CN105228597A - 哌喹微胶囊以及包含哌喹微胶囊的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供至少双喹啉药物的微胶囊药物组合物，所述微胶囊包含药学上有效量的双喹啉药物的药物核心以及在核心上的聚合物包衣。该微胶囊药物组合物具有期望的药学性质，包括掩味效应和高稳定性。

Description

哌喹微胶囊以及包含哌喹微胶囊的组合物
现有申请的引用
本申请要求2013年3月22日提交的美国临时申请第61/804,448号的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
背景
用于口服的最广泛使用的剂型包括片剂和胶囊。然而，这类剂型具有几个缺点。例如，据估计，50％的人口具有吞咽片剂的问题。特别地，一些老年人难以吞咽片剂或胶囊，或难以用药治疗不会或不愿意吞咽片剂或胶囊的儿童。这导致治疗的差依从性或不依从性，并且从而对治疗的效力具有不利影响。许多活性物的苦味妨碍将药物容易地撒到食物上，一种将药物施用给老年人和儿童的常用方法。
用于遮掩药物的味道的许多方法是已知的；掩味技术可以分为物理方法、化学方法、生物化学方法和感官方法。待被采用的技术将取决于几个因素，但主要取决于待被并入到口服药物制剂中的药物的苦味程度。掩味的感官方法包括添加调味剂和/或甜味剂，并且因此是相对简单的。然而，单独掩味剂诸如调味剂或甜味剂的简单添加常常不是有用的，除非待被掩味的药物不是特别苦。然而，最常见的遮掩方法基于物理手段，包括凝聚、包衣和微胶囊化。微胶囊化本质上是包衣通过其被施用到固体的小颗粒、液体的小滴或分散体上以便形成微胶囊的过程。
包含苦味药物的核心的掩味制剂应该允许药物在胃肠道中在合适的时间段内完全释放。例如，并入到咀嚼片中的包含苦味药物的核心通常具有主要为不溶于水的聚合物的厚包衣，以抵抗片剂压缩期间和/或咀嚼期间的破裂以及伴随的苦味活性物的泄漏；然而，在此情况下，可以仅在距施用几小时之后实现药物在胃肠道中从这类咀嚼片中的大体完全释放。
在具有苦味的药物中，有双喹啉药物。双喹啉衍生物是具有通过共价脂肪族链或芳香族链结合的两个喹啉基团的化合物。这些化合物中的几个已经被确定为抗疟疾药物，并且包括羟基哌喹、二氯喹嗪、1,4-双(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪、哌喹。双喹啉包括化合物的游离形式和其药学上可接受的不同形式，诸如盐、溶剂化物、酯、外消旋形式、对映异构体、非对映异构体、代谢物、前体药物、类似物、多晶型物、水合物、超水合物。特别有趣的是哌喹(PQ)和四磷酸哌喹磷酸四水合物(PQP)。PQP是双喹啉、4,4’-(1,3-丙二基二-4,1-哌嗪二基)双(7-氯喹啉)磷酸水合物(1:4:4)或7-氯-4-[4-[3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙基]哌嗪-1-基]喹啉磷酸水合物。其分子式是：C29H32Cl2N6·4(H3PO4)·4(H2O)，MW：999.56。分子结构是：
代表相同化合物的不同固态分子形式的PQ和PQP的任何结晶的多晶型物和水合物可以被用于本发明。
配制呈其不同的形式的哌喹或磷酸哌喹由于其苦味而被复杂化。此外，PQP可以引起化学反应剂的化学反应；当此试剂与PQP结合使用时，化学敏感的活性剂诸如双氢青蒿素的不稳定性和分解或降解可能发生(Chem.Med.Chem.,2007,1448-1463)。此外，当PQP单独使用和与其他活性剂结合使用时，使用双喹啉药物制备的制剂应该被控制和定制化。
发明概述
本发明提供了双喹啉药物的掩味微胶囊组合物，其中微胶囊包含药物核心和在核心上的聚合物材料的包衣(层)，并且所述微胶囊的平均包衣重量为微胶囊组合物的总重量的从约2％重量至约40％重量。
尤其有趣的是，凝聚的微胶囊组合物包含哌喹或磷酸哌喹以及其药学上可接受的不同的形式，诸如其盐、溶剂化物或前体药物。本发明提供包含结合有掩味效应的具有合适的药物含量的这些微胶囊组合物的药物组合物。药物组合物还可以被用于形成PQP微胶囊与至少一种不稳定的或化学敏感的活性剂的稳定的结合产物(组合产物)。化学敏感剂或反应剂具有高化学反应性，其包含一个反应部分/多个反应部分，诸如例如缩醛基团，并且容易经历降解反应，诸如水解作用或脱氢作用以形成例如醛/酮和开环降解产物。
本发明还提供用于制备双喹啉药物的微胶囊组合物的方法和用于制备包含单独的或与其他药物结合的掩味微胶囊的药物组合物的方法。微胶囊制备方法包括以下步骤：(a)形成包含双喹啉药物、聚合物材料和有机溶剂的混合物，(b)引起聚合物材料从溶剂中相分离到药物上，以及(c)从有机溶剂中分离药物微胶囊组合物。
进行不同形式的双喹啉药物(PQ或PQP)的微胶囊化以掩盖不好的味道，以最小化曝光后的变色。当活性剂和药物两者均被配制成组合剂型时，在本发明中公开的微胶囊化在防止并且最小化由PQP引起的另外的高度反应剂的降解方面也是有效的。
附图简述
图1：PQP的XRPD(顶部)和样品2的PQP微胶囊的XRPD(底部)。
图2：具有10％w/w、15％w/w、20％w/w包衣水平的微胶囊的“体外”溶出度曲线；□：样品1；◇：样品2；▲：样品3；x：样品4；*：样品5；○：样品6。
图3：具有15％w/w包衣水平的微胶囊的“体外”溶出度曲线；◇：样品2；□：样品7；▲：样品8。
图4：具有20％w/w包衣水平的微胶囊的“体外”溶出度曲线；▲：样品3；□：样品11；■：样品12；x：样品13。
图5：具有20％w/w包衣水平的微胶囊的“体外”溶出度曲线；x：样品13；○：样品14；-：样品15；▲：样品16；+：样品17；◇：样品18；□：样品19；*：样品21。
图6：具有15％w/w的包衣水平的微胶囊的“体外”溶出度曲线；◇：样品9；□：样品10；▲：样品22；x：样品20。
在所有的附图中，“％”代表相对于总量的释放的双喹啉分数。
发明详述
本文引用的所有文件通过引用并入用于所有目的。
如本文所使用的，术语“微胶囊”指的是涂覆有聚合物材料的药物核心，即聚合物材料形成围绕药物核心的层。
术语“凝聚的微胶囊”指的是使用凝聚方法涂覆有聚合物材料的药物核心。
“通过相分离进行的微胶囊化”以及“凝聚”意指其中药物被分散在包含包衣聚合物材料的溶液中，并且然后接着导致包衣沉积在药物核心上从而制备“凝聚的微胶囊”的程序的胶囊化过程。
如本文所使用的，术语“包衣重量”或“包衣水平”指的是聚合物材料的干重除以整个微胶囊的重量，乘以100。例如，15％w/w的包衣重量意指，对于给定的微胶囊，包衣构成微胶囊的重量的15％。如本文所使用的，术语“平均包衣重量”指的是微胶囊的总体的包衣重量的平均值。例如，如果给定的总体中一半的微胶囊具有10％w/w的包衣重量并且另一半微胶囊具有20％w/w的包衣重量，则给定的总体的微胶囊的平均包衣重量是15％w/w。在本文中给出的所有的“包衣重量”值或“包衣水平”值都是“平均包衣重量”。
如本文使用的术语“药物制剂”指的是包含与适合于选定的药物递送剂型的载体或赋形剂结合的本发明的微胶囊的制剂。
如本文所使用的且除非另有说明，提到双喹啉药物或哌喹(PQ)或磷酸哌喹(PQP)也涵盖其盐、溶剂化物或前体药物；还意图涵盖其酯、外消旋形式、对映异构体、非对映异构体、多晶型物、水合物或超水合物。
本发明提供双喹啉药物的掩味微胶囊组合物，其中微胶囊由药物核心和聚合物材料的包衣(也称包衣层)组成，并且其中所述微胶囊的平均包衣重量是微胶囊组合物的总重量的从约2％重量至约40％重量。双喹啉药物选自由以下组成的组：诸如羟基哌喹、二氯喹嗪、1,4-双(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪、哌喹、磷酸哌喹或药学上可接受的不同形式，诸如其盐、溶剂化物、水合物、超水合物、酯、代谢物、前体药物、类似物、外消旋形式、对映异构体、非对映异构体、多晶型物。
在本发明的一个实施方案中，双喹啉药物是呈任何药学上可接受的不同形式的磷酸哌喹。
在本发明的一个实施方案中，双喹啉是呈水合形式的四磷酸哌喹。
本发明的聚合物材料的包衣沉积在药物核心上，从而在核心上形成均匀层。聚合物材料可以是形成围绕药物颗粒的包衣并且从而产生展示掩味性质的药物微胶囊的任何合适的药学上可接受的聚合物。可以用于本发明的聚合物的实例选自由以下组成的组：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚乳酸及其混合物。在本发明中，包衣聚合物材料优选地在水中是不可溶的。
在一个实施方案中，本发明的不溶于水的聚合物材料是乙基纤维素。
包衣中的聚合物材料的量和类型有助于调节药物的释放并且调整掩味的程度。本发明的微胶囊的平均包衣重量(也称包衣水平)是微胶囊的总重量的从约2％重量至约40％重量、或微胶囊的总重量的从约5％重量至约30％重量、或微胶囊组合物的总重量的从约10％重量至约20％重量，包括约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w或约40％w/w。本发明的微胶囊的平均包衣重量优选地是从约10％w/w至约20％w/w。微胶囊具有优选地约10％w/w或约15％w/w或约20％w/w的平均包衣重量。
微胶囊的不溶于水的聚合物包衣的可湿性可以通过使用表面活性剂处理微胶囊来改善。
包衣的掩味在干燥形式时和在悬浮于水中后(60秒)均是有效的。
微胶囊的粒度分布(PDS)在包含在180微米和400微米之间、优选地在200μm和300μm之间的范围中。
在本发明的一个实施方案中，掩味微胶囊组合物由药物核心和凝聚的聚合物材料的包衣(层)组成。
在本发明的一个实施方案中，掩味微胶囊组合物由四磷酸哌喹四水合物(PQP·4H2O)核心和凝聚的乙基纤维素的包衣(层)组成。
在本发明的一个实施方案中，双喹啉(诸如四磷酸哌喹四水合物)的微胶囊可以结合有另外的活性剂。另外的试剂可以是由于其固有的化学不稳定性(诸如对水解敏感或可能经历各种降解历程的试剂)和/或还与许多物质(包括双喹啉药物(诸如PQP))不相容而不适合于用于药物制剂的药物。
双喹啉药物(诸如PQ或PQP)或其形式中的任一种的微胶囊有效在于：
-遮掩药物的令人不愉快的味道；
-防止/最小化由曝光引起的药物的变色；
-通过防止和最小化由PQP引起的降解来制备与其他不稳定的或化学反应活性的试剂的稳定结合。
所产生的微胶囊的特性可以被总结为：
-最佳“体外”溶出度曲线；
-围绕药物核心均匀的且从批次到批次恒定的包衣水平；
-贮存时的药物稳定性；
-药物(PQ或PQP)的物理性质诸如结晶结构在微胶囊化过程之后被维持；
-微胶囊化的药物的光变色相当于起始药物的光变色；
-在包含在180微米和400微米之间、优选地在200μm和300μm之间的范围中的粒度分布(PDS)；
-在制备过程中使用的残留成分(诸如环己烷和相诱导剂(phaseinduceragent)，PSI)的值一直是低的并且与药学上允许的范围一致。
本发明的药物组合物可以包含双喹啉药物的掩味微胶囊组合物和另外的非活性赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于微胶囊制备的方法。
本发明的微胶囊可以通过提供聚合物材料在合适的溶剂中的均质溶液来制备，在所述合适的溶剂中，药物核心和任选地包衣添加剂被分散在悬浮液中。然后可以应用相分离以引起聚合物材料不溶解，聚合物材料围绕药物晶体胶凝(凝聚)以形成微胶囊。例如，相分离可以通过温度或pH的变化或通过向有机溶剂添加促进引起聚合物材料的凝聚的相分离的材料(相诱导剂)来进行。最后，使获得的微胶囊经历硬化(如果需要)，并且复原。
更具体地说，用于制备本发明的掩味微胶囊的微胶囊化方法包括以下步骤：(a)形成包含双喹啉药物、聚合物材料和有机溶剂的混合物，(b)引起聚合物材料从溶剂中相分离到药物上，以及(c)从有机溶剂中分离药物微胶囊组合物。
在一个实施方案中，微胶囊化方法包括：(a)形成包含双喹啉药物、聚合物材料、用于促进聚合物材料的相分离的材料和有机溶剂的混合物，(b)引起聚合物材料从溶剂中相分离到药物上，以及(c)从所述有机溶剂中分离药物微胶囊。
因此，本发明的双喹啉药物的微胶囊通过首先形成双喹啉药物、聚合物材料(以用作包衣)和用于促进聚合物材料的相分离的材料(相诱导剂)以及任选的另外的成分在有机溶剂中的混合物来制备。优选地使用任何数目的常规手段连同搅拌或搅动来进行混合。溶剂应该是其中聚合物材料在较高温度(即，通常大约70℃或更高的温度)可溶但在环境温度不可溶的溶剂；而且，药物应该在用于制造过程的所有温度下在溶剂中是大体上不可溶的。在混合这些初始组分之后，如此形成的悬浮液被加热持续一段时间并且被加热到足以使第一聚合物材料和第二聚合物材料溶解在溶剂中的温度。另外，搅拌优选地以预先确定的搅拌速率继续；合适的搅拌速率可以由本领域技术人员容易地确定。温度在溶剂的沸点处或低于溶剂的沸点；通常，组分将被加热到70℃或更高的温度，并且优选地被加热到至少约75℃的温度。然而，必须小心不能加热到可以降解药物的温度。聚合物材料从溶剂中相分离到药物核心上通过以合适的速率冷却并且冷却到合适的温度来引起，由此产生药物微胶囊的分散体(微胶囊化药物)。将被本领域技术人员理解的是，冷却速率可以被改变以优化微胶囊的例如关于聚集、流动性和释放曲线的性质。然后，溶剂和相诱导剂通过倾析、过滤或类似方法被去除，随后使用溶剂洗涤以去除任何微量的相诱导剂，并且然后再次在合适的温度干燥，使得药物或包衣材料可以被不利地影响。干燥(虽然不是必要的)通常被进行持续至少约6小时或更长。
可以用于本发明的合适的相诱导剂包括聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、异戊二烯甲基丙烯酸聚合物、有机硅聚合物诸如聚二甲基硅氧烷、石蜡等。在一个实施方案中，相诱导剂是聚乙烯(埃波纶(epolene))。
有机溶剂可以是单一的有机溶剂，或其可以包括有机溶剂的混合物。根据凝聚过程，选择有机溶剂以便溶解包衣聚合物材料，但不溶解药物和呈固体颗粒形式保持分散在悬浮液中的可能的包衣添加剂。合适的有机溶剂包括环己烷或其他烃类溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂是环己烷。
合适的聚合物材料包括乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素、聚乳酸及其混合物。
任选的另外的成分可以是胃溶性造孔剂；此成分可以是有机或无机的胃溶性造孔剂并且可以选自由以下组成的组：碳酸钙、磷酸钙、钙糖、琥珀酸钙、酒石酸钙、醋酸铁、氢氧化铁、磷酸铁、碳酸镁、柠檬酸镁、氢氧化镁、磷酸镁及其混合物。
在用于制备根据本发明的掩味颗粒的方法的一个实施方案中，药物是四磷酸哌喹四水合物，不溶于水的聚合物是乙基纤维素，相诱导剂是聚乙烯，溶剂是环己烷。
在本发明的一个实施方案中，药物是四磷酸哌喹四水合物，不溶于水的聚合物是在约1.2％w/w和2％w/w之间的量的乙基纤维素，相诱导剂是在约0.5％w/w和约2％w/w之间的量的聚乙烯，溶剂是环己烷。
在本发明的一个实施方案中，药物是四磷酸哌喹四水合物，不溶于水的聚合物是约1.2％w/w的量的乙基纤维素，相诱导剂是约2％w/w的量的聚乙烯，溶剂是环己烷。
在本发明的一个实施方案中，药物是四磷酸哌喹四水合物，不溶于水的聚合物是约1.2％w/w的量的乙基纤维素，相诱导剂是约0.5％w/w的量的聚乙烯，溶剂是环己烷。
在本发明的一个实施方案中，药物是四磷酸哌喹四水合物，不溶于水的聚合物是约2％w/w的量的乙基纤维素，相诱导剂是约2％w/w的量的聚乙烯，溶剂是环己烷。
本发明的掩味组合物还可以通过其他方法来制备。可以制备包含双喹啉药物的核心颗粒，随后通过任选地在其他包衣添加剂的存在下应用成膜聚合物涂覆所述核心颗粒；这可以例如通过流体床来实现。所述成膜聚合物可以是单一的聚合物或可以是与另外的成分诸如有机或无机的胃溶性造孔剂混合的不溶于水的聚合物。不溶于水的聚合物可以选自由以下组成的组：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物及其组合。胃溶性造孔剂可选自由以下组成的组：碳酸钙、磷酸钙、钙糖、琥珀酸钙、酒石酸钙、醋酸铁、氢氧化铁、磷酸铁、碳酸镁、柠檬酸镁、氢氧化镁、磷酸镁及其混合物。
在另一个实施方案中，任选地结合有另外的药物的掩味药物微胶囊可以与不活泼的载体或赋形剂结合。用于本发明的组合物或剂型的赋形剂包括填料、稀释剂、助流剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂等。其他药学上可接受的赋形剂包括酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、香精和香料、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。
合适的填料、稀释剂和/或粘结剂的实例包括但不限于，乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种级别的 或)、微晶纤维素(例如AvicelPH101、AvicelPH102、CeolusKG-802、CeolusKG-1000、ProsolvSMCC50或SMCC90，各种级别的Ming或)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu,Ltd的甲基纤维素E、F和K，MetoloseSH，诸如，例如，4,000cps级别的甲基纤维素E和Metolose60SH、4,000cps级别的甲基纤维素F和Metolose65SH、4,000cps、15,000cps和100,000cps级别的甲基纤维素K；以及4,000、15,000、39,000和100,000级别的Metolose90SH)、甲基纤维素聚合物(诸如，例如，甲基纤维素A、甲基纤维素A4C、甲基纤维素A15C、甲基纤维素A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素和其他纤维素衍生物、蔗糖，黄原胶，环糊精(例如，γ-环糊精)、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如，碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原蛋白等或其组合。
稀释剂的具体实例包括例如碳酸钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、黄原胶、γ-环糊精等，及其组合。
助流剂和润滑剂的具体实例包括例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其他金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、醋酸钠等。
其他赋形剂包括例如调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收促进剂、改性释放剂等。
调味剂的非限制性实例包括基于片剂重量的至多例如约3％的例如樱桃香精、橙子香精、香蕉香精或其他可接受的水果香精，或樱桃香精、橙子香精和其他可接受的水果香精的混合物。此外，本发明的组合物还可以包括基于片剂重量的按重量计至多约2％的一种或更多种甜味剂诸如阿斯巴甜、三氯蔗糖或其他药学上可接受的甜味剂，或这类甜味剂的混合物。此外，本发明的组合物可以包括基于片剂重量的按重量计至多例如0.5％的一种或更多种FD&C着色剂。
抗氧化剂包括例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚半琥珀酸酯(tocopherolhemisuccinate)、TPGS或其他生育酚衍生物等。
在另一个实施方案中，本发明的掩味微胶囊组合物可以被配制成多种最终剂型，包括自由流动材料、粉末、颗粒、片剂、胶囊或小袋。
用于制备剂型的PQP微胶囊的任何另外的操作可以在控制的温度和低湿度条件下来进行。当制剂包含一些不稳定的或化学反应活性的试剂时，可以使用此方式。可以应用的控制的条件可以包括在约27℃以下的温度和在约50％RH以下的相对湿度。
片剂可以呈咀嚼片或分散片的形式。咀嚼片是包含意图被咀嚼的药物、在口腔中产生容易被吞咽的残留物的固体剂型；因此其也适合于向可能具有吞咽困难的患者(包括成人和儿童)施用。分散片是可以在施用之前被分散在小量的液体中从而给出均质的分散体的固体剂型，或分散片可以被直接容易地分散在口中(口服分散片)。小袋可以被制备用于永久或临时的悬浮液并且直接在口中施用。粉末可以是配制成干糖浆以便容易吞咽的速溶粉末；其可以以粉末的形式直接施用，或首先与液体(例如在大汤匙中与3-5mL的水或在玻璃杯中与15-50mL的水)成水合物。
本发明公开用于制备片剂的方法，包括：(a)形成包含双喹啉药物、包衣聚合物材料、用于促进聚合物的相分离的材料和有机溶剂的混合物，(b)引起聚合物材料从溶剂中相分离到药物上，(c)从所述有机溶剂中分离药物微胶囊，(d)使药物微胶囊和其他赋形剂混合以制备可压缩的共混物，以及(e)将所述可压缩的共混物压缩成片剂。方法还可以包括在步骤(d)中添加至少一种其他活性剂。
微胶囊可以在其与其他赋形剂混合之前或在与其他药物混合(步骤d)之前被成粒；或微胶囊可以与其他活性剂混合并且然后此混合物可以被成粒并且然后与其他赋形剂混合。此成粒步骤也可以应用于不同于片剂的剂型的制备。
本发明的微胶囊或包含药物微胶囊的最终药物组合物还可以接纳一个或更多个另外的保护性包衣层，诸如HPMC、HPC、PVA及其他水溶性聚合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗疟疾的方法。方法包括将包含掩味微胶囊的药物组合物施用至需要其的个体，其中微胶囊包含药物和不溶于水的聚合物包衣；组合物还可以包含另外的药学上有效的试剂，例如双氢青蒿素。待被施用至个体的单独的或与另外的药学上有效的试剂结合的微胶囊化药物的剂量可以根据被治疗的个体的年龄以及指征改变。下面的实施例被提供以用于说明的目的，并且决不应被解释为限制本发明。
实验
1.用于表征的方法
-粒度分布(PSD)：将在25-50g的范围内的微胶囊的量的微胶囊倒入100mLHDPE瓶、0.2％(w/w)的Syloid244(胶态二氧化硅，WRGrace，哥伦比亚，马里兰州)并且手动地共混持续2分钟；然后使用数码筛分设备(digitalOctagonapparatus)使微胶囊和Syloid244的混合物以振幅7来筛分持续10分钟。
-粉末的堆积密度和振实密度根据方法USP34<616>来测量。
-溶出度曲线：欧洲药典[2.9.3]；设备n°2；溶出介质：胃模拟液pH1.2没有胃蛋白酶的0.5％的吐温80；溶出介质体积：900ml；溶出介质温度：37±0.5℃；收回于：5分钟、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟。
-含水量：卡尔·费歇尔滴定法(KarlFischertitration)：欧洲药典2.5.12方法；应用下面的样品滴定条件：样品溶剂：甲醇：甲酰胺1:1；样品重量：50mg；样品中的含水量的值被表示为％w/w。
-残留环己烷：气相色谱法(顶空分析(headspaceanalysis))
-光稳定性测试：ICH条件“Q1B：光稳定性(选项1)”。
-在PhilipsX’PertPRO衍射仪(Bragg-Brentanogeometry)上进行X射线粉末衍射(XRPD)测量。
-IR确定。
2.以实验室规模制备的哌喹微胶囊
2.1.制备方法
将环己烷倒入微胶囊化反应器中。然后，在持续搅拌下，添加四磷酸哌喹四水合物(PQP·4H2O)、乙基纤维素和聚乙烯(埃波纶)。混合物被加热并且冷却下来，回收微胶囊，并且然后洗涤(一次或更多次)、过滤并且在约40℃在烘箱中在静止条件下干燥过夜。粉末通过500μm开口不锈钢筛网来筛分。
表1工艺流程表
1在洗涤步骤期间去除；2在干燥步骤期间去除
通过使用范围从1.2％w/w至2％w/w(其中2％w/w意指对于1kg环己烷，20g的乙基纤维素)的不同量的聚合物；范围从0.5％w/w至2％w/w(其中2％w/w意指对于1kg环己烷，20g的埃波纶)的不同量的埃波纶来制备不同的样品；制备具有不同量的乙基纤维素包衣(包衣水平％w/w，其中％w/w是聚合物与整个微胶囊重量的百分比)的不同的微胶囊样品。在表2中总结了制备的样品。实验室规模反应器(1kg溶剂)和工业规模反应器(3kg溶剂)被用于不同的制备。
表2哌喹微胶囊样品
微胶囊通过外观、粒度分布、残留溶剂含量和溶出速率来表征。在样品的微胶囊化过程结束时的微观评估显示与使用的聚合物的量一致的围绕哌喹颗粒的合适均匀的聚合物包衣沉积。
对于制备的微胶囊的所有制备，残留溶剂(环己烷)的量一直低于100ppm。
2.2.哌喹与凝聚过程条件的相容性
对哌喹进行相容性研究以评估药物与凝聚过程的相容性。特别地，哌喹经历模仿过程的热偏移的加热/冷却循环。然后，在热循环之前和之后均进行下面的测试以确定哌喹的稳定性：含水量分析(卡尔·费歇尔测试)；机械应力的效果；通过XRPD的结晶结构。在下面的表3中总结了结果。
测试 在热循环之前的PQP·4H2O 在热循环之后的PQP·4H2O
测定(％)(PQP·4H2O) 99.9 99.9
含水量(％) 8.9 8.5
哌喹的结晶结构和样品2的微胶囊的结晶结构通过XRPD来测量并且比较(图1)如下：过程不影响PQP·4H2O的结晶结构，因为没有记录到结晶结构的变化。分析证实PQP·4H2O不受加热/冷却循环影响。
2.3.粒度分布
不同样品的PSD被测量并且报告于表4中；所有样品都符合180-400μm范围。清楚的是，包衣水平的变化和不同的工艺条件的应用不显著地影响微胶囊的PSD。
表4具有10％w/w、15％w/w、20％w/w的包衣水平(C.L.)的微胶囊的粒度分布
对在不同的规模和处理条件下产生的具有15％w/w包衣水平的微胶囊测量PSD(表5)；样品8被重复测量3次，由此显示工艺的重现性高。
表5具有15％w/w的包衣水平的微胶囊的PSD
如表6中所示，对于大规模制造的且具有20％w/w的包衣水平的所有批次，PSD在180-400μm范围内。
表6具有20％w/w的包衣水平的微胶囊的PSD
2.4.光稳定性测试
针对哌喹微胶囊的光稳定性而测试哌喹微胶囊；被测试的样品具有10％w/w和20％w/w的包衣水平并且使用乙基纤维素1.2％w/w和埃波纶2.0％w/w以及使用乙基纤维素1.2％w/w和埃波纶0.5％w/w来制备。测试通过比较微胶囊对单独的哌喹来进行。样品在曝光后未显示变色的差异。
2.5.微胶囊的溶出、测定和含水量
微胶囊的“体外”溶出测试(DRT)的结果被总结在表7中并且在图2中被呈现为曲线图。
表7具有10％w/w、15％w/w、20％w/w的包衣水平的微胶囊的分析
通过分析数据，存在所应用的凝聚系统的高涂覆效率的明显证据。关于卡尔·费歇尔数据，观察到，水的损失是非常有限的(仅参考药物而不是参考微胶囊，高于7％)；此行为是非常重要的，因为这显示，结晶结构在处理期间没有发生变化。实际上，当比起这种水的损失过多的水损失发生时，这可以引起药物的结晶结构的变化，即从结晶变为无定形。
表8和图3示出，以不同规模和不同处理条件产生的15％包衣水平的微胶囊在DRT、PSD、包衣效率方面表现相似。重现性的水平高。
表8具有15％w/w的包衣水平的微胶囊的分析
在表9和图4中示出的溶出度数据和溶出度曲线指的是通过按比例放大工艺产生的具有20％w/w的包衣水平的微胶囊。
表9具有20％w/w的包衣水平的微胶囊的分析
表10和图5示出具有20％w/w的包衣水平的子批次的关于溶出度曲线、PSD和测定的表征的结果，以及最终混合物(样品21＝样品13+样品14+样品15+样品16+样品17+样品18+样品19)的“体外”溶出度曲线、测定、PSDKF分析、残留环己烷和残留埃波纶的结果。
表10具有20％w/w的包衣水平的微胶囊的分析
表11和图6示出具有15％w/w的包衣水平的制造的子批次的体外溶出度的结果。
表11具有15％w/w的包衣水平的微胶囊的分析(样品22＝样品9+样品10)
3.以工业规模制备的哌喹微胶囊
3.1.制备方法
四磷酸哌喹四水合物、赋形剂和环己烷被放置到80加仑的反应器中。设定反应器桨速度并且微胶囊化的热循环开始；设定循环的温度参数(最大加热温度80℃)。以如在表12中报告的量来装载药物、聚合物材料、相分离诱导剂和溶剂。
表12微胶囊的组分
组分 量(kg) 材料浓度(％w/w)
PQP·4H2O 20.0 7.2
乙基纤维素 5.0 1.8
聚乙烯 5.0 1.8
环己烷 248.0 89.2
合计 278.0 100.0
在热循环结束时，停止桨旋转并且产品沉降下来。使用泵来去除上清液(溶剂和聚乙烯赋形剂)并且添加新鲜的溶剂(约120kg)。重新开始搅动持续短的时间段并且然后微胶囊在底部上配备有70μm不锈钢筛网的流体床中在真空下被过滤。整个过程和过滤同样地在惰性的氮气气氛中进行。在通过过滤去除溶剂之后，微胶囊被干燥直到低于3880ppm的残留环己烷的水平。获得的产品被排出并且通过600μm不锈钢筛网筛分。
进行一套凝聚过程(表13)，其中应用不同的搅拌器速度：约100rpm(样品23、样品24、样品25)和或约65-70rpm(样品26、样品27、样品28、样品29)。
表13凝聚工艺条件
表14报告了用于制备大规模批次的组合物和工艺参数。应用等于20％w/w的乙基纤维素的包衣水平来产生所有的批次。
表14大规模微胶囊批次：组合物和工艺参数
然后在120L容器中以10rpm使批次混合持续15分钟。表15报告了微胶囊混合物的组成。
表15微胶囊混合物的组成
3.2.以工业规模制备的微胶囊的粒度分布
基于不锈钢筛网对25g直到50g的样品进行分析。表16和表17报告了不同批次的结果。
表16粒度分布
PSD 样品23 样品24 样品25 样品26 样品27 样品28 样品29
>500μm 0.4 2.2 1.3 1.2 5.3 3.4 1.2
>425μm 4.2 1.6 2.3 1.6 4.8 1.5 1.4
>355μm 16.9 4.4 5.0 7.4 8.5 5.4 4.4
>250μm 50.4 19.0 17.2 22.6 28.7 25.2 39.7
>180μm 19.4 38.3 30.6 36.0 34.1 39 36.7
>125μm 5.4 27.2 32.3 25.6 15.7 20.9 14.6
<125μm 3.3 7.3 11.3 5.6 2.9 4.6 2
125-425μm 92.1 88.9 85.1 91.6 91.8 90.5 95.4
表17粒度分布
PSD 样品30 样品31 样品32 样品33 样品34 样品35
>500μm 3 3 1 1 1 1
>425μm 3 3 1 1 1 1
>355μm 7 7 17 18 11 13
>250μm 36 31 27 25 24 21
>180μm 35 37 41 44 50 47
>125μm 13 16 12 7 11 13
<125μm 2 3 1 4 2 3
125-425μm 94 94 98 95 97 95
3.3.以工业规模制备的微胶囊的表征
已经进行了不同的测试以便表征微胶囊。表18和表19报告了结果。
表18哌喹微胶囊(工业规模)的分析
表19哌喹微胶囊(工业规模)的分析
4.用于注册目的(样品36，样品37)和用于临床试验(样品38)的以工业规模制备的哌喹微胶囊
4.1.制备方法
四磷酸哌喹四水合物、赋形剂和环己烷被放置到80加仑的反应器中。设定反应器桨速度并且微胶囊化的热循环开始；设定循环的温度参数(最大加热温度80℃)。以如在表20中报告的量来装载药物、聚合物材料、相分离诱导剂和溶剂。
表20微胶囊的组分
组分 量(kg) 材料浓度(％w/w)
PQP·4H2O 20 7.2
乙基纤维素 5 1.8
聚乙烯 5 1.8
环己烷 248 89.2
合计 278 100.0
在热循环结束时，停止桨旋转并且产品沉降下来。使用泵来去除上清液(溶剂和聚乙烯赋形剂)并且添加新鲜的溶剂(约120kg)。重新开始搅动持续短的时间段并且然后微胶囊在底部上配备有70μm不锈钢筛网的流体床中在真空下被过滤。整个过程和过滤同样地在惰性的氮气气氛中进行。在通过过滤去除溶剂之后，微胶囊被干燥直到去除残留环己烷。获得的产品被排出并且通过600μm不锈钢筛网筛分。
表21中报告了凝聚工艺条件。
表21凝聚工艺条件
通过应用等于20％w/w的乙基纤维素的包衣水平来产生所有的批次。
4.2.用于注册和临床试验而制备的批次的稳定性测试
样品36、样品37、样品38被包装于双层聚乙烯袋(内部透明袋、外部黑色袋)中。已经在持续6个月时间的加速的条件(40℃/75％RH)下，以及在持续12个月时间的长期稳定性条件(25℃/60％RH)下来评估这些批次的稳定性。结果显示，这些样品在所有测试条件下是稳定的(表22-27)。在所有稳定性条件下的测定、溶出度(DRT)、残留含水量(％)也比得上哌喹微胶囊的初始值。在40℃/75％RH存储6个月持续六个月后或在25℃/60％RH存储12个月时，形成不多于5％w/w的总相关物质(分解的PQP)。
表22：样品36的PQP微胶囊的稳定性数据，条件：25℃，在60％相对湿度下
表23：样品36的哌喹微胶囊的稳定性数据，条件：40℃，在75％相对湿度下
表24：样品37的哌喹微胶囊的稳定性数据，条件：25℃，在60％相对湿度下
表25：哌喹微胶囊批次样品37的稳定性数据，条件：40℃，在75％相对湿度下
表26：样品38的哌喹微胶囊的稳定性数据，条件：25℃，在60％相对湿度下
表27：样品38的哌喹微胶囊的稳定性数据，条件：40℃，在75％相对湿度下

Claims (23)

1.一种双喹啉药物的掩味微胶囊药物组合物，其中所述微胶囊包含药学上有效量的双喹啉药物的药物核心和在所述核心上的聚合物材料的包衣，并且所述微胶囊的所述包衣的平均重量为所述微胶囊组合物的总重量的从约2％重量至约40％重量。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述双喹啉选自由以下组成的组：羟基哌喹、二氯喹嗪、1,4-双(7-氯-4-喹啉基氨基)哌嗪以及哌喹，或其盐、溶剂化物或前体药物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述双喹啉是四磷酸哌喹四水合物。
4.如权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述聚合物材料选自由以下组成的组：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚乳酸及其混合物。
5.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所述聚合物材料是不溶于水的。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的组合物，其中所述包衣通过凝聚沉积。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的组合物，其中所述聚合物材料是乙基纤维素。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的组合物，其中所述微胶囊的所述包衣的平均重量是所述微胶囊组合物的总重量的从约5％重量至约30％重量。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的组合物，其中所述微胶囊的所述包衣的平均重量是所述微胶囊组合物的总重量的从约10％重量至约20％重量。
10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的组合物，所述组合物与另一种活性剂结合。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述另一种活性剂是化学敏感的。
12.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的组合物，所述组合物呈自由流动材料、粉末、片剂、胶囊或小袋的形式。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述片剂是咀嚼片或口服分散片。
14.一种用于制备权利要求1的组合物的方法，所述方法包括：(a)形成包含药学上有效量的双喹啉药物的药物核心、聚合物材料和有机溶剂的混合物，(b)引起所述聚合物材料从所述溶剂中相分离到所述药物上，以及(c)从所述有机溶剂中分离所述组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中步骤(a)还包括用于促进所述聚合物材料的相分离的材料。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述聚合物材料选自由以下组成的组：乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚乳酸及其混合物。
17.如权利要求14、15或16所述的方法，其中所述聚合物材料是乙基纤维素。
18.如权利要求15、16或17所述的方法，其中用于促进相分离的材料选自由以下组成的组：聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、有机硅聚合物和石蜡。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述材料是聚乙烯。
20.如权利要求14、15、16、17、18或19所述的方法，其中所述双喹啉药物是四磷酸哌喹四水合物。
21.如权利要求14所述的方法，还包括步骤：(d)使分离的组合物与至少一种其他的赋形剂混合，以制备可压缩的共混物，以及(e)使所述可压缩的共混物压缩成片剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述聚合物材料是乙基纤维素。
23.如权利要求21或22所述的方法，还包括在步骤(d)中添加至少一种其他的化学敏感的活性剂。
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