JPH09500914A

JPH09500914A - 粉末被覆経口投与剤形

Info

Publication number: JPH09500914A
Application number: JP7530316A
Authority: JP
Inventors: オシュラック，ベンジャミン; ジュニアペディ，フランク
Original assignee: ユーロ−セルティークエス．エイ．
Priority date: 1994-05-25
Filing date: 1995-05-01
Publication date: 1997-01-28
Anticipated expiration: 2015-03-06
Also published as: US5411745A; EP0711152A4; JP3015105B2; ATE228825T1; EP0711152B1; DE69529050D1; WO1995031972A1; EP0711152A1; DE69529050T2; AU2436395A

Abstract

(57)【要約】硫酸モルヒネと微細な含水ラクトースのホモジニアスな混合物を不活性ビーズに粉末被覆して多微粒子産物を得ることにより、経口投与剤形のモルヒネが製剤される。複数の粉末被覆ビーズは、疎水性物質で覆うことにより即時放出剤形または長期放出剤形として投与することができる。さらに、治療上有効な作用物質と微細な含水ラクトースとのホモジニアスな混合物を用いて粉末被覆した製薬上許容される複数の不活性ビーズを含有する、治療上有効な作用物質を含有する多微粒子経口投与剤形もまた開示される。上記剤形の調製方法、および治療上有効な作用物質と微細な含水ラクトースのホモジニアスな混合物を含有する球体の調製方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】粉末被覆経口投与剤形関連出願についての説明本出願は、１９９５年５月２５日に出願された米国特許出願第08/249,150号の一部継続出願である。発明の背景製剤製品の製法の一種では、不活性の球状ビーズに粉末形状の薬剤をコーティングしたものを使用する。この技術は、当業界では「粉末被覆」と称されており、通常、ビーズの表面を結合剤溶液でコーティングし、このビーズに、薬剤を粉末形状として付着させている。この技術は、通常速放性剤形のさまざまな薬剤を製造する際には適当である。粉末被覆技術は、当業界で周知であり、一般に、水に自由に溶ける薬剤に用いた際に最もうまくいくと考えられている。こうした薬剤は、粘着性の不活性ビーズの表面に、単独で、あるいは他の賦形剤とともに、直接被覆させることができる。場合によっては、ビーズの薬剤加工（被覆）の際に、球状化剤を使用するのが好適なこともあり、粉末被覆する薬剤が水に自由には溶けない場合が、こうした事例に該当する。米国特許第2,738,303号には、胃腸管内で徐々に消化あるいは分散する物質が小型ペレットに各種の厚さにコーティングされた交感神経作用製剤が記載されている。こうしたペレットの製造にあたっては、１２−４０メッシュに通した小型砂糖ペレット（ノンパレイユのシード）をコーティング用回転パンに載せ、米国薬局方のシロップあるいはゼラチンで砂糖ペレットを湿潤させ、交感神経作用剤の粉末でコーティングを行う。その後、薬剤粉末でコーティングしたペレットを、ワックス−脂肪コーティング、たとえばモノステアリン酸グリセリルと蜜蝋の混合物でコーティングすることによって増量するという。各実施例では、ノンパレイユのシードに、低担持量（たとえば、粉末被覆ペレットの総重量の５０％以下）の薬剤が粉末被覆されている。米国特許第5,026,560号には、粉末被覆顆粒の製造方法が記載されており、その記載によれば、この顆粒は球状で、さらにコーティングして制御された放出を生じるようにするのが適当である。この特許では、顆粒は、シードコアに、薬剤と低置換ヒドロキシプロピルセルロース粉末とを含有させたスプレー用粉末をコーティングし、同時に、シードコアに水性結合剤を吹付けることによって製造している。この粉末は、５−９０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（好ましくは１０−６０％）と、２−７０重量％の薬剤（好ましくは５−５０％）を含有している。水性結合剤と粉末との比は、１：１から、１：２であるとのことであり、生成した顆粒は、球状で、硬さならびに非崩壊性にすぐれているとのことである。 WO93/07861には、重合体マトリクスに分散された分子化合物を含有する多相微小球が記載されており、その記載によれば、薬剤担持効率は、８０−１００％が達成されている。この特許では、水／油エマルジョンと重合体との比、ならびに界面活性剤および分散溶媒の濃度を特定の値とすることによって、有利な結果を達成している。製剤を調合する際に有機溶剤を使用することは、有機溶剤に易燃性、発癌性、環境問題、費用、安全性一般に関して問題があるので、望ましくないと考えられている。したがって、速放性硫酸モルヒネ製剤をはじめとする治療上有効な薬剤を含有する製品を製造するにあたっては、こうした有機溶剤を使用せずに製造を行うのが望ましい。現在市販されている経口オピオイド鎮痛製剤の多くは、毎日４−６時間おきに投与せねばならず、もう少し間隔をおいてもよい数少ない製剤でも、１２時間おきには投与を行う必要がある。当業界には、効果が１２時間以上持続する製剤、たとえば患者への投与が１日１回ですむような薬剤を開発するという需要がある。オピオイド鎮痛剤の原形ともいえるモルヒネは、１２時間の放出制御製剤として処方されている（すなわち、Purdue Frederick Comparyから市販されているＭＳコンチン（Ｒ）錠）。効果がさらに持続する経口投与モルヒネ製剤が待望されており、こうしたオピオイド鎮痛剤の経口持続放出性製剤を経口投与すると、薬剤の有効定常状態血中レベル（たとえば、血漿レベル）が保持され、効果が１２時間以上、さらに好ましくは約２４時間あるいはそれ以上持続する。こうした製剤は、十分な生体利用可能性も有している。モルヒネ以外の治療上有効な薬剤を含有している同様の経口投与製剤も、おおいに待望されている。発明の目的および要約本発明の一つの目的は、経口投与に適したモルヒネの高担持量速放性多粒子製剤の製造方法を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、粉末被覆楕円球からなり、生体による利用が可能で、多粒子剤形の製造にあたって有機溶剤を使用しなくてもすむ速放性硫酸モルヒネ多粒子経口剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、生体で同等な効果を発揮し、食物による影響が低減されたモルヒネの速放性剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、１日１回の投与ですみ、生体による利用が可能であるような、モルヒネの経口投与製剤剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、所望の薬剤放出速度を得るのに適した材料でコーティングした粉末被覆球からなる、比較的大量に投与される薬剤、特にモルヒネの徐放性製剤を提供することにある。本発明のさらなる目的は、モルヒネの徐放性高担持量粉末被覆楕円球製剤の製造方法を提供することにある。本発明の一つの目的は、経口投与用の治療上有効な薬剤を含有する高担持量速放性多粒子製剤の製造方法を提供することにある。本発明の一つの目的は、生体による利用が可能な治療上有効な薬剤で粉末被覆した楕円球からなり、多粒子剤形の製造にあたって有機溶剤を使用しなくてもすむ速放性多粒子経口投与剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、生体による利用が可能で、食物による影響が低減された治療上有効な薬剤の速放性剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、１日１回の投与に適しており、薬剤の剤形が生体による利用が可能であるような、治療上有効な薬剤の経口投与製剤剤形を提供することにある。本発明のさらなる目的は、所望の薬剤放出速度を得るのに適した材料でコーティングした粉末被覆球の形態の、比較的大量に投与される薬剤の徐放性製剤を提供することにある。以上の目的をはじめとする目的は、治療上有効な薬剤を粉末被覆した製剤用ビーズからなる経口投与用剤形にも関する本発明によって達成される。好適態様のいくつかでは、治療上有効な薬剤を、重量増加が約５０％以上となるまで、不活性な製剤用ビーズに粉末被覆する。すなわち、本発明は、特定の治療上有効な薬剤を不活性な製剤用ビーズに粉末被覆するために、含水ラクトース微粉末から本質的になる加工助剤を使用する必要があるという驚くべき発見にも関するものである。特定の治療上有効な薬剤の不活性な製剤用ビーズへの粉末被覆を行うのに先だって、含水ラクトース微粉末と治療上有効な薬剤とをよく混ぜておくのである。本発明の製剤に包含させる治療上有効な薬剤は、かさ密度が約０．２−約０．８ｇ／ml、好ましくは約０．４ −約０．７５ｇ／mlである。含水ラクトース微粉末は、かさ密度が約０．４−約０．９ｇ／ml、好ましくは約０．５−約０．７ｇ／mlである。本発明は、さらに、治療上有効な薬剤で粉末被覆した不活性ビーズを含む、生体による利用が可能な経口剤形の製造方法にも関する。この方法は、治療上有効な薬剤のかさ密度を測定し、治療用薬剤を、かさ密度が治療用薬剤の約７５％−約１２５％の含水ラクトース微粉末を含む製剤学上に許容される不活性希釈剤と混合して均質な混合物を形成し、直径が約０．１ mm−約３．０mmの不活性ビーズに結合剤水溶液を吹付けてビーズの表面を粘着性とし、ビーズの表面が粘着性となったところで、治療上有効な薬剤と希釈剤の均質な混合物を重量増加が約５０％以上となるまでビーズに粉末被覆し、コーティングしたビーズを乾燥して表面が平滑な粉末被覆ビーズを得、この粉末被覆ビーズをふるいにかけて粉末被覆多粒子生成物を得る工程を含む。本発明は、さらに、治療用薬剤を含有する経口製剤を用いて哺乳動物を治療する方法にも関する。この方法は、上述のようにして治療上有効な薬剤の粉末被覆多粒子製剤を製造し、それぞれが所望量の治療上有効な薬剤を有する単位投与量を複数の上記ビーズで構成し、そして薬剤投与を必要としている患者に単位投与量を経口投与する工程を含むものである。速放性の治療上有効な薬剤の単位投与量を経口投与すると、治療上有効な薬剤の有効な血液血漿レベルが、約４時間にわたって保たれ、徐放性の治療上有効な薬剤の単位投与量を経口投与すると、治療上有効な薬剤の有効な血液血漿レベルが、約１２−２４時間にわたって保たれる。本発明は、さらに、１日１回の経口投与を目的とした、生体による利用が可能であるような治療上有効な薬剤の徐放性剤形にも関する。この剤形は、直径が約０．１mm−約３mmの不活性な製剤学上許容されうるビーズに、治療上有効な薬剤を粉末被覆し、疎水性物質で所望の重量増加が得られるまでコーティングして、製剤の流体との接触時に所望の遅延型放出が生じるようにしたものである。以上の目的をはじめとする目的は、硫酸モルヒネを粉末被覆した不活性な製剤用ビーズからなる経口投与用剤形にも関する本発明によって達成される。その結果として得られる多粒子製剤は、有機溶剤を使用せずに製造される。特定の好適実施態様では、不活性な製剤用ビーズに、モルヒネを、重量増加が約５０％以上となるまで粉末被覆する。したがって、本発明は、硫酸モルヒネを不活性な製剤用ビーズに粉末被覆するために、含水ラクトース微粉末から本質的になる加工助剤を使用する必要があるという驚くべき発見にも関するものである。含水ラクトース微粉末を硫酸モルヒネとよく混ぜておいてから、硫酸モルヒネの不活性な製剤用ビーズへの粉末被覆を行うのである。本発明は、さらに、経口投与に適した、生体による利用が可能な速放性硫酸モルヒネ粉末被覆ビーズの製造方法にも関する。この方法は、直径が約０．１mm− 約３．０mmの不活性ビーズに結合剤水溶液を吹付けてビーズの表面を粘着性とし、ビーズの表面が粘着性となったところで、硫酸モルヒネと含水ラクトース微粉末の均質な混合物を重量増加が約５０％以上となるまでビーズに粉末被覆し、コーティングしたビーズを乾燥して表面が平滑な粉末被覆ビーズを得、この粉末被覆ビーズをふるいにかけて粉末被覆多粒子生成物を得る工程を含む。本発明は、さらに、生体による利用が可能な速放性オピオイド鎮痛剤経口投与剤形を用いて患者の中程度から激しい痛みを治療する方法にも関する。この方法は、上述のようにして硫酸モルヒネの粉末被覆多粒子製剤を製造し、多粒子製剤を、それぞれが所望量の硫酸モルヒネを有する単位投与量に分け、そして中程度から激しい痛みを有する患者に単位投与量を投与する工程を含むものである。速放性の硫酸モルヒネの単位投与量を経口投与すると、硫酸モルヒネの有効な血液血漿レベルが約４時間にわたって保たれ、徐放性の硫酸モルヒネの単位投与量を経口投与すると、硫酸モルヒネの有効な血液血漿レベルが、約１２−２４時間にわたって保たれる。本発明は、さらに、１日１回の経口投与を目的とした、生体による利用が可能であるようなモルヒネの徐放性剤形にも関する。この剤形は、直径が約０．１mm −約３mmの不活性な製剤学上許容されうるビーズにモルヒネを粉末被覆し、疎水性材料で所望の重量増加が得られるまでコーティングして、製剤の流体との接触時に所望の遅延型放出が生じるようにしたものである。疎水性材料は、（ｉ）アクリル重合体、たとえばアクリル酸とメタクリル酸の共重合体、（ｉｉ）アルキルセルロース、たとえばエチルセルロース、（ｉｉｉ）他の一般的に使用される遅延用コーティング、たとえばシェラック、ゼイン、および疎水性ワックスあるいはワックス型生成物、またはそれらの脂肪（脂肪族）アルコール、（たとえばケトステアリルアルコール）、水素化ひまし油、あるいは水素化植物油との混合物、または（ｉｖ）（ｉ）−（ｉｉｉ）群の任意のものの混合物よりなる群から選ばれる。徐放性経口製剤は、たとえばヒトの患者に投与すると、少なくとも約２４時間にわたって、所望の鎮痛作用が持続する。「ビーズ」という用語は、本発明では、直径が約０．１mm−約３．０mmの任意の不活性物質を包含するものであり、不活性な球、シード、ペレット、楕円球、コア、顆粒、粒子、こうした「ビーズ」から製造した圧縮錠剤などを包含するものとする。「単位投与量」という用語は、本発明では、患者に所望量の薬剤（たとえば硫酸モルヒネ、あるいは治療上有効な薬剤）を投与するのに必要なビーズの総量と定義する。本発明では、「治療上有効な薬剤」という用語は、治療効果を得るべく哺乳動物に投与することができる製剤学上許容される化合物あるいは組成物、および／または医療用物質を包含するものである。たとえば、治療上有効な薬剤としては、鎮痛剤、たとえばアセトアミノフェン、胃腸薬、たとえばメタクロプラミド、麻酔性鎮痛剤、たとえばリン酸コデイン（ＵＳＰ）（米国薬局方）スペシャルパウダー、リン酸コデイン（ＵＳＰ）パウダー、硫酸コデイン（ＵＳＰ）ミディアム・クリスタルス・ファイン、およびトラマドール、気管支拡張剤、たとえば、無水テオフィリン、およびアミノフィリン（ＵＳＰ）、非ステロイド系抗炎症剤、たとえばジクロフェナックナトリウム、抗生物質、たとえばドキシサイクリン・メタリン酸ナトリウム複合体、ならびにビタミン製品、たとえばアスコルビン酸ナトリウムがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の目的のために、「使用の環境」という用語は、in-vitro試験装置又は in-vivo位置、たとえば胃腸管を包含することを意図するものである。「高担持量」という用語は、本発明では、薬剤含量が約５０重量％以上の任意の粉末被覆ビーズを包含するものとして定義する。「低担持量」という用語は、本発明では、薬剤含量が約５０重量％未満の任意の粉末被覆ビーズを包含するものとして定義する。「生体による利用が可能である」という用語は、本発明では、単位投与量を投与すると吸収されて利用され、政府行政機関、たとえば米国の食品医薬品局によって一般に測定され、受けいれられている公知の標準薬剤生成物と比較して、所望の治療効果が得られるような薬剤物質の総量として定義する。「生体利用可能性」という用語は、本発明では、単位投与量の剤形から、薬剤（たとえばオピオイド鎮痛剤）が吸収されて、薬剤作用部位で利用可能となる程度として定義する。「速放性」という用語は、本発明では、薬剤（たとえばオピオイド鎮痛剤）の血液（たとえば血漿）レベルが、治療上有効な範囲内ではあるが有毒なレベルよりは低いレベルに約４時間以上にわたってに保持されるような薬剤放出であるとして定義する。「徐放性」という用語は、本発明では、薬剤（たとえばオピオイド鎮痛剤）の血液（たとえば血漿）レベルが、治療上有効な範囲内ではあるが有毒なレベルよりは低いレベルに約１２−２４時間以上にわたってに保持される薬剤放出であるとして定義する。図面の簡単な説明以下の図面は本発明の態様を例示するものであって、請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。図１は、実施例１の血液血漿レベルを、給食時、絶食時の双方について参照標準と比較したグラフである。図２は、実施例４および５の製剤を用いた際の血液血漿レベルのグラフである。図３は、給食時および絶食時に実施例１０の製剤を用いた際の血液血漿レベルを、参照標準と比較したグラフである。詳細な説明本発明で粉末被覆することのできる不活性ビーズとしては、市販のノンパレイユならびにシードコアがあり、適当なコアは、米国医薬規格の砂糖球（Sugar Sp heres）である。約３０／３５から約１４／１６のサイズの不活性ビーズを使用することができ、一般に、ビーズのサイズは約０．１mm−約２．５mmである。本発明で使用する結合剤は、当業者にとって公知の製剤学上許容される任意の結合剤である。こうした結合剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、天然ならびに合成ゴム、たとえばアラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、プルラン、デキストリン、スターチなどがある。結合剤は、水溶液あるいは有機溶液、あるいはそれらの混合物に溶解あるいは分散させることができる。結合剤の水溶液あるいは水性分散液が、特に好適である。一般に水溶性であると考えられている適当な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにトウモロコシデンプンがある。当業者には、本発明で使用するのに適した他の多くの水溶性結合剤が既知である。好適実施態様の一つでは、結合剤溶液として、５％ポリビニルピロリドン溶液水溶液を使用している。薬剤を含有する吹付け用粉末は、さらに、不活性な賦形剤、たとえば滑沢剤、希釈剤、安定化剤、着色剤、ならびに結合剤を含有することもできる。適当な滑沢剤としては、たとえば、コロイド状二酸化珪素、および／またはタルクがある。適当な希釈剤としては、たとえば、ポリサッカライド、モノサッカライド、コンスターチなどがある。本発明の製剤に含有させるモルヒネは、硫酸塩として含有させるのが好適である。化学的には、硫酸モルヒネは、７，８−ジデヒドロ −５α−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−α−ジオール硫酸（２：１）塩５水和物の構造を有するオピオイド鎮痛剤である。本発明の速放性製剤では、単位投与量が約５mg−約６０mgのモルヒネ（モルヒネの塩基あるいは製剤学上許容されうるモルヒネの塩、たとえば硫酸モルヒネとして使用される）を含有するのが好ましい。特に好適な実施態様では、単位投与量は、（モルヒネの硫酸塩で）１５mg、２０mg、または３０mgである。本発明の持続放出性の実施態様では、単位投与量は、（モルヒネの硫酸塩で）約５mg−約８００mgである。本発明の特定の製剤では、経口投与剤形のサイズを抑えるうえで、球に高担持量の薬剤を担持させるのが望ましい。本発明の高担持量製剤では、球が５０重量％以上の薬剤を担持している。特定の好適実施態様では、球が７０重量％以上の薬剤を担持している。本発明者は、結合剤を使用する事によって粘着性とした不活性な製剤用ビーズの表面に硫酸モルヒネを粉末被覆するのは容易ではないことを見いだした。これは、ひとつには、硫酸モルヒネが水に可溶（１リットルの水に１６−２４ｇ）であるものの、水に自由に溶けるわけではないという事実によるのではないかと考えられる。また、本発明者は、結合剤を使用する事によって粘着性とした不活性な製剤用ビーズの表面に特定の治療上有効な薬剤を粉末被覆するのは容易ではないことも見いだした。これは、ひとつには、こうした治療上有効な薬剤が水に多少は可溶であるものの、水に自由に溶けるわけではないという事実によるのではないかと考えられる。使用することとした治療上有効な薬剤が十分に水溶性であった場合でも、技術者が使用しうる他の粉末被覆手段があることが望ましい。特に、速放性製剤用の低担持量モルヒネビーズの場合には、モルヒネの担持量が少ないので、ビーズ上にモルヒネを適切に（均一に）分布させるために希釈剤が必要となる。このことは、速放性製剤用の、モルヒネ以外の治療上有効な薬剤の低担持量ビーズについても該当する。当業者の間では、粉末被覆を行う薬剤が水に自由に溶けない場合には、そうした薬剤は粉末被覆法にあまり適していない可能性があり、許容範囲内の製品を得るためには、物理構造が非晶質で水溶性がもっと高い賦形剤も含有させる必要があることも多いと考えられている。硫酸モルヒネはそのような薬剤であることが見い出されている。他の水に溶けない治療上有効な薬剤のいくつかもまた粉末被覆に適した候補者であることが見い出されている。これまで、球状化剤、微晶質セルロースを、押出し／球状化法で薬剤と混ぜ合わせたものを使用することが行われてきた。しかし、微晶質セルロースは膨潤するので、粉末被覆法では使用することができない。他の通常使用される加工助剤、たとえば噴霧乾燥ラクトースを用いても、許容範囲内の製品が得られないことが見いだされた。驚くべきことに、硫酸モルヒネ、または他の治療上有効な薬剤のかさ密度と似たかさ密度を有する加工助剤を選択することによって、製剤学上許容されうる生体による利用が可能な製品を、粉末被覆法で製造しうることが見いだされた。もっと詳しく述べると、含水ラクトース微粉末を加工助剤として使用すると、良好な結果が得られることが見いだされた。含水ラクトース微粉末は、たとえば、ＨＭＳ社（B.V．Hollandsche Melksuiker-fabriek(HMS)，Uitgeest，Holland）から市販されている。通常、本発明で使用するのに適した含水ラクトース微粉末は、注ぎ、軽く叩いた状態のかさ密度が約０．４−約０．９g/mlであり、さらに好ましくは、約０．５−約０．７g/mlのものである。含水ラクトース微粉末は水溶性が高く、粘着性のビーズ表面に容易に被覆されることが見いだされた。本発明は、含水ラクトース微粉末に加えて、あるいは含水ラクトース微粉末のかわりに、他の不活性な製剤学上許容される希釈剤を使用することをも包含するものである。この場合、不活性な製剤学上許容される希釈剤は、かさ密度が、治療上有効な薬剤の約７５−約１２５％のものとする。しかし、含水ラクトース微粉末が好適な希釈剤であるものと理解されたい。好適実施態様では、硫酸モルヒネの（注ぎ、軽く叩いた状態の）かさ密度は、約０．２g/ml−約０．７g/mlであり、さらに好ましくは、約０．４g/ml−約０．５g/mlであって、硫酸モルヒネは、含水ラクトース微粉末と均質に混ぜ合わせてから、この混合物をビーズ上に粉末被覆する。さらに別の実施態様では、治療上有効な薬剤の（注ぎ、軽く叩いた状態の）かさ密度は、約０．２g/ml−約０．８g/mlであり、さらに好ましくは、約０．４g/ml −約０．７５g/mlであって、硫酸モルヒネは、含水ラクトース微粉末と均質に混ぜ合わせてから、この混合物をビーズ上に粉末被覆する。治療上有効な薬剤のリストを下記に挙げておくが、治療上有効な薬剤はこれらに限定されるものではない。軽く叩いた状態のかさ密度（g/ml）アセトアミノフェノン 0.35-0.46 メトクロプラミドＨＣｌ 0.5リン酸コデイン(USP(米国薬局方))スペシャルパウダー 0.55 リン酸コデイン（ＵＳＰ）パウダー 0.25 硫酸コデイン(USP)ミディアム・クリスタルス・ファイン 0.7-0.5ドキシサイクリン・メタリン酸ナトリウム複合体 0.49 トラマドールＨＣｌ＊ 0.42 無水テオフィリン＊ 0.44 アミノフィリン（ＵＳＰ）＊ 0.62 ジクロフェナックナトリウム＊ 0.31 アスコルビン酸ナトリウム（ＵＳＰ）＊ 0.66 ＊かさ密度の測定はＰＲＣにて行った。好適実施態様では、均質な粉末混合物は、硫酸モルヒネまたは他の治療上有効な薬剤と、含水ラクトース微粉末とから本質的的に構成されており、その比は、約９８：２から約２：９８である。特に好ましくは、硫酸モルヒネまたは他の治療上有効な薬剤と、含水ラクトース微粉末との比は、約６０：４０から約４０：６０である。含水ラクトース微粉末は、当業者にとって公知の賦形剤であるものの、これまでの公知の使途は、製剤用剤形での増量剤または希釈剤に限られていた。均質な粉末混合物は、さらに、少量の他の製剤学上許容される加工助剤、たとえば可溶性希釈剤、たとえばマルトデキストリン、スクロース、スターチ、特定の等級の親水性セルロース重合体、不溶性希釈剤、たとえばタルク、リン酸ジカルシウム、およびある種の疎水性セルロース重合体も含有することができる。本発明の粉末被覆球は、以下のようにして製造することができる。すなわち、薬剤と、すべての製剤学上必要な賦形剤（たとえば、滑沢剤、たとえばコロイド状二酸化珪素）とを混ぜ合わせる。粉末被覆を行う前に、適当な結合剤溶液（たとえば、５％ＰＶＰ水溶液）、またはセルロース溶液、またはアクリル重合体、ガムなどを調製しておく。不活性物質（たとえば、砂糖の球）を、たとえばグラット・ロータ・プロセッサに入れ、処理条件が整ったところで、結合剤溶液を吹付ける。砂糖球（ビーズ）が粘着性となったら、薬剤を含む粉末をロータ・プロセッサに供給する。粉末がビーズに被覆されはじめたら、結合剤溶液の吹付け量と、粉末供給量の双方を増大させる。吹付け量と粉末供給量の割合は、たとえば、処理中のビーズの粘着性を調べることによって決定することができる。結合剤溶液の吹付けは、粉末の全量の被覆が終了した後も継続して、乾燥中のビーズを保護する。次に、粉末被覆ビーズを、乾燥減量（ＬＯＤ）が適当な値となるまで、たとえば、水分含量が約６％となるまで乾燥する。次に、被覆したビーズを、一連のスクリーンに通すことによって、望ましくないサイズのビーズを取り除く。たとえば、特定の実施態様では、直径が約１．１９mm以上および０．８４mm以下のビーズの部分を、スクリーンによって取り除くことができる。ビーズの粉末被覆に使用する装置は、当業者に公知のものである。こうした装置は、米国特許第5,132,142号に記載されており、本発明は、この米国特許を参考文献として包含するものである。粉末供給量と溶液供給量の比は、室温で、約１：１０から約１０：１の範囲とすることができ、さらに好ましくは、約２：１から約１：１の範囲とすることができる。治療上有効な薬剤を含有する速放性粉末被覆ビーズに関する本発明の好適実施態様では、製剤は、米国薬局方のパドル法によって９００mlの水性緩衝液中で３７°にて１００rpmで測定した場合の速放性（４時間）剤形のin vitroでの溶解速度が、１時間経過後の薬剤放出量で７０−１００（重量）％となるようにするのが好適である。米国薬局方のパドル法は、たとえば、米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０）に記載されたパドル法である。この剤形によって、オピオイドのin viv oでのピーク血漿レベルが経口投与後約０．２５−４時間となる。徐放性製剤に関する本発明の好適実施態様では、速放性の製品として使用するのに適した粉末被覆ビーズを、徐放性コーティングで被覆する。本発明のコーティング組成物は、顔料をはじめとするコーティング助剤を保持することができ、無毒、不活性、かつ非粘着性で、滑らかで外観の良い丈夫な連続皮膜を形成しうる必要がある。本発明の徐放性製剤の、米国薬局方のパドル法によって９００mlの水性緩衝液（ｐＨ約１．６−約７．２）中で３７°Ｃにて１００rpmで測定した場合の剤形のin vitroでの溶解速度は、１時間経過後の放出量で約０−約４０（重量）％、２時間経過後の放出量で約５−約６０（重量）％、４時間経過後の放出量で約１１−約７０（重量）％、８時間経過後の放出量で約１５−約８０（重量）％、１２時間経過後の放出量で約２５−約８５（重量）％、そして２４時間経過後の放出量で６５（重量）％以上であり、この剤形の場合、in vivoでの効果が少なくとも約２４時間持続する。好適実施態様では、徐放性製剤の、米国薬局方のパドル法によって９００mlの水性緩衝液（ｐＨ約１．６−約７．２）中で３７°Ｃにて１００rpmで測定した場合の剤形のin vitroでの溶解速度は、１時間経過後の放出量で約０−約２０（重量）％、２時間経過後の放出量で約１０−約４０（重量）％、４時間経過後の放出量で約２０−約７０（重量）％、８時間経過後の放出量で約５０−約８０（重量）％、１２時間経過後の放出量で約６０−約９０（重量）％、そして２４時間経過後の放出量７０（重量）％以上であり、この剤形の場合、in vitroでの効果が少なくとも約２４時間持続する。モルヒネの放出速度を、鎮痛作用を所望の作用時間にわたって持続させるうえで十分な速度まで徐放性とするにあたっては、粉末被覆したビーズを、十分な量の放出制御剤、たとえば親水性または疎水性物質で、重量増加が約２−３０％のレベルとなるまでコーティングすることができる。しかし、こうした表面コーティングは、コーティングに使用した特定の成分、そして特に所望の放出速度に応じて、もっと増やすこともできる。他の治療上有効な薬剤の放出速度も、同様の方法で、所望の作用持続時間まで徐放性とすることができる。放出制御材料には、任意の製剤学上許容可能な溶剤、たとえば、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、およびそれらの混合物を使用することができる。しかし、コーティングは、疎水性材料の水性分散液を主成分とするのが好適である。本発明の特定の好適実施態様では、疎水性重合体、たとえば持続放出性コーティングは、製剤学上許容されるアクリル重合体、たとえば、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（無水メタクリル酸）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、およびメタクリル酸グリシジル共重合体から構成することができるが、これらに限定されるものではない。特定の好適実施態様では、アクリル重合体を、１種以上のメタクリル酸アンモニウム共重合体から構成する。メタクリル酸アンモニウム共重合体は、当業界で周知であり、米国医薬規格ＸＶＩＩに、低含量の第四アンモニウム基を有する十分に重合されたアクリル酸エステルならびにメタクリル酸エステルの共重合体として記載されている。好適実施態様の１つでは、アクリルコーティングは、水性分散液の形態で使用するアクリル樹脂ラッカー、たとえばローム・ファルマ（Rohm Pharma）からユードラジット（Eudragit）（登録商標、以下Ｒとする）で市販されているものとする。別の好適実施態様では、アクリルコーティングは、ローム・ファルマ（Ro hm Pharma）からユードラジット（Ｒ）ＲＬ３０Ｄおよびユードラジット（Ｒ）ＲＳ３０Ｄでそれぞれ市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物からなるものである。ユードラジット（Ｒ）ＲＬ３０Ｄおよびユードラジット（Ｒ）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基のそれ以外の中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、ユードラジット（Ｒ）ＲＬ３０Ｄでは１：２０、ユードラジット（Ｒ）ＲＳ３０Ｄでは１：４０である。平均分子量は、約150,000である。コード名称のＲＬ（高浸透性）およびＲＳ（低浸透性）は、これらの物質の浸透特性に関してのものである。ユードラジット（Eudragit）（Ｒ）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水ならびに消化液に不要である。しかし、この混合物から形成したコーティングは、水ならびに消化液中で膨潤性かつ浸透性である。本発明のユードラジット（Ｒ）ＲＬ／ＲＳ分散液は、任意所望の比で混ぜ合わせて、所望の溶解プロファイルを有する持続放出性製剤を最終的に得ることができる。所望の持続放出性製剤は、たとえば、１００％のユードラジット（Ｒ）ＲＬ、５０％のユードラジット（Ｒ）ＲＬと５０％のユードラジット（Ｒ）ＲＳ、ならびに１０％のユードラジット（Ｒ）ＲＬと９０％のユードラジット（Ｒ）ＲＳからなる遅延性コーティングから得ることができる。もちろん、当業者であれば、他のアクリル重合体、たとえばユードラジット（Ｒ）Ｌも使用しうることに気づくはずである。他の好ましい態様において、本発明の基質を覆うために使用されうる疎水性ポリマーは、エチルセルロース等の疎水性セルロース物質である。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーを、本発明の疎水性ポリマー被覆に含まれるエチルセルロースの一部または全部と置換しうることを理解するであろう。エチルセルロースの市販されている水性分散物の１つは、Aquacoat^TM(FMC Cor p.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)である。Aquacoat^TMは、エチルセルロースを水に不混和性の有機溶媒に溶解し、これを界面活性剤と安定化剤の存在下で水中に乳化することにより調製される。ホモジナイズして１ミクロンより小さい液滴を作成した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて擬似ラテックスを形成する。可塑剤は製造期には擬似ラテックスに組み込まない。したがって、これを被覆として使用する前に、Aquacoat^TMを適切な可塑剤とよく混ぜ合わせる必要がある。エチルセルロースの別の水性分散物がSurelease^TM(Colorcon，Inc.，West Poi nt，Pennsylvania，U.S.A.)として市販されている。この製品は、製造工程中に可塑剤を分散物に組み込むことにより調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定化剤（オレイン酸）の熱融成物をホモジニアスな混合物として調製し、次にこれをアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用可能な水性分散物を得る。被覆が疎水性ポリマーの水性分散物を含有する本発明の態様においては、有効量の可塑剤を疎水性ポリマーの水性分散物に含ませることがフィルムの物理的性質をさらに向上させる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、普通の被覆条件下では柔軟なフィルムを形成しないので、被覆材料として使用する前にこれを可塑化する必要がある。一般的には、被覆溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物の濃度に基づく。例えば、最も多くの場合、フィルム形成物の約１から約50重量% である。しかし、可塑剤の濃度は、特定の被覆溶液と適用方法を用いた注意深い実験の後にのみ、適切に決定しうるものである。エチルセルロースの適切な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチン等の水不溶性可塑剤を含むが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油等）も使用可能である。クエン酸トリエチルが特に好ましい。本発明のアクリルポリマーの適切な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル NF XV I、クエン酸トリブチル等のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、あるいは1,2 -プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、およびトリアセチンを含むが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ひまし油等）も使用可能である。クエン酸トリエチルが特に好ましい。本発明の長期放出製剤の溶解プロフィールは、例えば疎水性被覆の厚さを変える、使用される特定の疎水性物質を変える、例えば異なるアクリル樹脂ラッカーの相対的量を変える、可塑剤を添加する方法を変える（例えば、持続放出被覆が疎水性ポリマーの水性分散物に由来する場合）、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を変える、付加的成分または賦形剤を含ませる、製造方法を変える、等により変更することができる。疎水性ポリマーの可塑化水性分散物は、当分野の技術において公知の任意の適切な噴霧装置を用いて粉末被覆されたビーズに塗布することができる。好ましい方法においては、コア物質上に被覆が噴霧される間に、下から噴射される空気噴流がコア物質を流動化し、乾燥させるWurster流動層系が使用される。好ましくは、治療上有効な作用物質の所望の長期放出を得るのに十分な量の疎水性ポリマーの水性分散物が、可塑剤等を組み込む方法を考慮しつつ、適用される。疎水性ポリマーで覆った後、場合により、Opadry^TM等のフィルム形成物のさらなる外被がビーズに施される。この外被は、もし施される場合は、ビーズが塊まるのを実質的に減らすために提供される。次に、治療上有効な作用物質の安定した放出速度を得るため、被覆されたビーズを養生する。被覆がエチルセルロースの水性分散物よりなる場合は、被覆された基質は好ましくは被覆溶液のガラス転移温度以上の温度で、約60%から約100%の相対湿度で、養生終了点に達するまで養生される。例えば、約60℃で、約60%から約100%の相対湿度で、約48〜約72時間養生する。アクリル被覆に向けられた本発明の好ましい態様においては、被覆された基質を可塑化アクリルポリマーのTg以上の温度で、必要な時間、炉(oven)養生に付すことにより、安定化産物が得られる。特定の製剤の温度および時間についての最適数値は、実験的に決定される。本発明のある態様においては、約45℃の温度で、約24時間から約48時間またはそれ以上の炉養生によって安定化産物が得られる。本発明の持続性放出製剤からの治療上有効な作用物質の放出は、１つ若しくはそれ以上の放出調整剤を添加するか、または１つ若しくはそれ以上の被覆からの通路を提供することにより、さらに影響されうる（すなわち、所望の速度に調整しうる）。疎水性ポリマーの水溶性物質に対する比は、他の因子のなかでもとりわけ、要求される放出速度および選択された諸物質の溶解特性によって決定される。細孔形成物として機能する放出調整剤は、有機でも無機でもよく、また使用環境において被覆から溶解、抽出または溶出しうる物質を含む。細孔形成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを包含しうる。本発明の持続性放出被覆は、澱粉およびゴム等の侵食促進剤をも含むことができる。本発明の持続性放出被覆は、使用環境において微孔性薄層を作るのに有用な物質をも含むことができる。たとえば、炭酸基がポリマー鎖に繰り返し存在する炭酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート等である。放出調整剤は、半透性のポリマーからなってもよい。本発明の他の好ましい態様において、持続性放出被覆はセルロースエーテルおよびタンパク質から誘導される物質等の親水性ポリマーよりなってもよい。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、とくにヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースは特に好ましい。本発明に用いうる他の持続性放出被覆材料は、消化可能な、長鎖(C₈からC₅₀、特にC₁₂からC₄₀)、置換または非置換炭化水素（例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物および植物油、および蝋、等）を含む。融点が25℃から90℃の炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。ポリアルキレングリコールもまた使用可能である。１つの適切な制御放出被覆材料は、少なくとも１つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１つのC₁₂からC₃₆、好ましくはC₁₄からC₂₂の脂肪族アルコール、および場合により少なくとも１つのポリアルキレングリコールを包含する。上記少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシ（C₁からC₆）アルキルセルロースである。本発明の経口投与剤形における少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、なかでも、要求されるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるであろう。上記少なくとも１つの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールでありうる。しかし、本発明の経口投与剤形の特に好ましい態様においては、少なくとも１つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口投与剤形における少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記のように、要求されるオピオイド放出の正確な速度によって決定される。その量はまた、経口投与剤形中に少なくとも１つのポリアルキレングリコールが存在するかしないかにも依存する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの不存在下では、経口投与剤形は好ましくは0. 5%から30%（重量で）の少なくとも１つの脂肪族アルコールを含有する。少なくとも１つのポリアルキレングリコールが経口投与剤形中に存在する場合、少なくとも１つの脂肪族アルコールと少なくとも１つのポリアルキレングリコールの合計重量は、好ましくは全剤形の重量の0.5%から30%を構成する。このようなコーティングを、当業者に使用されている任意の公知技法を用いて、粉末被覆ビーズに施すことができる。ある態様においては、例えば少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比は、かなりの程度まで製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも１つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比が１：２から１：４であることが好ましく、特に１：３から１：４の間の比が好ましい。少なくとも１つのポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールでありうる。少なくとも１つのポリアルキレングリコールの平均分子量の数は、1,000から15,000の間、特に1,500 から12,000の間であることが好ましい。別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、C₁₂からC₃₆の脂肪族アルコールおよび場合によりポリアルキレングリコールを包含するであろう。ある好ましい態様において、放出調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアリン酸塩、およびこれらの任意のものの混合物より選ばれる。本発明の持続性放出被覆はまた、少なくとも１つの通路、開口部等からなる出口手段を含むことができる。通路は、米国特許第3,845,770号、3,916,889号、4, 063,064号および4,088,864号（これらはすべて参照としてここに組み入れてある）に開示されているような方法により形成することができる。この通路は、丸、三角、四角、長円形、不規則な形等の任意の形をとりうる。本発明のある態様においては、即時放出形態の有効量のオピオイドが、本発明の基質を含んでなる単位用量に包含される。オピオイドの即時放出形態が、該オピオイドの血中（例えば血漿中）最大濃度に達するまでの時間を、Ｔ_max、が例えば約２から約４時間までの時間に短縮されるほど短縮するのに有効な量で包含されている。これは、現在当業者によって推奨されている実質的に平らにされた血液濃度曲線ではなく、早期のピークを持つ血液濃度曲線を生じさせる。単位用量中にこのような有効量の即時放出オピオイドを包含することにより、患者における比較的高レベルの痛みの体験が有意に減少することが判明している。このような態様において、即時放出形態の有効量のオピオイドを本発明の基質の上にかぶせることができる。例えば、製剤からのオピオイドの長期放出が制御放出被覆に起因する場合、即時放出層が制御放出被覆の上にさらにかぶせられるであろう。他方、オピオイドが制御放出マトリックスに組み込まれている基質の表面に、即時放出層をかぶせることも可能である。オピオイドの有効な単位用量を包含する複数の持続放出基質が硬いゼラチンカプセルに組み込まれる場合、オピオイド用量の即時放出部分は十分量の即時放出オピオイドの包含によりカプセル内の粉末または粒子としてカプセル内に組み込むことができる。または、ゼラチンカプセル自体をオピオイドの即時放出層で覆うことができる。当業者は、単位用量に即時放出オピオイド部分を組み込むさらに別の方法を認めるであろう。そのような代わりの方法は、本願の請求の範囲に包含されるものとみなされる。硫酸モルヒネまたは他の治療上有効な作用物質の多微粒子単位用量は、硬いゼラチンカプセル中に含有させることができる。または、硫酸モルヒネの多微粒子単位用量は、サシェイ(sachet,包み)を含む当業者に公知の他の剤形として調製することができる。硬いゼラチンカプセルを開けて、薬剤を含有している粉末被覆ビーズを流体中に散らす、または食物、特にアップルソースまたはプディング等の冷たく軟らかい食品、または水若しくはオレンジジュース等の液体と混合することができる。本発明のさらに別な側面において、微細な含水ラクトースを含む粉末被覆促進剤の使用によって、粉末被覆製剤から微結晶セルロースの一部または全部を除外することができることが判明した。ある好ましい態様において、微細な含水ラクトースは粉末被覆促進剤の全部、または実質的に全部を包含する。しかし、微結晶セルロースを含むがそれらだけに限定されない他の製薬上許容される不活性な賦形剤を、微細な含水ラクトースの一部と置換しうる。したがって、量の減少した、または微結晶セルロースを含まない、粉末被覆ビーズを作成する別の方法が提供される。この方法の好ましい側面は、かさ密度が0.5から0.7 g/mlの微細な含水ラクトースとかさ密度が0.4から0.75 g/mlの治療上有効な作用物質を使用する。好ましい態様の詳細な説明以下の実施例で本発明の種々の側面を示す。これらは、いかなる場合においても請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例１即時放出性低負荷ビーズ製剤実施例１では、粉末被覆技法を用いて、Glatt ロータープロセッサーで低負荷硫酸モルヒネビーズを調製した。水性バインダー溶液をビーズ18/20メッシュに噴霧してビーズに粘着性の表面を与えることによりビーズを調製した。その後、硫酸モルヒネと含水ラクトース微細粉末のホモジニアスな混合物から成る粉末を、ビーズが粘着性になってから噴霧した。次にビーズを乾燥し、ふるいにかけて、適切な粒径を有する粉末被覆多微粒子産物を得た。硫酸モルヒネビーズの処方を下記の表１に示す。使用した微細含水ラクトースは、B.V．Hollandsche Melksuiker-fabriek(HMS) ，Uitgeest，Hollandより入手し、約99.7重量パーセントのラクトース１水和物を含有する。典型的には、微細含水ラクトースは0.56 g/mlのかさ密度と約0.64 g/mlの軽くたたいた時の(tapped)かさ密度を有する。硫酸モルヒネは約0.44 g/m lのかさ密度を有する。粉末被覆の完了後、30 mgのモルヒネ強度でビーズをゼラチンカプセルに詰めた。次に、カプセルを溶解試験にかけた。溶解試験は完成品を使用してUSP装置II により実施した(Paddle法)。カプセルを700 mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に１時間、100 rpmおよび37℃で入れておき、そして90%の硫酸モルヒネが１時間以内に溶解したことを確認した。溶解試験は、この産物が即時放出製剤として適するだろうということを示している。次に、実施例１の製剤および参照標準品（硫酸モルヒネ溶液、 The Purdue Frederick Companyより市販されているMSIR^TM溶液）を用いて、両者を一用量あたり30 mgの硫酸モルヒネを含むように投与して、ヒトの単回投与量の生物学的利用率試験を実施した。参照溶液は絶食で、試験ビーズ産物は絶食とアップルソース付きで、無作為化交差設計で投与した。In vivoの結果は下記の表２、および図１に要約されている。この試験は最小量の食物（アップルソース）を包含し、その結果この試験産物は食物摂取に影響されない可能性があるように思われる。実施例２即時放出性高負荷ビーズ製剤粉末被覆技法を用いて、Glatt ロータープロセッサーで、高負荷の硫酸モルヒネを有するビーズを作成した。製造に先立って、微細な含水ラクトースを硫酸モルヒネと混合した。この点以外は製法は実施例１と同じであった。高負荷ビーズの組成を下記の表３に示す。粉末被覆の完了後、30 mgのモルヒネ強度でビーズをゼラチンカプセルに詰めた。次に、カプセルを溶解試験にかけた。溶解試験は完成品を使用してUSP装置II により実施した(Paddle法)。カプセルを700 mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に最初の１時間、100 rpmおよび37℃で入れておき、そして90%の硫酸モルヒネが１時間以内に溶解したことを確認した。溶解試験は、この産物が即時放出製剤として適するだろうということを示している。実施例３即時放出性高負荷ビーズ製剤別の粉末被覆方法を用いて、１バッチの硫酸モルヒネ高負荷ビーズを製造した。この処方は以下の通りである。高負荷ビーズは、まず硫酸モルヒネ粉末を微細含水ラクトースと混合することにより調製した。混合後、糖ビーズおよび５kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物をGlatt ロータープロセッサーに入れた。ロータープロセッサーをオンにし、 PVP 5%溶液をバッチに噴霧した。５kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物は塊になることなく被覆される。この手順を用いると、PVP溶液噴霧速度を他の方法と較べて大幅に増大させることができる。この方法は、まず30/35ビーズおよびモルヒネ／ラクトース混合物をロータープロセッサーに入れることから始めた。15 0 rpmにセットしたロータープレートをオンにしてから、より積極的な方法でPVP 5% w /w溶液をビーズおよび粉末からなるバッチに噴霧した。30/35ビーズ(12.6 kg)の仕込みと同時にMS/ラクトース混合物を入れることは、基質ビーズ同志の結合を無くするために行われる。出発ビーズは非常に小さいので、最小量の結合溶液の存在が集塊とバッチの失敗を引き起こしうる。基質ビーズと共に存在するMS/ラクトース混合物は、ビーズとビーズの接着に対し、粉末の基質ビーズへの優先的接着を可能とする（ビーズとビーズ表面の接着に対する物理的障害）。いったん５kgの粉末混合物が被覆されたなら、粉末フィーダーをオンにした。PVP溶液を噴霧しながら、すべての粉末混合物が被覆されたとき工程は完了した。実施例４〜５長期放出性低負荷ビーズ製剤実施例４〜５では、実施例１および２と同じ方法で調製された硫酸モルヒネビーズに長期放出性被覆を施した。実施例４および５の機能性被覆の処方を下記の表５に示す。長期放出被覆は以下のように製造される。クエン酸トリエチルおよびタルクを用いて、Eudragit RS 30Dを約30分間可塑化する。硫酸モルヒネビーズの一回分の量を、1.2 mmの噴射ノズルを備えたGlat tのWurster Insertに入れ、そしてビーズがそれぞれ5%および8%の重量増加を獲得するまで被覆する。次に、Opadry分散物からなる最終保護外被をWurster Inse rtを用いて施す。完了後、ビーズを45℃の乾燥炉で２日間養生する。次に、養生ビーズを30 mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。このゼラチンカプセルを用いて、USP装置IIにより溶解試験を実施した(Paddle 法)。カプセルを700 mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に最初の１時間、100 r pmおよび37℃で入れておき、次に同じ容器に200 mlのリン酸緩衝液を添加して90 0 mlの模倣胃液（酵素を含まない）を作成した。時間経過に関連した、溶解した硫酸モルヒネのパーセントを下記の表６に示す。１日１回投与される実施例４および５の製剤について、１日２回投与するように設計された市販製品MS Contin^TMを用いて、生物学的利用率の試験を行なった。実施例４および５の製剤は１日１回投与するように設計されている。結果を下記の表７に示し、またグラフにして図２に示す。上のデータより、実施例４の製剤は食物の影響のない、１日１回投与用として理想的な製剤であることが見て取れる。実施例５の製剤は、１日または実質的により長い時間に１回投与するための製剤であろう。実施例６粉末被覆技法を用いて、Glatt ロータープロセッサーで、高負荷の硫酸モルヒネを有するビーズを作成した。製造に先立って、ラクトースを硫酸モルヒネと混合した。この点以外は製法は上記実施例２と同じであった。高負荷ビーズの組成を下記の表８に示す。長期放出性被覆はアクリルポリマー（すなわちEudragit^TM RSおよびRL）の混合物を含有する。安定性をさらに高めるため、Eudragit層とモルヒネ即時放出層との間にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の保護被覆も設けられている。実施例６の持続放出性被覆の処方を下記の表９に示す。長期放出被覆および即時放出外被は以下のように施した。クエン酸トリエチルおよびタルクを用いて、Eudragit RS 30D を約30分間可塑化する。硫酸モルヒネビーズの一回分の量を、1.2 mmの噴射ノズルを備えたGlattのWurster Insertに入れ、そしてビーズが5%の重量増加を獲得するまで被覆する。次に、Opadry分散物からなる最終保護外被をWurster Insertを用いて施す。完了後、ビーズを45℃ の乾燥炉で２日間養生する。次に、養生ビーズを30mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。次に、養生ビーズを30mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。このゼラチンカプセルを溶解試験に付した。溶解試験は完成品を用いて、USP 装置IIにより実施した(Paddle法)。カプセルを700 mlの模倣胃液（酵素を含まない）中に最初の１時間、100 rpmおよび37℃で入れておき、次に同じ容器に200 m lのリン酸緩衝液を添加して900 mlの模倣胃液（酵素を含まない）を作成した。溶解試験の結果を下記の表10に示す。表１０に示す溶解試験は、この産物が１日１回の投与に適するだろうということを示している。次に、１日２回の投与が承認されている参照標準品(MS Contin^TM）および１日１回投与用に設計された実施例６の製剤を用いて、ヒト単回投与量の生物学的利用率試験を実施した。In vivoにおける結果を下記の表11に要約する。上記のデータは実施例６の製剤が１日１回の投与に適することを示している。比較例７硫酸モルヒネ高負荷複数回投与ビーズ粉末被覆法を用いて、Versa Glattのロータープロセッサーで１バッチの硫酸モルヒネ高負荷ビーズを製造した。処方は以下の通りである。 Povidoneを水に溶かして5% w/wの水溶液を得た。次に、Opadry Blueを水に溶かして最終フィルム被覆用の15% w/wの分散物を得た。ロータープロセッサーに2 5/30糖ビーズを入れ、次に粉末フィーダーを用いて硫酸モルヒネ粉末をビーズに加え、同時に、ビーズをGlattロータープロセッサー中で回転させながらバインダー溶液をビーズに噴霧した。作成されたビーズは比較的軟らかかった。次にロータープロセッサー中でOpadry Blueの最終保護外被を施した。次に、以下の組成物からなる制御放出機能性被覆でビーズを覆った。バッチをVersa GlattのWurster Insertを用いて加工し、45℃乾燥下で２日間養生した。このバッチの溶解性は以下の通りである。作成されたビーズは砕けやすさの点で不満足で、もろく、被覆を施すと、過度の量の微細粒子が生じた。実施例８別の粉末被覆法を用いて、１バッチの硫酸モルヒネ高負荷ビーズを製造した。処方は以下の通りである。まず硫酸モルヒネ粉末を微細な含水ラクトースと混合して、高負荷ビーズを調製した。混合後、糖ビーズおよび５kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物をGlat tロータープロセッサーに入れた。次にロータープロセッサーをオンにし、PVP 5 %溶液をバッチに噴霧した。５kgの硫酸モルヒネ／ラクトース混合物は集塊を起こすこと無く被覆される。この手順を用いると、他の方法の手順と比較して、PV P溶液の噴霧速度を大幅に増大させることが可能である。いったん５kgの混合物が被覆されたならば、粉末フィーダーをオンにし、PVP溶液を噴霧しながら粉末混合物の全てが被覆された時、工程は完了した。実施例９実施例９では、実施例１に概略を記述したのと同じ方法で、低負荷硫酸モルヒネビーズを製造した。処方は以下の通りであった。次に、細孔形成物としての5%HPMCを有するエチルセルロースの持続性放出被覆を施した。Aquacoat^TMとして知られている、エチルセルロース分散物である市販品を使用した。持続性放出被覆は以下のように製造した。細孔形成物Methocel E5 Premium(HPMC)を分散させ、2% w/w溶液を得るのに十分な水に溶解した。 Aquacoat分散物をクエン酸トリエチルを用いて約30分間可塑化した。30分後に、HPMC分散物を可塑化Aquacoat分散物に混合し、さらに15〜30分間混合した。１回分の仕込み量の硫酸モルヒネビーズを1.2 mmの流体ノズルを備えたUniglatt W urster Insertに入れた。次に、5%の重量増加を得るまで、ビーズをAquacoat/HP MC分散物(95:5の比)でフィルム被覆した。実施例９で用いた制御放出被覆の処方は、下記の表１７に示す通りである。持続性放出被覆を施す工程の完了後、被覆ビーズをWurster Insertから出し、養生トレーに入れ、60℃／相対湿度80%の温度／湿度チェンバーで72時間養生した。この養生工程の完了後、LOD4%またはそれ以下まで乾燥し、次にUniglatt Wu rster Insertを用いてOpadry Red YS-1-1841（15% w/w溶液）からなる最終外被をビーズに施した。次に、カプセル充填機を用いて、このビーズを硬いゼラチンカプセルに詰め、完成品を得た。完成品を、USP装置II(paddle法)による溶解試験に付した。試験は、100 rpm、 37℃で、700 mlの擬似胃液（酵素を含まない）に１時間入れ、次に900 mlの擬似胃液（最初の１時間後は酵素を含まない）に入れるものであった。結果は以下の通りである。実施例１０実施例１０では、5% w/w（被覆重量に基づき3%のHPMCを細孔形成物として含む）の制御放出被覆を有する硫酸モルヒネ制御放出性ビーズを調製した。硫酸モルヒネ制御放出性ビーズは、5% w/w制御放出被覆および5% HPMC外被を用いて製造した。制御放出被覆を施す硫酸モルヒネ基礎ビーズを、実施例９に記載の方法で調製する。次に、制御放出被覆を調製し、ビーズの重量増加が5%になるまでこれでビーズを覆う。実施例１０の製剤に関するさらなる情報を、下記の表１９に示す。使用した製造方法ならびに養生およびカプセル化技法は、実施例９のものと同じであったが、相違点は実施例１０ではAquacoat/HPMC(97:3)分散物でビーズをフィルム被覆したことである。実施例２１と同じ方法で実施した溶解試験の結果を、下記の表２０に示す。次に、実施例９および１０で製造されたカプセルについて、MS Continを対照として用いて、ヒト生物学的利用率試験を実施した。実施例９および１０の製剤は１日１回投与用に設計されていた。この試験では、食物の影響も調査した。得られた結果の要約を表２１に示す。実施例１０の製剤の生物学的利用率をグラフにして図３に示す。図は、食物の影響が全く見られないことを示している。実施例１１即時放出性低負荷コデインビーズ製剤この実施例では、粉末被覆技法を用いてGlatt ロータープロセッサーで低負荷ビーズ製剤を調製する。実施例１の手順にしたがって、水性バインダー溶液を18 /20メッシュビーズに噴霧してビーズに粘着性表面を与えることにより、ビーズを調製する。次に、リン酸コデインUSP粉末および微細な含水ラクトース粉末のホモジニアスな混合物よりなる粉末を、ビーズが粘着性になってから噴霧する。次にビーズを乾燥し、ふるいにかけて適切な粒径範囲を有する粉末被覆多微粒子産物を得た。リン酸コデインUSP粉末ビーズの処方を下記の表22に示す。使用した微細含水ラクトースは、かさ密度が0.56 g/mlで、軽く叩いた時のかさ密度が約0.64 g/mlである。リン酸コデインUSP特殊粉末は、かさ密度が約0.55 g/mlである。粉末被覆の完了後、ビーズは30 mgのコデイン強度でゼラチンカプセルに詰められる。実施例１２〜１５即時放出性低負荷ビーズ製剤これらの実施例では、実施例１１に記載のものと同じ粉末被覆技法を用いて、 Glattロータープロセッサーでさらに低負荷ビーズ製剤を調製する。使用する微細含水ラクトースはかさ密度が0.56 g/mlで、軽く叩いた時のかさ密度が約0.64 g/mlである。実施例１２：アセトアミノフェン - かさ密度約0.42 g/ml 実施例１３：メトクロプラミドHCl - かさ密度約0.5 g/ml 実施例１４：硫酸コデインUSP中等度結晶-微細 - かさ密度約 0.6 g/ml 実施例１５：トラマドールHCl - かさ密度約0.42 g/ml 各実施例において、粉末被覆の完了後、ビーズはゼラチンカプセルに詰められる。実施例１６〜１７長期放出性低負荷ビーズ製剤これらの実施例では、実施例４〜５の技法を用いて、実施例１１で調製されたリン酸コデインUSP特殊粉末ビーズに長期放出被覆が施される。実施例１６および１７の被覆の処方を下記の表２３に示す。長期放出被覆は以下のように製造する。クエン酸トリエチルおよびタルクを用いてEudragit RS 30Dを約30分間可塑化する。１回の仕込み量のリン酸コデインUSP特殊粉末ビーズをを1.2 mmの噴射ノズルを備えたGlattのWurster Insertに入れ、そしてビーズがそれぞれ5%および8 %の重量増加を獲得するまで被覆する。次に、Opadry分散物からなる最終保護外被をWurster Insertを用いて施す。完了後、ビーズを45℃の乾燥炉で２日間養生する。次に、養生ビーズを30 mgの強度でゼラチンカプセルに詰めた。上に提供した実施例は、排他的なものではない。当業者には本発明の他の多くの変法が明らかであろう。そして、それらは本発明の請求の範囲に入るものとみなされる。例えば、本発明で選択されたモルヒネ塩である硫酸モルヒネの一部または全部の代わりに、他の製薬上許容されるモルヒネの塩または複合体を使用しうることが考えられる。同様に、本発明のモルヒネ製剤に、例えば持続性放出被覆という形で、持続性放出を与えるために他の製薬上許容される物質を使用しうることが考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年１０月１０日【補正内容】１．下記のものを含んでなる、治療上有効な作用物質の、生物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子経口投与剤形：直径が0.1 mmから2.5 mmの多数の製薬上許容される不活性ビーズで、該ビーズはかさ密度が0.2から0.8 g/mlの治療上有効な作用物質とかさ密度が0.4から0. 9 g/mlの微細な含水ラクトースとのホモジニアスな混合物によって粉末被覆されている。２．下記のものを含んでなる、モルヒネの、生物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子経口投与剤形：直径が0.1 mmから2.5 mmの多数の製薬上許容される不活性ビーズで、該ビーズはモルヒネまたは製薬上許容されるその塩とかさ密度が0.4から0.9 g/mlの微細な含水ラクトースとのホモジニアスな混合物によって粉末被覆されている。３．治療上有効な作用物質が0.4から0.75 g/mlのかさ密度を有する、請求項１に記載の剤形。４．微細な含水ラクトースが0.5から0.7 g/mlのかさ密度を有する、請求項１に記載の剤形。５．治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、リン酸コデインUSP特殊粉末、リン酸コデインUSP粉末、硫酸コデインUSP中等度結晶−微細、ドキシサイクリンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドール、無水テオフィリン、アミノフィリンUSP、ジクロフェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項１に記載の剤形。６．多数ビーズの単位用量がモルヒネ硫酸塩に基づいて約５mgから約800 mgのモルヒネを含む、請求項２に記載の剤形。７．投与の0.25〜２時間後に治療上有効な作用物質のピーク血漿レベルをもたらす、請求項１に記載の剤形。８．少なくとも約50％の重量増加までビーズが粉末で被覆される、請求項１に記載の剤形。９．粉末で被覆されたビーズが、親水性ポリマー、アクリルポリマー；アルキルセルロース；セラック；ゼイン；水素化植物油；水素化ひまし油；蝋単独または脂肪アルコールと組み合わせた蝋；およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選ばれた物質によって覆われている、請求項１に記載の剤形。１０．粉末で被覆されたビーズが、USP Paddle法によって100 rpmで900 mlの水性緩衝液中で、37℃でpH1.6 〜7.2で測定した時、１時間後に０から40.0%（重量で）放出され、２時間後に５から60%（重量で）放出され、４時間後に11から70% （重量で）放出され、８時間後に15から80%（重量で）放出され、12時間後に25 から85%（重量で）放出され、そして24時間後に65%以上放出される溶解速度をin vitroで有し、剤形が少なくとも24時間の効果持続を提供する、請求項９に記載の剤形。１１．約0.4から約0.9 g/mlのかさ密度を有する微細な含水物を含む有効量の加工補助剤を含んでなる、多微粒子の粉末被覆された剤形。１２．多数ビーズが硬いゼラチンカプセルに入っている、請求項１に記載の剤形。１３．治療上有効な作用物質を含有する粉末被覆ビーズの経口投与剤形の調製方法であって、ａ）治療上有効な作用物質を、該治療上有効な作用物質の75%から125%のかさ密度を有する微細な含水ラクトースを含有する製薬上許容される不活性な希釈剤と混合してホモジニアスな粉末混合物を形成し；ｂ）直径が0.1 mmから2.5 mmの不活性ビーズに水性バインダー溶液を噴霧して粘着性の表面を有する該ビーズを提供し；そしてｃ）該粘着性ビーズをビーズが少なくとも10%から100%の重量増加を得るまで、前記ホモジニアスな粉末混合物で粉末被覆する、ことを含む方法。１４．ｄ）粉末被覆ビーズを乾燥し；そしてｅ）上記粉末被覆ビーズをふるいにかけて、適切な粒径範囲を有する粉末被覆多微粒子産物を得る、工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。１５．バインダー溶液がポリビニルピロリドン、セルロース、ゼラチン、ゴム、アクリルポリマー、澱粉およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。１６．おおわれた粉末被覆球体の有効量を単位用量に組み込むことをさらに含む、請求項１３に記載の方法。１７．粉末被覆球体を、親水性ポリマー、アクリルポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選はれる物質の有効量を含有する持続性放出外被でおおい、胃腸管における薬剤の１２〜２４時間にわたる持続性放出をもたらすことをさらに含む、請求項１３に記載の方法。１８．治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、リン酸コデインUSP特殊粉末、リン酸コデインUSP粉末、リン酸コデインUSP 中等度結晶−微細、ドキシサイクリンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドール、無水テオフィリン、アミノフィリンUSP、ジクロフェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。１９．単位用量が治療上有効な作用物質の有効な血漿レベルを４時間以上にわたってもたらす、請求項１６に記載の方法。２０．単位用量が治療上有効な作用物質の有効な血漿レベルを約２４時間にわたってもたらす、請求項１６に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記のものを含んでなる、治療上有効な作用物質の、生物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子経口投与剤形：直径が0.1 mmから2.5 mmの多数の製薬上許容される不活性ビーズで、該ビーズはかさ密度が0.2から0.8 g/mlの治療上有効な作用物質とかさ密度が0.4から0. 9 g/mlの微細な含水ラクトースとのホモジニアスな混合物によって粉末被覆されている。２．下記のものを含んでなる、モルヒネの、生物学的に利用可能な即時放出性の多微粒子経口投与剤形：直径が0.1 mmから2.5 mmの多数の製薬上許容される不活性ビーズで、該ビーズはモルヒネまたは製薬上許容されるその塩とかさ密度が0.4から0.9 g/mlの微細な含水ラクトースとのホモジニアスな混合物によって粉末被覆されている。３．治療上有効な作用物質が0.4から0.75 g/mlのかさ密度を有する、請求項１に記載の剤形。４．微細な含水ラクトースが0.5から0.7 g/mlのかさ密度を有する、請求項１〜３に記載の剤形。５．治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、リン酸コデインUSP特殊粉末、リン酸コデインUSP粉末、硫酸コデインUSP中等度結晶−微細、ドキシサイクリンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドール、無水テオフィリン、アミノフィリンUSP、ジクロフェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項１および３〜４に記載の剤形。６．多数ビーズの単位用量がモルヒネ硫酸塩に基づいて約５mgから約800 mgのモルヒネを含む、請求項２に記載の剤形。７．投与の0.25〜２時間後に治療上有効な作用物質のピーク血漿レベルをもたらす、請求項１および３〜６に記載の剤形。８．少なくとも約50％の重量増加までビーズが粉末で被覆される、請求項１〜６に記載の剤形。９．粉末で被覆されたビーズが、親水性ポリマー；アクリルポリマー；アルキルセルロース；セラック；ゼイン；水素化植物油；水素化ひまし油；蝋単独または脂肪アルコールと組み合わせた蝋；およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選ばれた物質によって覆われている、請求項１〜８に記載の剤形。１０．粉末で被覆されたビーズが、USP Paddle法によって100 rpmで900 mlの水性緩衝液中で、37℃でpH1.6 〜7.2で測定した時、１時間後に０から40.0%（重量で）放出され、２時間後に５から60%（重量で）放出され、４時間後に11から70% （重量で）放出され、８時間後に15から80%（重量で）放出され、12時間後に25 から85%（重量で）放出され、そして24時間後に65%以上放出される溶解速度をin vitroで有し、剤形が少なくとも24時間の効果持続を提供する、請求項９に記載の剤形。１１．約0.4から約0.9 g/mlのかさ密度を有する微細な含水物を含む有効量の加工補助剤を含んでなる、多微粒子の粉末被覆された剤形。１２．多数ビーズが硬いゼラチンカプセルに入っている、請求項１〜９に記載の剤形。１３．治療上有効な作用物質を含有する粉末被覆ビーズの経口投与剤形の調製方法であって、ａ）治療上有効な作用物質を、該治療上有効な作用物質の75%から125%のかさ密度を有する微細な含水ラクトースを含有する製薬上許容される不活性な希釈剤と混合してホモジニアスな粉末混合物を形成し；ｂ）直径が0.1 mmから2.5 mmの不活性ビーズに水性バインダー溶液を噴霧して粘着性の表面を有する該ビーズを提供し、；そしてｃ）該粘着性ビーズをビーズが少なくとも10%から100%の重量増加を得るまで、前記ホモジニアスな粉末混合物で粉末被覆する、ことを含む方法。１４．ｄ）粉末被覆ビーズを乾燥し；そしてｅ）上記粉末被覆ビーズをふるいにかけて、適切な粒径範囲を有する粉末被覆多微粒子産物を得る、工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法。１５．バインダー溶液がポリビニルピロリドン、セルロース、ゼラチン、ゴム、アクリルポリマー、澱粉およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選ばれる、請求項１２〜１３に記載の方法。１６．おおわれた粉末被覆球体の有効量を単位用量に組み込むことをさらに含む、請求項１３〜１４に記載の方法。１７．粉末被覆球体を、親水性ポリマー、アクリルポリマー、アルキルセルロース、セラック、ゼイン、水素化植物油、水素化ひまし油およびこれらのうち任意のものの混合物からなる群から選ばれる物質の有効量を含有する持続性放出外被でおおい、胃腸管における薬剤の１２〜２４時間にわたる持続性放出をもたらすことをさらに含む、請求項１２〜１５に記載の方法。１８．治療上有効な作用物質がモルヒネ、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、硫酸コデインUSP特殊粉末、リン酸コデインUSP粉末、硫酸コデインUSP中等度結晶−微細、ドキシサイクリンメタホスフェートナトリウム複合体、トラマドール、無水テオフィリン、アミノフィリンUSP、ジクロフェナックナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選ばれる、請求項１２〜１６に記載の方法。１９．単位用量が治療上有効な作用物質の有効な血漿レベルを４時間以上にわたってもたらす、請求項１６に記載の方法。２０．単位用量が治療上有効な作用物質の有効な血漿レベルを約２４時間にわたってもたらす、請求項１５〜１６に記載の方法。