CN107519147B - 去甲文拉法辛缓释小丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种去甲文拉法辛缓释小丸及其制备方法，所述去甲文拉法辛缓释小丸由以下重量百分比的组分制成：去甲文拉法辛1％～50％，填充剂5％～70％，粘合剂0.1％～5％，润湿剂10％～60％，抗黏剂0.1％～3％，中性脂质材料8％～50％，脂肪酸2％～30％。本发明的去甲文拉法辛缓释小丸的制备是采用挤出滚圆法制备去甲文拉法辛含药丸芯，再利用热熔包衣技术对上述含药丸芯进行包衣制得，包衣材料无需使用任何溶剂，生产效率高、成本低、环保。本发明涉及的中性脂质材料与脂肪酸混合热熔包衣技术既可增加去甲文拉法辛的溶解度提高其生物利用度，又可控制去甲文拉法辛按需缓慢释放延长药效，同时生产周期短，可规模化生产。

Description

去甲文拉法辛缓释小丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的去甲文拉法辛缓释小丸及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)，化学名为RS-4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol，其分子式为C₁₆H₂₅N0₂，分子量为263.38；白色或类白色结晶性粉末；微溶于二甲基亚砜，溶解度具有pH值依赖性。

O-去甲基文拉法辛(ODV)是一种新型抗抑郁药，是文拉法辛经过细胞色素P450酶CYP2D6代谢产生具有高活性的代谢产物。其药理活性与其母体文拉法辛相似，属于5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，用于抑郁症的治疗。与文拉法辛相比，ODV无需通过CYP2D6代谢，因此起效更快且具有良好的耐受性，并有利于与其他通过同一方式代谢的药物联合服用。

小丸俗称微丸，是用药物与辅料混合制成球形或类球形口服制剂，粒径为毫米级，通常为0.25～2.5mm。由于小丸是多单元型给药剂型，与其他剂型相比，具有许多的优点。(1)口服可均匀地分布在胃肠道，提高药物与胃肠道的接触面积，提高生物利用度；(2)可以应用不同释药速率的小丸进行组合，从而获得良好的释药速率，达到血药浓度，延长作用时间，并减少胃肠道刺激；(3)粒径小在胃肠道转运时不受食物与胃排空影响，吸收重现性好；(4)可使用不同药物制成小丸复方制剂，增加药物的稳定性；(5)制成小丸可改变药物的某些物理性质，如成丸后流动性变好、不易碎等，这样可以作为制备片剂、胶囊剂等的基础；(6)可以把小丸装入胶囊壳内，掩盖药物不良气味。(7)采用不同的处方，还可以给药物进行包衣制成速释、缓释或控释小丸。因此缓控释小丸被认为是比缓释片更理想的缓控释剂型，是目前缓控释制剂发展的方向。

目前，制备小丸的方法有很多，如挤出-滚圆法、离心-流化床造丸法、包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法等。其中挤出-滚圆法应用最为广泛，因为用此法所得小丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。所需装置简单、操作方便。使用挤出机将湿物料挤成圆柱形，滚圆机再将挤出物滚制成球形。由于小丸在制备过程中有可能会有挤出困难、无法滚圆成型等情况出现，因此小丸的制备处方与普通制剂相似，需要加入适当的赋形剂，如填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。

根据小丸的释药机制不同可用不同的包衣材料对小丸进行包衣，根据设备不同包衣技术有滚转包衣、压制包衣、埋管式包衣、流化床包衣。由于去甲文拉法辛是水溶性药物，包衣液中的水会是小丸中已被包衣的药物迁移至小丸表面，而失去缓释效果，而非溶剂包衣能避免这个问题的发生，且工序时间短，包衣材料利用率高，从而降低生产成本。非溶剂包衣方法包括：热熔包衣、干粉包衣、静电包衣、压制包衣、光熟化包衣等。热熔包衣技术是把包衣材料以熔融的状态覆盖于药物表面，此技术与其他的包衣技术相比，热熔包衣技术具有无法比拟的优点：无需使用任何溶剂，工序时间短，免却溶剂的蒸发和处置的程序，适宜某些易水解、不宜采用水性包衣系统的药物，包衣材料利用率高，降低生产成本等，是一种环保、节能、高效的新型包衣技术。

由于去甲文拉法辛难溶于水(在酸性环境下溶解度会增大)、半衰期较短，因此目前医药界一般将去甲文拉法辛分别与琥珀酸、富马酸成盐后再与阻滞材料制成缓释片上市(如2008年在美国率先上市的

含去甲文拉法辛的琥珀酸盐，规格是25mg、50mg、100mg游离碱即去甲文拉法辛)，也有直接将去甲文拉法辛与混合辅料(含有机酸和阻滞材料)制成缓释片上市(如2013年在美国上市的

其片芯含有柠檬酸，规格是50mg、100mg去甲文拉法辛)，但未见含去甲文拉法辛(成盐或游离碱)缓释小丸的制剂上市。本文报道的去甲文拉法辛缓释小丸是采用中性脂质材料加脂肪酸混合作疏水性缓释包衣材料，应用热熔包衣技术制备而成，该法避免了使去甲文拉法辛与酸预制成盐或与酸先混合提高溶解性的过程，简化了工序、提高了生产效率，既可增加去甲文拉法辛的溶解度提高其生物利用度，又可控制去甲文拉法辛按需缓慢释放延长药效。

发明内容

本发明的目的是填补现有技术的缺陷，提供一种毒副作用小、缓慢释放药物、生物利用度高的新型去甲文拉法辛缓释小丸。

本发明的另一个目的是提供上述去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸包括含药丸芯和缓释包衣层制成的缓释小丸，其特征在于缓释小丸组成如下：

(1)含药丸芯，含有如下质量百分含量的组分：

(2)疏水性缓释包衣层，含有如下质量百分含量的组分：

中性脂质材料 8％～50％

脂肪酸 2％～30％

疏水性缓释包衣混合物百分含量以含药丸芯重量计算。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯的粒径分布为0.3～1.5mm，优选0.6～1.0mm。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的物质。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的填充剂选自微晶纤维素、淀粉类、蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的润湿剂选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温类、司盘类、聚丙醇的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的抗粘剂选自硬脂酸及其盐、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、富马酸钠的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其中含药丸芯中的中性脂质材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、新葵酸甘油酯、蜂蜡、石蜡中的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的的去甲文拉法辛缓释小丸，其特征在于所述脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等烷酸类的任何一种或两种以上混合物。

本发明中所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法包括以下步骤：

步骤1：将去甲文拉法辛与填充剂混合均匀，使用粘合剂和润湿剂，将粉料制成软材；

步骤2：将软材置于挤出机/滚圆机中挤出/滚圆，滚圆过程中可加入适量抗粘剂，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以在包衣过程可被加热/保温并混合均匀的疏水性缓释的热熔融脂质材料进行包衣，干燥、冷却，即得去甲文拉法辛缓释小丸；

步骤1中所述软材是利用快速搅拌制粒机将粉料与粘合剂、润湿剂混合制成的。

步骤2中所述的含药丸芯中的制备方法是采用挤出滚圆法制备的，其挤出机使用的筛孔直径为0.5mm～1.5mm，优选0.8mm；所述滚圆机的转速为750～1050rpm；所述含药丸芯的烘干温度在50℃～75℃。

步骤3所述的流化床包衣机是带有蒸汽套和加热带等保温装置的流化床包衣机；所述热熔融脂质材料需要使用加热装置保持其温度，温度范围在45℃～170℃；所述含药丸芯包衣后干燥温度在30℃～50℃之间。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供去甲文拉法辛缓释小丸具有缓释效果，能增强药物稳定性，提高药物的生物利用度，减少用药剂量，有效地减少药物的蓄积，降低毒副作用。

本发明采用热熔包衣技术制备出一种新的去甲文拉法辛缓释小丸。此技术无需使用有机溶剂，即可制备出药物稳定性良好、生物利用度高并具有一定缓释作用的去甲文拉法辛缓释小丸。

本发明提供的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法——热熔包衣技术是利用带有蒸汽套和加热带等保温装置的流化床包衣机将熔融状态的包衣材料喷成雾状包覆在底物表面。此过程不需要用到溶剂，可以有效地解决使用有机溶剂包衣可能导致环境问题，或是使用水作为包衣材料的溶媒带来微生物污染的问题。此外基于包衣材料的类型，热熔包衣技术还具有持续缓释、掩盖不良气味、提高药物稳定性、提高生物利用度、防潮的作用，生产周期非常短，很适合包衣增重比较大的品种。本发明结合挤出滚圆法与此项技术制备出能够有效地减缓药物的释放；采用中性脂质材料加脂肪酸混合作疏水性缓释包衣材料，应用热熔包衣技术制备而成，该法避免了使去甲文拉法辛与酸预制成盐或与酸先混合提高溶解性的过程，简化了工序、提高了生产效率，既可增加去甲文拉法辛的溶解度提高其生物利用度，又可控制去甲文拉法辛按需缓慢释放延长药效，获得比缓释片更稳定的血药浓度、更小的个体差异。

附图说明

图1为去甲文拉法辛缓释制剂样品在pH1.0介质中的释放度曲线图；

图2为去甲文拉法辛缓释制剂样品在pH4.5介质中的释放度曲线图；

图3为去甲文拉法辛缓释制剂样品在pH6.8介质中的释放度曲线图；

图4为去甲文拉法辛缓释制剂样品在水介质中的释放度曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步说明本发明。

实施例1

处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量百分比，疏水性缓释材料百分含量以含药丸芯重量计算，下列各实施例相同。

制备去甲文拉法辛缓释小丸的工艺：

步骤1：将去甲文拉法辛与填充剂(微晶纤维素)混合均匀，加入粘合剂(羟丙甲纤维素)和润湿剂(水)预配成的液体，将粉料捏合制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆过程中加入适量抗粘剂(滑石粉)，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以预加热并保温的中性脂质材料(单硬脂酸甘油脂)与脂肪酸(山嵛酸)的热熔融混合物进行包衣，干燥、冷却，即得去甲文拉法辛缓释小丸。

雾化压强：0.2～0.3MPa

风速：6～7m/s

进风温度：95℃

出风温度：65℃

包衣速率：10～100g/min

冷却温度：25℃。

实施例2

制备工艺参考实施例1。

实施例3

制备工艺参考实施例1。

实施例4

制备工艺参考实施例1。

实施例5

制备工艺参考实施例1。

实施例6

制备工艺参考实施例1。

释放度测定：

取样品(含去甲文拉法辛50mg)，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第一法)，以0.9％NaCl水溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、8、12与24小时时，分别取溶液4ml，滤过；取续滤液，照含量测定项下的方法测定；另精密称取去甲文拉法辛对照品适量，加介质适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含文拉法辛50μg的溶液，同法测定。分别计算出每粒在不同时间的释放量。

释放度检测结果：处方19从0h～6h的释放度在0％～5％之间即几乎不释放(说明疏水性缓释包衣层中如没有脂肪酸则释放很慢)。其他样品(包括上市品)的释放曲线则很接近(见附图1～图4)。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种去甲文拉法辛缓释小丸，其特征在于，缓释小丸由含药丸芯和其外表的缓释包衣层制成，其中缓释包衣层采用疏水性材料热熔包衣技术，缓释小丸组成如下：

（1）含药丸芯，由如下质量百分含量的组分组成：

去甲文拉法辛 1%～50%

微晶纤维素 5%～70%

聚乙烯吡咯烷酮 0.1%～5%

吐温80 10%～60%

微粉硅胶 0.1%～3%

（2）疏水性缓释包衣层采用热熔包衣技术，由如下质量百分含量的组分组成：

山嵛酸甘油酯 8%～50%

硬脂酸 2%～30%

所述含药丸芯与疏水性缓释包衣混合物的百分含量以所述去甲文拉法辛缓释小丸的重量计算。

2.如权利要求1所述的去甲文拉法辛缓释小丸，其特征在于，所述缓释小丸组成如下：

（1）含药丸芯，由如下质量百分含量的组分组成：

去甲文拉法辛 25%

微晶纤维素 30%

聚乙烯吡咯烷酮 2%

吐温80 20%

微粉硅胶 3%

（2）疏水性缓释包衣层采用热熔包衣技术，由如下质量百分含量的组分组成：

山嵛酸甘油酯 14%

硬脂酸 6%

所述含药丸芯与疏水性缓释包衣混合物的百分含量以所述去甲文拉法辛缓释小丸的重量计算。

3.一种权利要求1~2任一项所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：将去甲文拉法辛与微晶纤维素混合均匀，使用聚乙烯吡咯烷酮和吐温80，将粉料制成软材；

步骤2：将软材置于挤出机/滚圆机中挤出/滚圆，滚圆过程中加入适量微粉硅胶，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以在包衣过程可被加热/保温的热熔融混合均匀的疏水性缓释材料进行包衣，干燥、冷却，即得去甲文拉法辛缓释小丸；

步骤3中的技术参数如下：

雾化压强：0.2～0.3MPa

风速：6～7m/s

进风温度：95℃

出风温度：65℃

包衣速率：10～100 g/min

冷却温度：25℃。

4.如权利要求3所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征是，步骤2中挤出机孔筛直径为0.5mm～1.5mm。

5.如权利要求4所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征是，步骤2中挤出机孔筛直径为0.8mm。

6.如权利要求3所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征在于，步骤2中所述烘干温度为50℃～75℃。

7.如权利要求3所述的去甲文拉法辛缓释小丸的制备方法，其特征在于，步骤3中，干燥的温度为30℃~50℃。

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