JP6345762B2 - ピペラキンマイクロカプセル及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

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関連出願の引用
本出願は、２０１３年３月２２日出願の米国特許仮出願第６１／８０４，４４８号の利益を主張するものであり、その開示全体が本明細書に援用される。

最も広く使用されている経口投与用の剤形は、錠剤及びカプセルを包含する。しかしながら、かかる剤形にはいくつかの不利点がある。例えば、５０％の人には錠剤嚥下に問題があると推定されている。とりわけ、一部の高齢者には錠剤若しくはカプセルを嚥下すること、或いは錠剤若しくはカプセルを嚥下することができないか又は嚥下したがらない小児に投薬することは困難である。このことは、治療方法が殆ど又は全く遵守されないことにつながり、それ故、治療効果に負のインパクトを与える。多くの活性物質の苦味は、高齢者及び小児へ一般に用いられる投薬法である、薬物を食品へ簡単に振り掛ける投薬を妨げる。

薬物の味をマスクする数多くの方法が知られている；味マスキング技術は、物理的、化学的、生化学的、及び官能的方法に分けられ得る。採用されるべき技術はいくつかの要因に依存するが、しかし第一には、経口医薬製剤へ取込まれるべき薬物の苦味の程度に依存する。官能的味マスキング法は、香味及び／又は甘味剤の添加を包含し、それ自体は比較的簡単である。しかしながら、香味料又は甘味剤などの味マスキング剤を単純に添加することは、味マスキングされるべき薬物が特に苦くはない場合を除けば、しばしばそれ自体は有用ではない。最も一般的なマスキング法は、しかしながらアグロメレーション、コーティング、及びマイクロカプセル化を含む物理的手段に基づいている。マイクロカプセル化は、本質的に、それによってコーティングが固体、液滴、又は分散物の小粒子へ適用されて、マイクロカプセルを形成するプロセスである。

苦い薬物を含有するコアの味マスク製剤は、薬物を胃腸管内で適当な時間内に完全に放出させねばならない。例えば、咀嚼錠内に取込まれた苦味薬物を含有するコアは、典型的には、錠剤圧縮中、及び／又は咀嚼中の破損、及びそれに伴う苦い活性物質の漏れに抵抗するため、大抵は非水溶性のポリマーからなる厚いコーティングを有する；しかしながらこの場合、胃腸管内では、かかる咀嚼錠からの実質的に完全な薬物放出は、投与の数時間後に達成され得るに過ぎない。

苦味を有する薬物の中に、ビスキノリン薬がある。ビスキノリン誘導体は、共有結合性の脂肪族又は芳香族結合によって結合された、２つのキノリン基をもつ化合物である。これらの化合物のいくつかは、抗マラリア薬として特定されており、ヒドロキシピペラキン、ジクロロキナジン、１，４−ビス（７−クロロ−４−キノリルアミノ）ピペラジン、ピペラキンを包含する。ビスキノリンは、化合物の遊離型、その薬学的に許容される種々の形態、例えば塩、溶媒和物、エステル、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、代謝物、プロドラッグ、類似体、多形体、水和物、過水和物を包含する。とりわけ興味深いのは、ピペラキン（ＰＱ）及びピペラキン四リン酸塩四水和物リン酸塩（ＰＱＰ）である。ＰＱＰは、ビスキノリン、４，４’−（１，３−プロパンジイルジ−４，１−ピペラジンジイル）ビス（７−クロロキノリン）リン酸塩水和物（１：４：４）又は７−クロロ−４−［４−［３−［４−（７−クロロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル］キノリンリン酸、水和物である。その分子式は：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_６・４（Ｈ_３ＰＯ_４）・４（Ｈ_２Ｏ）、ＭＷ：９９９．５６である。分子構造は以下の通りである：

同じ化合物の異なる固体状分子形態を表す、ＰＱ及びＰＱＰの任意の結晶多形体及び水和物が、本発明において使用され得る。

ピペラキン又はリン酸ピペラキンのその様々な形態での製剤は、その苦味によって複雑化する。さらにＰＱＰは、化学反応薬に対し化学反応を誘起し得る；ジヒドロアルテミシニンなどの化学感受性の活性薬剤の不安定性及び分解若しくは崩壊は、この薬剤がＰＱＰと組合せて使用される場合に生じ得る（非特許文献１）。さらに、ビスキノリン薬を用いて調製される製剤は、ＰＱＰが単独で使用される場合及び他の活性薬剤と組合せて使用される場合とも、調整及びカスタマイズされるべきである。

Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、ｐ．１４４８−１４６３．

本発明は、ビスキノリン薬の味マスクされたマイクロカプセル組成物であって、これにおいて該マイクロカプセルは、薬物コアと、該コア上のポリマー材料のコーティング（層）とを含んでなり、かつ該マイクロカプセル組成物の全重量の約２から約４０％の前記マイクロカプセルの平均コーティング重量を有する、該組成物を提供する。

とりわけ興味深いのは、コアセルベート化マイクロカプセル組成物であって、ピペラキン又はリン酸ピペラキン及びその薬学的に許容される種々の形態、例えば塩、溶媒和物、又はそのプロドラッグを含んでなる該組成物である。本発明は、これらのマイクロカプセル組成物を、味マスキング効果と組合せて、適当な薬物含量で含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物はまた、ＰＱＰマイクロカプセルと少なくとも１つの不安定な又は化学感受性の活性薬剤との、安定な組合せ製品（コンボプロダクト）を生成するためにも使用され得る。化学感受性又は反応性の薬剤は、高い化学反応性をもち、例えばアセチル基などの反応性成分／複数の成分を含有し、かつ加水分解又は脱水素などの分解反応を容易に受けて、例えばアルデヒド／ケトン及び開環性の分解生産物を生成する。

本発明はまた、ビスキノリン薬のマイクロカプセル組成物を調製するためのプロセス、及び味マスクマイクロカプセルを単独で又は他の薬物と組合せて含んでなる医薬組成物を調製するためのプロセスも提供する。マイクロカプセル調製プロセスは：（ａ）ビスキノリン薬と、ポリマー材料と、及び有機溶媒とを含んでなる混合物を生成する工程、（ｂ）溶媒から薬物上への、ポリマー材料の相分離を誘発する工程、及び（ｃ）薬物マイクロカプセル組成物を有機溶媒から分離する工程を包含する。

種々の形態のビスキノリン薬（ＰＱ又はＰＱＰ）のマイクロカプセル化は、悪味をマスクするため、光暴露時の脱色を最小化するために行われる。本発明において開示されたマイクロカプセル化はまた、活性薬剤と薬物との双方がコンボ剤形に製剤される場合、ＰＱＰによって誘発されるさらなる高反応性薬剤の分解を防止又は最小化するのにも有効である。

ＰＱＰ（上部）及び試料２のＰＱＰマイクロカプセル（下部）の双方のＸＲＰＤを示す図である。 コーティングレベル１０、１５、２０％ｗ／ｗのマイクロカプセルの「インビトロ」の溶解プロフィールを示す図である；□：試料１；◇：試料２；▲：試料３；×：試料４；＊：試料５；○：試料６ コーティングレベル１５％ｗ／ｗのマイクロカプセルの「インビトロ」の溶解プロフィールを示す図である；◇：試料２；□：試料７；▲：試料８ コーティングレベル２０％ｗ／ｗのマイクロカプセルの「インビトロ」の溶解プロフィールを示す図である；▲：試料３；□：試料１１；■：試料１２；×：試料１３ コーティングレベル２０％ｗ／ｗのマイクロカプセルの「インビトロ」の溶解プロフィールを示す図である；×：試料１３；○：試料１４；−；試料１５；▲：試料１６；＋：試料１７；◇：試料１８；□：試料１９；＊：試料２１ コーティングレベル１５％ｗ／ｗのマイクロカプセルの「インビトロ」の溶解プロフィールを示す図である；◇：試料９；□：試料１０；▲：試料２２；×：試料２０．

全ての図において、「％」は、全量に対する放出されたビスキノリンの分率を表す。

本明細書に引用された全ての文献は、参照により全ての目的のために援用される。

本明細書で用いるとき、用語「マイクロカプセル」は、ポリマー材料でコーティングされた薬物コアを指し、即ちポリマー材料は薬物コアを取囲む層を形成する。

用語「コアセルベート化マイクロカプセル」は、コアセルベート化技術を用いてポリマー材料でコートされた薬物コアを指す。

「相分離により誘発されるマイクロカプセル化」及び「コアセルベート化」は、カプセル化プロセスであって、これにおいて薬物は、コーティングポリマー材料を含有する溶液中に分散され、それに続く処置が薬物コア上へのコーティングの被着をもたらし、かくして「コアセルベート化マイクロカプセル」が調製される、該プロセスを意味する。

本明細書で用いるとき、用語「コーティング重量」又は「コーティングレベル」は、ポリマー材料の乾燥重量をマイクロカプセルの全重量で割り、１００倍したものを指す。例えば、１５％ｗ／ｗのコーティング重量とは、所与のマイクロカプセルについて、コーティングがマイクロカプセルの重量の１５％を占めることを意味する。本明細書で用いるとき、用語「平均コーティング重量」は、マイクロカプセルの集団についてのコーティング重量の平均値を指す。例えば、所与の集団中の半分のマイクロカプセルが１０％ｗ／ｗのコーティング重量を有し、他の半分が２０％ｗ／ｗのコーティング重量を有する場合、所与のマイクロカプセルの集団についての平均コーティング重量は、１５％ｗ／ｗである。本文中に示された全ての「コーティング重量」又は「コーティングレベル」は、「平均コーティング重量」である。

用語「医薬製剤」は、本明細書で用いるとき、本発明のマイクロカプセルを、選択された薬物送達剤形に適した担体又は賦形剤と組合せて含有する製剤を指す。

本明細書で用いるとき、また別段の定めがない限り、ビスキノリン薬又はピペラキン（ＰＱ）若しくはリン酸ピペラキン（ＰＱＰ）についての言及はまた、その塩、溶媒和物、又はプロドラッグも包含する；それはまた、そのエステル、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、多形体、水和物、過水和物にも向けられる。

本発明は、ビスキノリン薬の味マスクマイクロカプセル組成物であって、これにおいてマイクロカプセルが、薬物コアとポリマー材料のコーティング（コーティング層とも称される）とからなり、かつここで、前記マイクロカプセルの平均コーティング重量がマイクロカプセル組成物の全重量の約２から約４０重量％である、該組成物を提供する。ビスキノリン薬は、例えばヒドロキシピペラキン、ジクロロキナジン、１，４−ビス（７−クロロ−４−キノリルアミノ）ピペラジン、ピペラキン、リン酸ピペラキン、又はその薬学的に許容される種々の形態、例えば塩、溶媒和物、水和物、エステル過水和物、代謝物、プロドラッグ、類似体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー多形体などからなる群より選択される。

本発明の１つの実施形態においては、ビスキノリン薬は、任意の薬学的に許容される種々の形態にあるリン酸ピペラキンである。

本発明の１つの実施形態においては、ビスキノリン薬は、水和型のピペラキン四リン酸塩である。

本発明のポリマー材料のコーティングは、薬物コア上に被着され、したがってコア上に単一層を形成する。ポリマー材料は、薬物粒子の周囲にコーティングを形成し、それにより味マスク特性を示す薬物マイクロカプセルを生じる、任意の適当な薬学的に許容されるポリマーであってよい。本発明において使用され得るポリマーの例は、エチルセルロース、ポリビニルアセテートセルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、アンモニウムメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ乳酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される。本発明においては、コーティングポリマー材料は、好ましくは水不溶性である。

１つの実施形態においては、本発明の水不溶性ポリマー材料は、エチルセルロースである。

コーティング中のポリマー材料の量及びタイプは、薬物放出を調節すること及び味マスキングの程度を調整することに寄与する。本発明のマイクロカプセルの平均コーティング重量（コーティングレベルとも称される）は、マイクロカプセルの全重量の約２から約４０重量％、又はマイクロカプセルの全重量の約５から約３０重量％、又はマイクロカプセルの全重量の約１０から約２０重量％であり、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、又は約４０％ｗ／ｗを含む。本発明のマイクロカプセルの平均コーティング重量は、好ましくは約１０％ｗ／ｗから約２０％ｗ／ｗである。マイクロカプセルは、好ましくは約１０％ｗ／ｗ、又は約１５％ｗ／ｗ、又は約２０％ｗ／ｗの平均コーティング重量を有する。

マイクロカプセルの水不溶性ポリマーコーティングの湿潤性は、マイクロカプセルを界面活性剤で処理することにより改善され得る。

コーティングの味マスキングは、乾燥形態及び水中での懸濁（６０秒）後の双方に対し有効である。

マイクロカプセルは、１８０と４００ミクロンの間、好ましくは２００と３００μｍの間を含んでなる範囲内の粒度分布（ＰＳＤ）を有する。

本発明の１つの実施形態においては、味マスクマイクロカプセル組成物は、薬物コアとコアセルベート化ポリマー材料のコーティング（層）とからなる。

本発明の１つの実施形態においては、味マスクマイクロカプセル組成物は、ピペラキン四リン酸塩四水和物（ＰＱＰ・４Ｈ_２Ｏ）コアと、コアセルベート化エチルセルロースのコーティング（層）とからなる。

本発明の１つの実施形態においては、ビスキノリン（例えばピペラキン四リン酸塩四水和物）のマイクロカプセルは、付加的な活性薬剤と組合されてもよい。付加的な薬剤は、その固有の化学不安定性（例えば加水分解感受性か又は種々の分解経路を受け得る薬剤）及び／又はビスキノリン薬（ＰＱＰなど）を含めた多くの物質との不適合性を理由に、医薬製剤における使用に適さない薬物であってもよい。

ビスキノリン薬（例えばＰＱ又はＰＱＰ）又はその任意の形態からなるマイクロカプセルは：
−薬物の不快な味をマスクすること；
−光暴露により誘発される薬物の変色を防止／最小化すること；
−ＰＱＰによって誘発される分解を防止すること及び最小化することにより、他の不安定又は化学反応性の活性薬剤との安定な組合せを調製すること、
において有効である。

製造されたマイクロカプセルの特性は以下に要約され得る：
−最適の「インビトロ」の溶解プロフィール；
−薬物コア周囲の均一なコーティングレベル、及びバッチ間で一定した形態；
−貯蔵時の薬物安定性；
−結晶構造などの薬物（ＰＱ又はＰＱＰ）の物理的性質が、マイクロカプセル化プロセスの後に維持されること；
−マイクロカプセル化された薬物の、出発薬物のそれに等しい光脱色；
−１８０と４００ミクロンの間、好ましくは２００と３００μｍの間を含んでなる範囲の粒度分布（ＰＳＤ）；
−調製プロセスにおいて使用された残留成分（例えばシクロヘキサン及び相誘発剤、ＰＳＩ）の値が常に低く、かつ薬学的に許容される範囲で一定であること。

本発明の医薬組成物は、ビスキノリン薬とさらなる不活性賦形剤とからなる、味マスクマイクロカプセル組成物を含んでなっていてもよい。

別の実施形態では、本発明はマイクロカプセル調製のためのプロセスを提供する。

本発明のマイクロカプセルは、適当な溶媒中のポリマー材料の均一溶液であって、その中で薬物コアと任意選択的にコーティング添加物とが懸濁液中に分散される、該溶液を提供することにより調製され得る。次に相分離が適用され得、ポリマー材料の不溶化を引き起し、そのことが薬物結晶の周囲をゲル（コアセルベート）化して、マイクロカプセルを形成する。相分離は、例えば、温度もしくはｐＨの変化を通して、またはポリマー材料のコアセルベート化を引き起こす相分離促進材料（相誘発剤）を有機溶媒に添加することによって実施され得る。最終的に、得られたマイクロカプセルは、必要であれば硬化を受け、回収される。

さらに具体的には、本発明の味マスクマイクロカプセルの調製に用いたマイクロカプセル化プロセスは、以下の工程：（ａ）ビスキノリン薬と、ポリマー材料と、及び有機溶媒とを含んでなる混合物を生成すること、（ｂ）溶媒から薬物上へのポリマー材料の相分離を誘発すること、及び（ｃ）有機溶媒からマイクロカプセル組成物を分離すること、を含んでなる。

１つの実施形態では、マイクロカプセル化プロセスは：（ａ）ビスキノリン薬と、ポリマー材料と、ポリマー材料の相分離を促進するための材料と、及び有機溶媒とを含んでなる混合物を生成すること、（ｂ）溶媒から薬物上へのポリマー材料の相分離を誘発すること、及び（ｃ）前記有機溶媒から薬物マイクロカプセルを分離すること、を含んでなる。

それ故、本発明のビスキノリン薬のマイクロカプセルは、まず、ビスキノリン薬と、ポリマー材料（コーティングとしての役を果たす）と、及びポリマー材料の相分離を促進するための材料（相誘発剤）と、及び任意選択的にさらなる成分との混合物を、有機溶媒中に生成することにより調製される。混合は好ましくは、撹拌又は振とうに加えて、任意の数の通常の手段を用いて行われる。溶媒は、その中でポリマー材料が高温、即ち７０℃以上程度の温度では可溶性であるが、室温では不溶性であるものでなければならない；また、薬物は、製造プロセスにおいて使用される全ての温度において、溶媒中に実質的に不溶性でなければならない。これらの初期成分の混合の後、そのように形成された懸濁液は、第１及び第２のポリマー材料を溶媒中に溶解するのに充分な時間及び温度で加熱される。加えて撹拌が、好ましくは予め決められた撹拌速度で継続される；適当な撹拌速度は、当業者により容易に決定され得る。温度は、溶媒の沸点以下である；一般に、成分は７０℃以上の温度、及び好ましくは少なくとも約７５℃の温度に加熱されるであろう。しかしながら、薬物を劣化させ得る温度までは加熱しないよう注意しなければならない。溶媒から薬物コア上へのポリマー材料の相分離は、適当な速度で適当な温度まで冷却することにより誘発され、したがって薬物マイクロカプセル（マイクロカプセル化された薬物）の分散物を作製する。当業者には、冷却速度が、例えば凝集、流動性、及び放出プロフィールについてマイクロカプセルの特性を最適化するべく変更され得ることが認識されるであろう。溶媒及び相誘発剤は、次に傾瀉、濾過などにより除去され、次に溶媒で洗浄されて相誘発剤のいかなる痕跡も除去され、そして次に、再度、薬物又はコーティング材料が悪影響を及ぼされぬよう適当な温度で乾燥される。乾燥は、必ず必要というわけではないが、通常、少なくとも約６時間以上行われる。

本発明において使用し得る適当な相誘発剤は、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、イソプレンメタクリル重合体、有機ケイ素重合体、例えばポリジメチルシロキサン、パラフィンなどを包含する。１つの実施形態では、相誘発剤はポリエチレン（エポリーン）である。

有機溶媒は、単一の有機溶媒であってもよく、又は有機溶媒の混合物を包含してもよい。コアセルベート化プロセスによれば、有機溶媒は、コーティングポリマー材料を溶解するが、薬物及び、懸濁液中に固体粒子の形態で分散されたままの可能性のあるコーティング添加物は溶解しないよう選択される。適当な有機溶媒は、シクロヘキサン又は他の炭化水素溶媒を包含する。１つの実施形態では、有機溶媒はシクロヘキサンである。

適当なポリマー材料は、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ乳酸、及びそれらの混合物を包含する。

任意選択的なさらなる成分は、胃溶性の細孔形成剤であってもよい；この成分は、胃溶性の有機又は無機細孔形成剤であってもよく、また炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸鉄（ＩＩＩ）、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群より選択され得る。

本発明の味マスク粒子調製のためのプロセスの１つの実施形態においては、薬物はピペラキン四リン酸塩四水和物であり、水不溶性ポリマーはエチルセルロースであり、相誘発剤はポリエチレンであり、溶媒はシクロヘキサンである。

本発明の１つの実施形態においては、薬物はピペラキン四リン酸塩四水和物であり、水不溶性ポリマーは約１．２と２％ｗ／ｗの間の量のエチルセルロースであり、相誘発剤は約０．５と約２％ｗ／ｗの間の量のポリエチレンであり、溶媒はシクロヘキサンである。

本発明の１つの実施形態においては、薬物はピペラキン四リン酸塩四水和物であり、水不溶性ポリマーは約１．２％ｗ／ｗの量のエチルセルロースであり、相誘発剤は約２％ｗ／ｗの量のポリエチレンであり、溶媒はシクロヘキサンである。

本発明の１つの実施形態においては、薬物はピペラキン四リン酸塩四水和物であり、水不溶性ポリマーは約１．２％ｗ／ｗの量のエチルセルロースであり、相誘発剤は約０．５％ｗ／ｗの量のポリエチレンであり、溶媒はシクロヘキサンである。

本発明の１つの実施形態においては、薬物はピペラキン四リン酸塩四水和物であり、水不溶性ポリマーは約２％ｗ／ｗの量のエチルセルロースであり、相誘発剤は約２％ｗ／ｗの量のポリエチレンであり、溶媒はシクロヘキサンである。

本発明の味マスク組成物はまた、他の方法でも調製され得る。ビスキノリン薬を含んでなるコア粒子を調製した後、任意選択的に他のコーティング添加物の存在下にフィルム形成ポリマーを適用することにより、前記コア粒子をコーティングして調製してもよい；このことは、例えば流動床により達成され得る。前記フィルム形成ポリマーは、単一のポリマーであってもよく、或いはさらなる成分、例えば胃溶性の有機又は無機細孔形成剤との混合物中の、水不溶性ポリマーであってもよい。水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、メタクリレートコポリマー、及びそれらの組合せからなる群より選択され得る。胃溶性の細孔形成剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸鉄（ＩＩＩ）、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、及びそれらの混合物からなる群より選択され得る。

別の実施形態では、任意選択的に追加された薬物と組合された、味マスク薬物マイクロカプセルは、不活性担体又は賦形剤と組合されてもよい。本発明の組成物又は剤形において使用するための賦形剤は、充填剤、希釈剤、滑剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤などを包含する。他の薬学的に許容される賦形剤は、酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化及び／又は可溶化剤、香味料及び香料、保湿剤、甘味剤、湿潤剤などを包含する。

適当な充填剤、希釈剤及び／又は結合剤の例は、限定するものではないが、ラクトース（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、タブレトース（Ｔａｂｌｅｔｏｓｅ）（登録商標）、種々の等級のファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）（登録商標）、マイクロトース（Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ）（登録商標）又はファーストフロック（Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｃ）（登録商標））、微結晶セルロース（例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、セオラス（Ｃｅｏｌｕｓ）ＫＧ−８０２、セオラスＫＧ−１０００、プロソルブ（Ｐｒｏｓｏｌｖ）ＳＭＣＣ５０又はＳＭＣＣ９０、種々の等級のエルシーマ（Ｅｌｃｅｍａ）（登録商標）、ビバセル（Ｖｉｖａｃｅｌ）（登録商標）、ミンタイ（Ｍｉｎｇ Ｔａｉ）（登録商標）、又はソルカフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ、Ｆ、及びＫ、信越化学工業株式会社のメトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）ＳＨ、例えば４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＥ及びメトロース６０ＳＨ、４，０００ｃｐｓ等級のメトセルＦ及びメトロース６５ＳＨ、４，０００、１５，０００、及び１００，０００ｃｐｓ等級のメトセルＫ；及び４，０００、１５，０００、３９，０００、及び１００，０００等級のメトロース９０ＳＨ）、メチルセルロースポリマー（例えば、メトセルＡ、メトセルＡ４Ｃ、メトセルＡ１５Ｃ、メトセルＡ４Ｍ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体、スクロース、キサンタンガム、シクロデキストリン（例えば、ガンマ−シクロデキストリン）、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は化工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び米デンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲンなど、又はそれらの組合せを包含する。

希釈剤の具体的な例は、例えば、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キサンタンガム、ガンマ−シクロデキストリンなど、及びそれらの組合せを包含する。

滑剤及び潤滑剤の具体的な例は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は他のステアリン酸金属塩、タルク、ワックス及びグリセリド、軽油、ＰＥＧ、ベヘン酸グリセリル、コロイド状シリカ、植物硬化油、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを包含する。

他の賦形剤は、例えば、香味剤、着色剤、味マスキング剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿度調整剤、界面活性剤、懸濁剤、吸収促進剤、放出改良剤などを包含する。

香味剤の非限定的例は、例えば、チェリー、オレンジ、バナナ、又は他の許容される果実香味料、又はチェリー、オレンジ、及び他の許容される果実香味料の混合物を、錠剤重量を基準として、例えば約３％まで含む。加えて、本発明の組成物はまた、１つ以上の甘味剤、例えばアスパルテーム、スクラロース、又は他の薬学的に許容される甘味剤、又はかかる甘味剤の混合物を、錠剤重量を基準として、約２重量％まで含み得る。さらに、本発明の組成物は、１つ以上のＦＤ＆Ｃ着色剤を、錠剤重量を基準として、約０．５重量％まで含み得る。

抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ヘミコハク酸トコフェロール、ＴＰＧＳ、又は他のトコフェロール誘導体などを包含する。

別の実施形態では、本発明の味マスクマイクロカプセル組成物は、自由流動性物質、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、又はサシェを含む、多様な最終剤形へ製剤され得る。

剤形調製のためのＰＱＰマイクロカプセルの任意のさらなる処置は、制御された温度及び低湿度条件下に実施され得る。このアプローチは、製剤が何らかの不安定又は化学反応性の活性薬剤を含む場合に使用され得る。使用され得る制御された条件は、約２７℃未満の温度、及び約５０％ＲＨ未満の相対湿度を包含する。

錠剤は、咀嚼錠又は分散錠の形態であってもよい。咀嚼錠は、咀嚼されて、口腔内で容易に嚥下される残渣を生じることが意図された薬物を含有する固体剤形である；したがってそれはまた、嚥下が困難であり得る患者（成人及び小児の双方）への投与にも適する。分散錠は、投与前に少量の液体中に分散されて、均一の分散液を生じる固体剤形であってもよく、或いはそれらは容易に口内へ直接分散され得る（口腔内分散錠）。サシェは、永続的又は即時的な懸濁液のため、及び直接的な口内投与のために調製され得る。粉末は、嚥下を容易にするためのドライシロップに製剤される、速溶性粉末であり得る；それは粉末形態で直接投与されてもよく、或いは最初に液体で、例えばテーブルスプーン内の３〜５ｍＬの水、又はグラス内の１５〜５０ｍＬの水で水和される。

本発明は、錠剤を調製するためのプロセスであって：（ａ）ビスキノリン薬と、コーティングポリマー材料と、ポリマーの相分離を促進するための材料と、及び有機溶媒とを含んでなる混合物を生成すること、（ｂ）溶媒から薬物上への、ポリマー材料の相分離を誘発すること、（ｃ）薬物マイクロカプセルを前記有機溶媒から分離すること、（ｄ）薬物マイクロカプセルと他の賦形剤とを混合して、圧縮可能な混合物を調製すること、及び（ｅ）前記圧縮可能な混合物を錠剤に圧縮すること、を含んでなる該プロセスを開示する。プロセスはさらに、工程（ｄ）において、少なくとも１つの別の活性薬剤を添加することを含んでなり得る。

マイクロカプセルは、それらを他の賦形剤と混合する前、又は他の薬物と混合する前に顆粒化され得る（工程ｄ）；或いはマイクロカプセルは、他の活性薬剤と混合されてもよく、次いでこの混合物が顆粒化され、次に他の賦形剤と混合されてもよい。この顆粒化工程はまた、錠剤とは異なる剤形の調製においても適用され得る。

本発明のマイクロカプセル、又は薬物マイクロカプセルを含んでなる最終医薬組成物は、１つ以上のさらなる保護コーティング層、例えばＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、及び他の水溶性ポリマーを受けてもよい。

別の実施形態では、本発明はマラリアを治療するための方法を提供する。該方法は、その必要がある個体に、味マスクマイクロカプセルを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなり、これにおいて該マイクロカプセルは、薬物と、水不溶性のポリマーコーティングとを含んでなる；組成物はさらに、付加的な薬学的に有効な薬剤、例えばジヒドロアルテミシニンを含んでなっていてもよい。単独の、又は個体へ投与されるべき付加的な薬学的に有効な薬剤と組合せた、マイクロカプセル化された薬物の用量は、治療されるべき個体の年齢並びに症状に依存して変動し得る。以下の実施例は、例示を目的として提供されるものであり、何ら本発明を限定するものと理解されるべきではない。

（実験の説明）
１．特性評価のための方法
−粒度分布（ＰＳＤ）：２５〜５０ｇの範囲内のマイクロカプセルのマイクロカプセル量を、１００ｍＬのＨＤＰＥボトル、０．２％（ｗ／ｗ）のＳｙｌｏｉｄ２４４（コロイド状二酸化ケイ素、ＷＲ Ｇｒａｃｅ、メリーランド州、コロンビア）へ注入し、手作業により２分間混合する；次いでマイクロカプセルとＳｙｌｏｉｄ２４４との混合物を、デジタルＯｃｔａｇｏｎ装置を用いて振幅７で１０分間篩う。
−粉末の、かさ密度及びタップ密度を、米国薬局方（Ｍｅｔｈｏｄ ＵＳＰ）３４＜６１６＞に従って測定する。
−溶解プロフィール：欧州薬局方（Ｐｈ Ｅｕｒ）［２．９．３］；装置ｎ°２；溶解媒体：模擬胃液、ｐＨ１．２、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、ペプシンなし；溶解媒体体積：９００ｍＬ；溶解媒体温度：３７±０．５℃；抜取り：５、１５、３０，６０、及び１２０分。
−含水率：カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定：欧州薬局方［２．５．１２］；以下の試料滴定条件が適用される：試料溶媒：メタノール：ホルムアミド１：１、試料重量：５０ｍｇ；試料中の含水率の値は％ｗ／ｗとして表される。
−残留シクロヘキサン：ガスクロマトグラフィー（ヘッドスペース分析）。
−光安定性試験：ＩＣＨ条件「Ｑ１Ｂ：光安定性（オプション１）」。
−Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定は、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ブラッグ・ブレンターノ（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ）配置）で実施する。
−ＩＲ識別。

２．実験室スケールで調製されたピペラキンマイクロカプセル
２．１．調製法
シクロヘキサンをマイクロカプセル化反応器へ注入する。次いで連続的な撹拌条件下に、ピペラキン四リン酸塩四水和物（ＰＱＰ・４Ｈ_２Ｏ）、エチルセルロース、及びポリエチレン（エポリーン）を添加する。混合物を加熱し、そして冷却し、マイクロカプセルを回収し、次いで洗浄し（１回以上）、濾過し、約４０℃のオーブン内で静的条件下に一晩乾燥する。粉末を、５００μｍ孔のステンレス鋼篩を通して篩う。

種々の試料を、１．２から２％ｗ／ｗ（ここで２％ｗ／ｗは、１ｋｇのシクロヘキサンにつき２０ｇのエチルセルロースを意味する）の範囲の、異なる量のポリマー；０．５から２％ｗ／ｗ（ここで２％ｗ／ｗは、１ｋｇのシクロヘキサンにつき２０ｇのエポリーンを意味する）の範囲の、異なる量のエポリーンを用いることにより調製する；マイクロカプセルの種々の試料を、異なる量のエチルセルロースコーティング（コーティングレベル％ｗ／ｗ、ここで、％ｗ／ｗはマイクロカプセル全重量に対するポリマーのパーセントである）を用いることにより調製する。調製された試料は、表２にまとめられる。実験室規模反応器（１ｋｇ溶媒）及び工業規模反応器（３ｋｇ溶媒）を、種々の調製に使用する。

マイクロカプセルを、外観、粒度分布、残留溶媒含量、及び溶解速度によって特性評価する。試料のマイクロカプセル化の最後の顕微鏡的評価は、用いたポリマーの量に整合した、ピペラキン粒子周囲の適切な均一のポリマーコーティングの被着を示した。

残留溶媒（シクロヘキサン）は、調製された全てのマイクロカプセル標品について常に１００ｐｐｍ未満である。

２．２．ピペラキンのコアセルベート化プロセス条件との適合性
薬物とコアセルベート化プロセスとの適合性を評価するため、ピペラキンについて適合性試験を実施する。具体的には、ピペラキンはプロセスの熱サイクルを模した加熱／冷却を受ける。次いで、熱サイクルの前及び後の双方で以下の試験を実施して、ピペラキンの安定性を確認する：含水率分析（カールフィッシャー試験）；機械的ストレスの影響；ＸＲＰＤによる結晶構造。結果は以下の表３にまとめられる。

ピペラキンの結晶構造及び試料２のマイクロカプセルのそれを、ＸＲＰＤにより測定し、比較する（図１）：結晶構造には何ら変化が記録されないことから、このプロセスはＰＱＰ・４Ｈ_２Ｏの結晶構造に何ら影響を及ぼさない。

分析により、ＰＱＰ・４Ｈ_２Ｏが加熱／冷却サイクルにより何ら影響を受けないことが確認される。

２．３．粒度分布
種々の試料についてＰＳＤを測定し、表４に記録する；全ての試料は１８０〜４００μｍの範囲に当てはまる。コーティングレベルの変化及び異なるプロセス条件の適用が、マイクロカプセルのＰＳＤに有意に影響しないことが明らかである。

ＰＳＤを、異なる規模及びプロセシング条件において作製された、１５％ｗ／ｗコーティングレベルのマイクロカプセルについて測定する（表５）；試料８は３回繰返して測定され、それ故プロセスの再現性が高いことを示している。

表６に示した通り、ＰＳＤは、大規模に製造されかつコーティングレベル２０％ｗ／ｗを有する全てのバッチについて、１８０〜４００μｍの範囲内にある。

２．４．光安定性試験
ピペラキンマイクロカプセルを、その光安定性について試験する；試験される試料はコーティングレベル１０％及び２０％ｗ／ｗを有し、ともにエチルセルロース１．２％ｗ／ｗ及びエポリーン２．０％ｗ／ｗ、並びにエチルセルロース１．２％ｗ／ｗ及びエポリーン０．５％ｗ／ｗを用いて調製される。試験は、マイクロカプセル対ピペラキン単独を比較することにより行われる。試料は、光暴露時の脱色に差異を示さない。

２．５．マイクロカプセルの溶解、アッセイ（含有率）、及び含水率
マイクロカプセルの「インビトロ」の溶解試験（ＤＲＴ）の結果は表７にまとめられ、かつ図２にグラフとして示される。

データを分析することにより、適用されたコアセルベート化システムの高いコーティング効率が明らかに証明される。カールフィッシャーデータについては、水の損失は非常に制限される（約７％は薬物のみについてであり、マイクロカプセルについてではない）；この挙動はそのことが、プロセシング中、結晶構造に何ら変化が起こらないことを示すことから重要である。実際、これを超える水の損失が起こる場合、このことは、薬物の結晶構造の変化、即ち結晶質から非晶質、を誘導し得る。

表８及び図３は、異なるスケール及び異なるプロセシング条件において作製された、１５％コーティングレベルのマイクロカプセルが、ＤＲＴ、ＰＳＤ、コーティング効率の面で同様に挙動することを示す。再現性のレベルは高い。

表９及び図４に示した溶解データ及びプロフィールは、プロセスの規模拡大により作製された、コーティングレベル２０％ｗ／ｗのマイクロカプセルに関連する。

表１０及び図５は、溶解プロフィール、ＰＳＤ、及びアッセイに関するコーティングレベル２０％ｗ／ｗのサブバッチの特性評価の結果と、最終混合物（試料２１＝試料１３＋試料１４＋試料１５＋試料１６＋試料１７＋試料１８＋試料１９）についての「インビトロ」の溶解プロフィール、アッセイ、ＰＳＤ ＫＦ分析、残留シクロヘキサン、及び残留エポリーンの結果とを示す。

表１１及び図６は、製造されたコーティングレベル１５％ｗ／ｗのサブバッチのインビトロ溶解の結果を示す。

３．工業規模で調製されたピペラキンマイクロカプセル
３．１．調製法
ピペラキン四リン酸塩四水和物、賦形剤、及びシクロヘキサンを、８０ガロン反応器に入れる。反応器のパドル速度を設定し、マイクロカプセル化の熱サイクルを開始する；サイクルの温度パラメータを設定する（最高加熱温度８０℃）。薬物、ポリマー材料、相分離誘発剤、及び溶媒を、表１２に報告された通りの量で装填する。

熱サイクルの最後に、パドル回転を停止し、生成物を安定化させる。上清（溶媒及びポリエチレン賦形剤）を、ポンプを用いて除去し、フレッシュ溶媒を添加する（１２０ｋｇ）。振とうを短時間再開し、次いで底部に７０μｍのステンレス鋼篩を具備した流動層において、真空下に濾過する。全プロセス、及び濾過も同様に、不活性窒素雰囲気下に実施する。濾過により溶媒を除去した後、マイクロカプセルを３８８０ｐｐｍ未満の残留シクロヘキサンのレベルまで乾燥させる。得られた生成物を排出し、６００μｍのステンレス鋼篩を通して篩う。

一連のコアセルベート化プロセスが実施され（表１３）、これにおいて異なる撹拌速度が適用される：約１００ｒｐｍ（試料２３、試料２４、試料２５）及び又は約６５〜７０ｒｐｍ（試料２６、試料２７、試料２８、試料２９）。

表１４は、大規模バッチの調製に使用された、組成物及びプロセスパラメータを報告する。すべてのバッチは、２０％ｗ／ｗに等しいエチルセルロースのコーティングレベルを適用して作製される。

次にバッチを１２０Ｌの容器中で、１０ｒｐｍで１５分間混合する。表１５は、マイクロカプセル混合物の組成を報告する。

３．２．工業規模で調製されたマイクロカプセルの粒度分布
分析は、２５ｇから５０ｇまでについて、ステンレス鋼篩上で行なう。表１６及び１７は、異なるバッチについての結果を報告する。

３．３．工業規模で調製されたマイクロカプセルの特性評価
マイクロカプセルを特性評価するため、様々な試験を行った。表１８及び１９は、その結果を報告する。

４．登録用（試料３６、試料３７）及び臨床試験用（試料３８）に工業規模で調製されたピペラキンマイクロカプセル
４．１．調製法
ピペラキン四リン酸塩四水和物、賦形剤、及びシクロヘキサンを、８０ガロン反応器へ入れる。反応器のパドル速度を設定し、マイクロカプセル化の熱サイクルを開始する；サイクルの温度パラメータを設定する（最高加熱温度８０℃）。薬物、ポリマー材料、相分離誘発剤、及び溶媒を、表２０に報告された通りの量で装填する。

熱サイクルの最後に、パドル回転を停止し、生成物を安定化させる。上清（溶媒及びポリエチレン）を、ポンプを用いて除去し、フレッシュ溶媒を添加する（約１２０ｋｇ）。振とうを短時間再開し、次いで底部に７０μｍのステンレス鋼篩を具備した流動層において、真空下で濾過する。全プロセス、及び濾過も同様に、不活性窒素雰囲気下で実施する。濾過により溶媒を除去した後、マイクロカプセルを乾燥させて、残留シクロヘキサンを除去する。得られた生成物を排出し、６００μｍのステンレス鋼篩を通して篩う。

コアセルベート化条件は、表２１に報告される。

全てのバッチは、２０％ｗ／ｗに等しいエチルセルロースのコーティングレベルを適用することにより作製される。

４．２．登録及び臨床試験用に調製されたバッチの安定性試験
試料３６、試料３７、試料３８を、二重のポリエチレンバッグ（内側は透明バッグ、外側は黒色バッグ）中にパッケージする。これらのバッチの安定性は、加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ）で６か月間、並びに長期安定性条件（２５℃／６０％ＲＨ）で１２か月間にわたり評価された。結果は、これらの試料が、調べた全ての条件において安定であることを示している（表２２−２７）。全ての安定性条件において、アッセイ、溶解（ＤＲＴ）、残留含水量（％）はまた、ピペラキンマイクロカプセルの初期の値に匹敵する。（６か月間の）４０℃／７５％ＲＨで６か月間、又は２５℃／６０％ＲＨで１２か月間の貯蔵に対し生成される全関連物質（分解されたＰＱＰ）は、５％ｗ／ｗを超えない。

Claims (13)

1. ビスキノリン薬の味マスクされたマイクロカプセル医薬組成物であって、前記マイクロカプセルが薬学的有効量のピペラキン四リン酸塩四水和物の薬物コアと前記コア上のエチルセルロースのコーティングとを含んでなり、かつ前記マイクロカプセル組成物の全重量の約５から約３０重量％の前記マイクロカプセルの平均コーティング重量を有する該組成物。
2. 前記コーティングがコアセルベート化により被着される、請求項１に記載の組成物。
3. 前記マイクロカプセルのコーティングの平均重量が、前記マイクロカプセル組成物の全重量の約１０から約２０重量％である、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
4. 別の活性薬剤との組合せである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 別の活性薬剤が化学感受性である、請求項４に記載の組成物。
6. 自由流動性物質、粉末、錠剤、カプセル、又はサシェの形態にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記錠剤が咀嚼錠又は口腔内分散錠である、請求項６に記載の組成物。
8. （ａ）薬学的に有効な量のピペラキン四リン酸塩四水和物の薬物コアと、エチルセルロースと、及び有機溶媒とを含んでなる混合物を生成すること、（ｂ）溶媒から薬物上への、エチルセルロースの相分離を誘発すること、及び（ｃ）組成物を有機溶媒から分離すること、を含んでなる請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物を調製するためのプロセス。
9. 工程（ａ）がエチルセルロースの相分離を促進するための材料をさらに含んでなる、請求項８に記載のプロセス。
10. 相分離を促進する材料が、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチルゴム、ポリブタジエン、有機ケイ素重合体、及びパラフィンからなる群より選択される、請求項９に記載のプロセス。
11. 前記材料がポリエチレンである、請求項１０に記載のプロセス。
12. （ｄ）分離された組成物と、少なくとも１つの他の賦形剤とを混合して、圧縮可能な混合物を調製する工程、及び（ｅ）前記圧縮可能な混合物を錠剤に圧縮する工程、をさらに含んでなる、請求項８に記載のプロセス。
13. 工程（ｄ）において、少なくとも１つの他の化学感受性の活性薬剤を添加することをさらに含んでなる、請求項１２に記載のプロセス。

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