exemplo B.8, B.9 ou B.10 é aberta e o conteúdo colocado num cilindro de seringa. E adicionado sumo de maçã no cilindro da seringa para suspender os granulados. A suspensão resultante é administrada a um doente através de um tubo nasogástrico com o tamanho Charriere 14.

Exemplo D.2 A mistura de multiparticulas obtida no exemplo B.8, B.9 ou B.10 é misturada numa bebida, e. g. sumo de maçã, para consumo por um doente.

Exemplo D.3 A saqueta obtida no exemplo B.8, B.9 ou B.10 é esvaziada e as multipartículas são polvilhadas num produto alimentar, e. g. compota de maçã, para consumo por um doente.

Aplicabilidade industrial 0 processo de fabrico de acordo com a invenção - pulverização de uma suspensão de amido pré-gelatinizado conjuntamente com outros excipientes adequados sobre granulados de semente num dispositivo de leito fluidizado 45 - pode ser utilizado para a produção económica e praticável de granulados non-pareil contendo um sal de magnésio de pantoprazole como um ingrediente activo. Tais formas de dosagem podem ser utilizadas para o tratamento de doenças que são consideradas como tratáveis ou evitáveis pela utilização do ingrediente activo particular.

As formas de dosagem de acordo com a invenção, contendo o sal de magnésio de pantoprazole, podem ser utilizadas para o tratamento e prevenção de todas as doenças que são consideradas como tratáveis ou evitáveis pela utilização de piridin-2-ilmetilsulfinil-lH-benzimidazoles. Em particular, tais formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser utilizadas no tratamento de distúrbios do estômago. Os exemplos que podem ser mencionados relativamente à invenção são o tratamento ou profilaxia da úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico, sindrome de Zollinger-Ellison, úlcera do duodeno, úlcera do duodeno associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou do duodeno associada a NSAID em doentes com um risco aumentado de complicação gastroduodenal que requerem tratamento de NSAID continuado ou terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori. Tais formas de dosagem de acordo com a invenção contêm entre 1 e 500 mg, de um modo preferido, entre 5 e 100 mg, particularmente preferível entre 5 e 80 mg de pantoprazole. Os exemplos que podem ser mencionados são comprimidos, cápsulas ou saquetas de folha que contêm o sal de magnésio de pantoprazole numa quantidade que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ou 100 mg de pantoprazole (ácido livre). A administração da dose diária (e. g., 40 mg de composto activo) pode ser realizada, por exemplo, na forma de uma dose individual ou por meio de um número de doses das formas de administração de acordo com a invenção (e. g., 2 vezes 20 mg de composto activo) . 46

Relativamente ao produto farmacêutico contendo os granulados de acordo com a invenção, os granulados podem ser suspensos num veículo adequado antes da administração. Os veículos adequados que podem ser mencionados são veículos fisiologicamente aceitáveis, de um modo preferido, tendo um pH abaixo de 7, de um modo preferido, abaixo de 6, de um modo particularmente preferido, abaixo de 5,5, de modo a evitar a dissolução do revestimento entérico. Os veículos fisiologicamente aceitáveis são, por exemplo, sumos de fruta, tais como sumo de maçã ou sumo de laranja ou soluções tampão. Outros veículos adequados são produtos alimentares, tal como compota de maçã. Numa forma de realização de acordo com a invenção, uma suspensão de granulados de acordo com a invenção num líquido adequado (tal como sumo de maçã) pode também ser administrada através de um tubo nasogástrico. Para este objectivo, a suspensão é proporcionada numa seringa e subsequentemente administrada através do tubo nasogástrico. Este modo de administração é particularmente adequado para doentes pediátricos ou doentes que têm dificuldades em engolir formulação orais sólidas. A invenção refere-se também, deste modo, a um método para a profilaxia ou tratamento de um estado clínico num mamífero, tal como um humano, para o qual é indicado um inibidor da bomba de protões, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pantoprazole de magnésio numa forma de dosagem de acordo com a invenção. Numa forma de realização, o estado clínico é seleccionado do grupo de úlcera gástrica benigna, doença de refluxo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera do duodeno, úlcera do duodeno associada com Helicobacter pylori, profilaxia de úlcera gástrica ou do duodeno associada a NSAID em doentes com um risco aumentado de complicação gastroduodenal que requerem tratamento 47 de NSAID continuado e terapia de combinação com antibióticos na erradicação de Helicobacter pylori.

As formas de dosagem, de acordo com a invenção, podem ser combinadas com outros medicamentos, em várias combinações ou numa combinação fixa. Relativamente às formas de administração de acordo com a invenção, as quais contêm sal de magnésio de pantoprazole como compostos activos, são particularmente dignas de se mencionarem as combinações com compostos activos antimicrobianos e as combinações com NSAID (fármacos anti-inflamatórios não esteróides). A combinação com agentes antimicrobianos, tal como são utilizadas para o controlo do microrganismo Helicobacter pylori (H. pylori), pode ser particularmente mencionada.

Os exemplos de compostos activos antimicrobianos adequados (activos contra Helicobacter pylori) são descritos no documento EP-A-0282131. Os exemplos de agentes antimicrobianos adequados para o controlo do microrganismo Helicobacter pylori que podem ser mencionados são, por exemplo, sais de bismuto [e. g., subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, di-hidróxido de citrato de potássio de bismuto(III) de amónio, óxido de nitrato de bismuto, tris(tetraoxodialuminato) de dibismuto], mas em particular antibióticos de β-lactamas, por exemplo, penicilinas (tais como benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, fludoxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina ou azlocilina) , cefalosporinas (tais como cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixima, cefuroxima, cefetamet, cefadroxil, ceftibuteno, cefpodoxima, cefotetano, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodina, ceftriaxona, cefotiam ou cefmenoxima) ou outros antibióticos de 48 β-lactamas (e. g., aztreonam, loracarbef ou meropenem); paromomicina cloranfenicol macrólidos, eritromicina, azitromicina, inibidores enzimáticos, por exemplo sulbactam; tetraciclinas, por exemplo, tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina ou doxiciclina; aminoglicósidos, por exemplo tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amicacina, netilmicina, ou espectinomicina; anfenicóis, por exemplo ou tianfenicol; lincomicinas e antibióticos por exemplo, clindamicina, lincomicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina ou antibióticos polipeptidicos, por exemplo, colistina, polimixina B, teicoplanina ou vancomicina; inibidores da girase, por exemplo, norfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, ácido pipemídico, enoxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, fleroxacina ou ofloxacina; nitroimidazoles, por exemplo, metronidazole; ou outros antibióticos, por exemplo fosfomicina ou ácido fusidico. Neste contexto é particularmente digna de se mencionar a administração do sal de magnésio de pantoprazole com a combinação de uma multiplicidade de compostos activos antimicrobianos, por exemplo, com a combinação de um sal de bismuto e/ou tetraciclinas com metronidazole ou a combinação de amoxicilina ou claritromicina com metronidazole e amoxicilina com claritromicina.

Lisboa, 16 de Janeiro de 2012 49

Claims (31)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Granulado compreendendo um granulado de partida revestido com uma camada compreendendo um ingrediente activo, agente de desintegração e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a camada é formada através da pulverização de uma suspensão do agente de desintegração contendo o ingrediente activo e, opcionalmente, outros excipientes farmaceuticamente activos sobre o granulado de partida, em que o agente de desintegração é amido de milho pré-gelatinizado e o referido ingrediente activo é um sal de magnésio de pantoprazole.
2. 2. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que o granulado de partida é baseado em materiais seleccionados do grupo de celulose, sacarose, amido e hidroxipropilmetilcelulose.
3. 3. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que o tamanho de partícula dos granulados de partida está na gama de 0,25 e 1,4 mm, de um modo preferido, entre 0,4 e 1,3 mm e, muito particularmente preferido, na gama de 0,6 e 1,0 mm.
4. 4. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que o amido é amido parcialmente pré-gelatinizado.
5. 5. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade (em percentagem de peso com base no núcleo de granulado activo sem revestimentos opcionais adicionais) de amido de milho pré-gelatinizado está na gama de 0,5 e 5%, na gama de 1,0 e 4,0% ou na gama de 2,0 e 3,5%. 1
6. 6. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de magnésio de pantoprazole é seleccionado do grupo de (-)-pantoprazole de magnésio, pantoprazole de magnésio, di-hidrato de (-)-pantoprazole de magnésio e di-hidrato de pantoprazole de magnésio.
7. 7. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que está presente polivinilpirrolidona e/ou hidroxipropilmetil-celulose como aglutinante.
8. 8. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que está presente um composto inorgânico básico, fisiologicamente tolerado.
9. 9. Granulado de acordo com a reivindicação 8, em que um sal farmacologicamente tolerado de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou metal terroso de um ácido fraco ou um hidróxido ou óxido farmacologicamente tolerado de um metal alcalino-terroso ou terroso é o composto inorgânico básico, fisiologicamente tolerado.
10. 10. Granulado de acordo com a reivindicação 9, em que carbonato de sódio é o composto inorgânico básico, fisiologicamente tolerado.
11. 11. Forma de dosagem oral compreendendo um sal de magnésio de pantoprazole conjuntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo granulados de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
12. 12. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 11, cuja forma de dosagem é seleccionada do grupo de cápsulas ou 2 comprimidos ou granulados, cheios de forma folgada em materiais de empacotamento primários.
13. 13. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11 que é uma forma de dosagem sólida na forma de granulados non-pareil.
14. 14. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11 que é uma forma de dosagem de libertação retardada compreendendo uma camada entérica, a qual é solúvel em condições neutras ou alcalinas e, pelo menos, uma camada intermédia (camada de sub-revestimento).
15. 15. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, em que o di-hidrato de pantoprazole de magnésio ou o di-hidrato de (-)-pantoprazole de magnésio está presente como ingrediente activo.
16. 16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 15 na forma de granulado, compreendendo um núcleo de granulado, uma camada intermédia e um revestimento entérico, em que o núcleo de granulado é formado a partir de granulado de partida de sacarose, ingrediente activo, amido e, opcionalmente, outros excipientes.
17. 17. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, em que o amido é amido pré-gelatinizado.
18. 18. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 17, em que o amido pré-gelatinizado é amido de milho (parcialmente) pré-gelatinizado.
19. 19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, compreendendo um núcleo de granulado, uma camada intermédia 3 e um revestimento entérico, em que o núcleo de granulado é formado a partir de granulado de partida de sacarose, di-hidrato de pantoprazole de magnésio ou di-hidrato de (-)-pantoprazole de magnésio, carbonato de sódio, PVP 25, amido pré-gelatinizado e dodecilsulfato de sódio, a camada intermédia é formada de HPMC, PVP 25, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo e o revestimento entérico é formada de Eudragit L 30 D e citrato de trietilo.
20. 20. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 19, em que os granulados de partida de sacarose são revestidos com uma camada de di-hidrato de pantoprazole de magnésio ou di-hidrato de (-)-pantoprazole de magnésio, carbonato de sódio, PVP 25, amido pré-gelatinizado e dodecilsulfato de sódio.
21. 21. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, contendo entre 5 e 100 mg, do sal de magnésio de pantoprazole.
22. 22. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 21 que contém uma quantidade do sal de magnésio de pantoprazole, que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ou 100 mg de pantoprazole (ácido livre).
23. 23. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 21 que contém uma quantidade do sal de magnésio de pantoprazole que corresponde a 40 mg de pantoprazole (ácido livre).
24. 24. Processo de fabrico de um granulado de acordo com a reivindicação 1 por pulverização de uma suspensão do agente de desintegração contendo o ingrediente activo, opcionalmente outros excipientes, sobre granulados de 4 partida e secagem dos granulados, em que o agente de desintegração é amido de milho pré-gelatinizado.
25. 25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o amido pré-gelatinizado é amido de milho pré-gelatinizado.
26. 26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 e 25, em que a suspensão é uma suspensão aquosa de agente de desintegração e ingrediente activo.
27. 27. Processo de fabrico de uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11 por pulverização de uma suspensão aquosa de amido pré-gelatinizado contendo adicionalmente sal de magnésio de pantoprazole, carbonato de sódio, dodecilsulfato de sódio e PVP como aglutinante, sobre granulados de partida, secagem dos granulados, revestindo-os com sub-revestimento e revestimento entérico, misturando com agentes de deslizamento, onde aplicável, e enchendo em cápsulas.
28. 28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que o revestimento entérico é adicionado após secagem repetida, após revestir com sub-revestimento.
29. 29. Processo de acordo com a reivindicação 28, que é realizado num dispositivo de leito fluidizado.
30. 30. Processo de fabrico de uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11 por pulverização de uma suspensão aquosa de amido pré-gelatinizado contendo adicionalmente sal de magnésio de pantoprazole, carbonato de sódio, dodecilsulfato de sódio e PVP como aglutinante, sobre granulados de partida, secagem dos granulados, revestindo-os com 5 sub-revestimento e revestimento entérico, misturando com granulados placebo e agentes de deslizamento, onde aplicável, e enchendo em saquetas de folha.
31. 31. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 20, em que a camada tem uma espessura entre 80 e 140 pm, 90 e 135 pm, 95 e 130 pm, 100 e 125 pm. Lisboa, 16 de Janeiro de 2012 6