JP2000080028A - 長持続時間を有するシサプリドの経口剤形 - Google Patents
長持続時間を有するシサプリドの経口剤形Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、多微粒子系を使うことによりシサ
プリドの徐放経口固形剤形を提供しており、本剤形は、
バイオアベイラブルでかつ２４時間以上シサプリドの十
分な血中濃度を提供することができる。剤形を含む医薬
組成物と同様、徐放シサプリドを含む多数の基質を含
む、シサプリドの単位剤形も提供する。 【解決手段】 バイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形であって、１つまたはそれ以上の層によりコーティン
グされた薬剤学的に許容しうる基質を含み、この層が有
効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の腸溶ポリ
マーを含み、この腸溶ポリマーが、以下のものから成る
群から選択され、：(ｉ)腸溶アクリルポリマー；(ｉｉ)
ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸誘導体；お
よび、(ｉｉｉ)セルロースのフタル酸誘導体、ここで、
シサプリドの腸溶ポリマーに対する重量比が、１０：１
と１：１０との間であることを特徴とする剤形である。
プリドの徐放経口固形剤形を提供しており、本剤形は、
バイオアベイラブルでかつ２４時間以上シサプリドの十
分な血中濃度を提供することができる。剤形を含む医薬
組成物と同様、徐放シサプリドを含む多数の基質を含
む、シサプリドの単位剤形も提供する。 【解決手段】 バイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形であって、１つまたはそれ以上の層によりコーティン
グされた薬剤学的に許容しうる基質を含み、この層が有
効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の腸溶ポリ
マーを含み、この腸溶ポリマーが、以下のものから成る
群から選択され、：(ｉ)腸溶アクリルポリマー；(ｉｉ)
ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸誘導体；お
よび、(ｉｉｉ)セルロースのフタル酸誘導体、ここで、
シサプリドの腸溶ポリマーに対する重量比が、１０：１
と１：１０との間であることを特徴とする剤形である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、経口投与したとき
に効果の長持続時間を提供する、バイオアベイラブル
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な徐放シサプリドの製剤
形態に関する。
に効果の長持続時間を提供する、バイオアベイラブル
（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）な徐放シサプリドの製剤
形態に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトまたは動物に経口投与したときに薬
理学的に活性な物質の徐放（緩やかな放出）を提供する
ことができる製剤形態が、製薬の技術分野においてよく
知られている。徐放製剤形態は、活性物質が消化管の望
ましい部位に到達するまで、吸収されるのを遅らせるた
めに使われる。徐放性製剤は、伝統的な速放剤形より
も、物質投与後の血中での原体のより長い時間を提供す
る。
理学的に活性な物質の徐放（緩やかな放出）を提供する
ことができる製剤形態が、製薬の技術分野においてよく
知られている。徐放製剤形態は、活性物質が消化管の望
ましい部位に到達するまで、吸収されるのを遅らせるた
めに使われる。徐放性製剤は、伝統的な速放剤形より
も、物質投与後の血中での原体のより長い時間を提供す
る。
【０００３】ＥＰ ００７６５３０ Ａ２および米国特
許 第４，９６２，１１５号では、シサプリド、すなわ
ち、胃腸管運動の促進剤としての（±）−シス−４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−１−［３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジン−
２−メトキシベンズアミド一水和物およびその合成を発
表しており、それらは本明細書中で参考文献として組み
入れられている。シサプリドは、（＋）−シサプリドお
よび（−）−シサプリドから成る２つの鏡像異性体を持
つ。シサプリドは、食道の活動促進を高め、下方の食道
の括約筋の引張力を増大させ、および胃腸を空にするこ
とを促進することが出来るものとして知られている。治
療適応については、シサプリドは、胃腸管運動障害（た
とえば、食道の反射的逆流、食欲不振、吐気および嘔
吐）、神経切断および迷走神経切断による胃不全麻痺、
偽性イレウスおよび慢性便秘、に関連する様々な疾病の
治療において利用できる。シサプリドの薬理学的機序は
主に、アセチルコリンの生理的分泌を強めるための筋層
間神経叢の刺激に関連している。
許 第４，９６２，１１５号では、シサプリド、すなわ
ち、胃腸管運動の促進剤としての（±）−シス−４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−１−［３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジン−
２−メトキシベンズアミド一水和物およびその合成を発
表しており、それらは本明細書中で参考文献として組み
入れられている。シサプリドは、（＋）−シサプリドお
よび（−）−シサプリドから成る２つの鏡像異性体を持
つ。シサプリドは、食道の活動促進を高め、下方の食道
の括約筋の引張力を増大させ、および胃腸を空にするこ
とを促進することが出来るものとして知られている。治
療適応については、シサプリドは、胃腸管運動障害（た
とえば、食道の反射的逆流、食欲不振、吐気および嘔
吐）、神経切断および迷走神経切断による胃不全麻痺、
偽性イレウスおよび慢性便秘、に関連する様々な疾病の
治療において利用できる。シサプリドの薬理学的機序は
主に、アセチルコリンの生理的分泌を強めるための筋層
間神経叢の刺激に関連している。
【０００４】長期有効な徐放製剤形態の開発には、多く
の固有の利点がある。利点の一つでは、徐放剤形は、患
者のコンプライアンスを増大する。患者にとっては、従
来のシサプリド剤形を１日に４回投与されるよりも、長
期効果のある徐放シサプリド剤形を１日に１または２回
受ける方が、より便利である。徐放製剤形態の別の利点
は、薬物投与により引き起こされる様々な有害な副作用
を、非常に減じることである。患者の体内の、局部的ま
たは全身的薬物濃度の所望の調節は、徐放剤形の緩やか
な放出の結果として起こる。下痢および疝痛などの、従
来のシサプリド剤形投与による有害作用の適切な調節
は、大いに軽減される。
の固有の利点がある。利点の一つでは、徐放剤形は、患
者のコンプライアンスを増大する。患者にとっては、従
来のシサプリド剤形を１日に４回投与されるよりも、長
期効果のある徐放シサプリド剤形を１日に１または２回
受ける方が、より便利である。徐放製剤形態の別の利点
は、薬物投与により引き起こされる様々な有害な副作用
を、非常に減じることである。患者の体内の、局部的ま
たは全身的薬物濃度の所望の調節は、徐放剤形の緩やか
な放出の結果として起こる。下痢および疝痛などの、従
来のシサプリド剤形投与による有害作用の適切な調節
は、大いに軽減される。
【０００５】徐放シサプリド剤形を開発中の重要な問題
点は、シサプリドの溶解度の問題をいかにして克服する
かであった。シサプリドは、酸性条件においてはよく溶
解するのが観察されるのに対し、中性に近いｐＨ条件
（すなわち、腸液のｐＨ）においては、わずかに溶ける
か、ほとんど不溶なことが観察される、ということは当
技術分野においては知られていることである。優れた徐
放剤形が、消化管のあらゆる部位において適当量の原末
が徐放されるという目的を実現するべきである。シサプ
リド徐放剤形開発中の重要な技術的関心は、血中での有
効薬物レベルを長時間持続できないという目下の問題
の、可能な解決法に集中している。腸管内の中性ｐＨ条
件におけるシサプリドの分解があまりにわずかであるた
め、シサプリドを持続して十分量で放出することができ
ない。
点は、シサプリドの溶解度の問題をいかにして克服する
かであった。シサプリドは、酸性条件においてはよく溶
解するのが観察されるのに対し、中性に近いｐＨ条件
（すなわち、腸液のｐＨ）においては、わずかに溶ける
か、ほとんど不溶なことが観察される、ということは当
技術分野においては知られていることである。優れた徐
放剤形が、消化管のあらゆる部位において適当量の原末
が徐放されるという目的を実現するべきである。シサプ
リド徐放剤形開発中の重要な技術的関心は、血中での有
効薬物レベルを長時間持続できないという目下の問題
の、可能な解決法に集中している。腸管内の中性ｐＨ条
件におけるシサプリドの分解があまりにわずかであるた
め、シサプリドを持続して十分量で放出することができ
ない。
【０００６】薬物の溶解および分解を促進するための技
術が、多く存在する。たとえば、米国特許第５，６４
６，１３１号には、シクロデキストリンおよびカルボン
酸を含む組成を持つ、水に不溶なまたはほとんど不溶な
薬物の溶解度の改良のための方法、並びに、薬物または
そのコンプレックス（ｃｏｍｐｌｅｘ）の溶解度が高め
られた薬物が記述されている。
術が、多く存在する。たとえば、米国特許第５，６４
６，１３１号には、シクロデキストリンおよびカルボン
酸を含む組成を持つ、水に不溶なまたはほとんど不溶な
薬物の溶解度の改良のための方法、並びに、薬物または
そのコンプレックス（ｃｏｍｐｌｅｘ）の溶解度が高め
られた薬物が記述されている。
【０００７】米国特許第５，５８２，８３７号では、腸
内でほとんど不溶であることに対し解決法を提供するた
め、シサプリドの特徴（胃で非常に溶ける点）を考慮し
て、胃での残留時間を増大することが可能な製剤形態を
発表している。先行の製剤形態は、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれ
に類するものを含む錠剤またはカプセル形成の薬物組成
物であった。この薬物組成物は、胃の中で細かい微粒子
に崩壊される。微粒子は、水を吸収して膨張し、ヒドロ
ゲル様物質を形成する、これにより胃での残留時間が延
長され、緩やかな放出の効果が達成される。
内でほとんど不溶であることに対し解決法を提供するた
め、シサプリドの特徴（胃で非常に溶ける点）を考慮し
て、胃での残留時間を増大することが可能な製剤形態を
発表している。先行の製剤形態は、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれ
に類するものを含む錠剤またはカプセル形成の薬物組成
物であった。この薬物組成物は、胃の中で細かい微粒子
に崩壊される。微粒子は、水を吸収して膨張し、ヒドロ
ゲル様物質を形成する、これにより胃での残留時間が延
長され、緩やかな放出の効果が達成される。
【０００８】国際特許公開第ＷＯ９６／１４０７０号に
は、シサプリドおよび酒石酸から（Ｌ）−酒石酸シサプ
リドを形成することによりシサプリドの溶解度を改良す
る方法が記述されている。高い粘性（たとえば、１５０
００ｍＰａ．ｓ）を持つヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび上述のように形成された（Ｌ）−酒石酸シ
サプリドを含む徐放錠もまた、国際特許公開第ＷＯ９６
／１４０７０号に記述されている。分子量の大きいヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは、水中でヒドロゲル
を形成しシサプリドの緩やかな放出を達成する。
は、シサプリドおよび酒石酸から（Ｌ）−酒石酸シサプ
リドを形成することによりシサプリドの溶解度を改良す
る方法が記述されている。高い粘性（たとえば、１５０
００ｍＰａ．ｓ）を持つヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび上述のように形成された（Ｌ）−酒石酸シ
サプリドを含む徐放錠もまた、国際特許公開第ＷＯ９６
／１４０７０号に記述されている。分子量の大きいヒド
ロキシプロピルメチルセルロースは、水中でヒドロゲル
を形成しシサプリドの緩やかな放出を達成する。
【０００９】本明細書中で言及した参考文献および公開
文献は全て、参考文献として組み入れられている。
文献は全て、参考文献として組み入れられている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】シクロデキストリンお
よびシサプリドのコンプレックスまたは酒石酸およびシ
サプリドの塩などの先行のアプローチは、胃中でのシサ
プリドの溶解度をある程度高めるかもしれない。しか
し、シサプリドの薬物動態的な性質から生じる問題（す
なわち、酸性状態ではよく溶けるのに対し、中性または
塩基性状態ではあまり溶けないこと）は、まだ解決され
ていない。さらに、先行のシサプリドのコンプレックス
または塩の薬力学的特性が、シサプリドと似ていようと
なかろうと、やはり、時間と費用のかかる実験を耐える
必要がある。
よびシサプリドのコンプレックスまたは酒石酸およびシ
サプリドの塩などの先行のアプローチは、胃中でのシサ
プリドの溶解度をある程度高めるかもしれない。しか
し、シサプリドの薬物動態的な性質から生じる問題（す
なわち、酸性状態ではよく溶けるのに対し、中性または
塩基性状態ではあまり溶けないこと）は、まだ解決され
ていない。さらに、先行のシサプリドのコンプレックス
または塩の薬力学的特性が、シサプリドと似ていようと
なかろうと、やはり、時間と費用のかかる実験を耐える
必要がある。
【００１１】それゆえ、当技術分野においては、１日に
１回または２回の投与に適しているなどの長期有効なシ
サプリド製剤形態の必要性があり、これは患者への投与
にとって、より便利である。この製剤形態は、腸管内で
の溶解度を高めると同時にシサプリドの薬力学的特徴を
維持することが期待される。
１回または２回の投与に適しているなどの長期有効なシ
サプリド製剤形態の必要性があり、これは患者への投与
にとって、より便利である。この製剤形態は、腸管内で
の溶解度を高めると同時にシサプリドの薬力学的特徴を
維持することが期待される。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明はさらに、バイオ
アベイラブルな徐放シサプリド剤形に関連し、当剤形
は、有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の腸
溶ポリマーを含む１つまたはそれ以上の層にコーティン
グされた、薬剤学的に許容しうる基質を含んでいる。腸
溶ポリマーは、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー、たとえば、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体、たとえば、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよ
びフタル酸ビニルのコポリマー；並びに、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、たとえば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは
酢酸フタル酸セルロース。
アベイラブルな徐放シサプリド剤形に関連し、当剤形
は、有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の腸
溶ポリマーを含む１つまたはそれ以上の層にコーティン
グされた、薬剤学的に許容しうる基質を含んでいる。腸
溶ポリマーは、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー、たとえば、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体、たとえば、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよ
びフタル酸ビニルのコポリマー；並びに、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、たとえば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは
酢酸フタル酸セルロース。
【００１３】本発明による剤形は、水性媒体中少なくと
も２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
も２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
【００１４】本発明はさらに、バイオアベイラブルな徐
放シサプリド剤形に関連し、当剤形は、有効量のシサプ
リドおよび腸溶ポリマーでコーティングされた薬剤学的
に許容しうる基質を含んでいる。基質はさらに、有効量
の１つまたはそれ以上の疎水性物質を含んでいる徐放外
側フィルム（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅｏｕ
ｔｅｒ ｆｉｌｍ）を含む。疎水性物質は、以下のもの
から成る群から選択される： （ｉ） アクリルポリマー、たとえば、メタクリル酸コ
ポリマー（たとえば、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸のコポリマー、若しくはアクリル酸エチルおよび
メタクリル酸のコポリマー）、またはアクリル酸エチ
ル、メタクリル酸メチルおよび塩素化メタクリル酸トリ
メチルアミノエチルのコポリマー；および、（ｉｉ）
アルキルセルロース、たとえば、エチルセルロース。
放シサプリド剤形に関連し、当剤形は、有効量のシサプ
リドおよび腸溶ポリマーでコーティングされた薬剤学的
に許容しうる基質を含んでいる。基質はさらに、有効量
の１つまたはそれ以上の疎水性物質を含んでいる徐放外
側フィルム（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅｏｕ
ｔｅｒ ｆｉｌｍ）を含む。疎水性物質は、以下のもの
から成る群から選択される： （ｉ） アクリルポリマー、たとえば、メタクリル酸コ
ポリマー（たとえば、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸のコポリマー、若しくはアクリル酸エチルおよび
メタクリル酸のコポリマー）、またはアクリル酸エチ
ル、メタクリル酸メチルおよび塩素化メタクリル酸トリ
メチルアミノエチルのコポリマー；および、（ｉｉ）
アルキルセルロース、たとえば、エチルセルロース。
【００１５】本発明による剤形は、水性媒体中少なくと
も２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
も２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
【００１６】本発明はさらに、バイオアベイラブルな徐
放シサプリド組成物に関連し、当該組成物は、以下のも
のを含む： （ｉ） 上述の疎水性外側フィルム（ｈｙｄｒｏｐｈｏ
ｂｉｃ ｏｕｔｅｒｆｉｌｍ）と同様、有効量のシサプ
リドおよび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマーに
コーティングされた薬剤学的に許容しうる基質；および
（ｉｉ） 有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以
上の上述の腸溶ポリマーにコーティングされた薬剤学的
に許容しうる１つまたはそれ以上の基質。
放シサプリド組成物に関連し、当該組成物は、以下のも
のを含む： （ｉ） 上述の疎水性外側フィルム（ｈｙｄｒｏｐｈｏ
ｂｉｃ ｏｕｔｅｒｆｉｌｍ）と同様、有効量のシサプ
リドおよび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマーに
コーティングされた薬剤学的に許容しうる基質；および
（ｉｉ） 有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以
上の上述の腸溶ポリマーにコーティングされた薬剤学的
に許容しうる１つまたはそれ以上の基質。
【００１７】本発明はさらに、バイオアベイラブルな徐
放シサプリド剤形に関連し、当剤形は、有効量のシサプ
リド、１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー、およ
び上述の疎水性外側フィルムでコーティングされた薬剤
学的に許容しうる基質を含んでいる。基質はさらに、１
つまたはそれ以上のオーバーコートの層を含んでおり、
それぞれ有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上
の上述の腸溶ポリマーを含む。
放シサプリド剤形に関連し、当剤形は、有効量のシサプ
リド、１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー、およ
び上述の疎水性外側フィルムでコーティングされた薬剤
学的に許容しうる基質を含んでいる。基質はさらに、１
つまたはそれ以上のオーバーコートの層を含んでおり、
それぞれ有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上
の上述の腸溶ポリマーを含む。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、１日に１回また
は２回の投与に適しているシサプリドの経口医薬剤形を
提供することである。
は２回の投与に適しているシサプリドの経口医薬剤形を
提供することである。
【００１９】本発明のさらなる目的は、バイオアベイラ
ブルで、かつ、患者に１２時間以上、好ましくは少なく
とも２４時間の間、有効な定常状態血中濃度を提供でき
る徐放シサプリド製剤を提供することである。
ブルで、かつ、患者に１２時間以上、好ましくは少なく
とも２４時間の間、有効な定常状態血中濃度を提供でき
る徐放シサプリド製剤を提供することである。
【００２０】本発明のさらなる目的は、バイオアベイラ
ブルで、かつ、１２時間以上、好ましくは少なくとも２
４時間の所望の有効期間を提供できる経口シサプリド剤
形により、患者を治療するための方法を提供することで
ある。
ブルで、かつ、１２時間以上、好ましくは少なくとも２
４時間の所望の有効期間を提供できる経口シサプリド剤
形により、患者を治療するための方法を提供することで
ある。
【００２１】より詳細には、本発明のさらなる目的は、
単位投与量中に複数の薬剤学的に許容しうる基質を含
む、１日１投与の経口徐放シサプリド剤形を提供するこ
とである。基質の単位投与量は、有効量のシサプリドを
含む。この単位投与量は、バイオアベイラブルで、か
つ、少なくとも２４時間の間シサプリドの有効な血中濃
度を提供する。基質の単位投与量は、たとえば、経口投
与のために硬いゼラチンカプセルの中に包むことができ
る。
単位投与量中に複数の薬剤学的に許容しうる基質を含
む、１日１投与の経口徐放シサプリド剤形を提供するこ
とである。基質の単位投与量は、有効量のシサプリドを
含む。この単位投与量は、バイオアベイラブルで、か
つ、少なくとも２４時間の間シサプリドの有効な血中濃
度を提供する。基質の単位投与量は、たとえば、経口投
与のために硬いゼラチンカプセルの中に包むことができ
る。
【００２２】本発明のさらなる目的は、本明細書中で定
義した１つまたはそれ以上の剤形を含む医薬組成物を提
供することである。
義した１つまたはそれ以上の剤形を含む医薬組成物を提
供することである。
【００２３】「腸溶の」という用語は、本発明におい
て、４．５以下のｐＨ値では不溶で、かつ５．５より大
きいｐＨ値では可溶な物質と定義する。
て、４．５以下のｐＨ値では不溶で、かつ５．５より大
きいｐＨ値では可溶な物質と定義する。
【００２４】「バイオアベイラビリティ」および「バイ
オアベイラブルな」という用語は、本発明において、シ
サプリドが単位剤形から吸収され、シサプリドの作用部
位で利用できるようになる程度と定義する。
オアベイラブルな」という用語は、本発明において、シ
サプリドが単位剤形から吸収され、シサプリドの作用部
位で利用できるようになる程度と定義する。
【００２５】「徐放」という用語は、本発明において、
血（たとえば、血漿）中濃度が、約１２時間またはそれ
以上、好ましくは約２４時間またはそれよりも長い期
間、毒性のレベルよりも低いが治療の範囲で維持される
割合での、シサプリドの放出と定義する。
血（たとえば、血漿）中濃度が、約１２時間またはそれ
以上、好ましくは約２４時間またはそれよりも長い期
間、毒性のレベルよりも低いが治療の範囲で維持される
割合での、シサプリドの放出と定義する。
【００２６】「基質」という用語は、本発明において、
約０．１ｍｍから約３ｍｍ、好ましくは、０．５ｍｍと
２．０ｍｍとの間の直径を持つ、シサプリドを含んだ、
球体、ビーズ、微小球体、微小結晶、小粒、イオン交換
樹脂ビーズ、および他の多微粒子系（ｍｕｌｔｉ−ｐａ
ｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｓｙｓｔｅｍ）と定義する。
約０．１ｍｍから約３ｍｍ、好ましくは、０．５ｍｍと
２．０ｍｍとの間の直径を持つ、シサプリドを含んだ、
球体、ビーズ、微小球体、微小結晶、小粒、イオン交換
樹脂ビーズ、および他の多微粒子系（ｍｕｌｔｉ−ｐａ
ｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｓｙｓｔｅｍ）と定義する。
【００２７】「単位投与量」という用語は、本発明にお
いて、患者へ所望されるシサプリド投与量を投与するた
めに必要とされる、基質の総量と定義する。
いて、患者へ所望されるシサプリド投与量を投与するた
めに必要とされる、基質の総量と定義する。
【００２８】本発明による徐放性基質は、水性媒体にお
いて長時間のシサプリド放出を可能にする。「水性媒
体」という用語は、本発明において、すべての薬理学的
に許容しうる水性溶媒、胃液および／または腸液と定義
する。
いて長時間のシサプリド放出を可能にする。「水性媒
体」という用語は、本発明において、すべての薬理学的
に許容しうる水性溶媒、胃液および／または腸液と定義
する。
【００２９】本発明は、シサプリドを消化管内で緩やか
にかつ均一に放出する、類のないかつ新規な製剤形態を
発表している。本発明による徐放剤形は、シサプリド基
質の緩やかな放出により特に特徴づけられ、中性条件下
でのシサプリドの難溶性の問題を克服し、腸液中におけ
る適当量のシサプリドの徐放を可能にすることができ
る。
にかつ均一に放出する、類のないかつ新規な製剤形態を
発表している。本発明による徐放剤形は、シサプリド基
質の緩やかな放出により特に特徴づけられ、中性条件下
でのシサプリドの難溶性の問題を克服し、腸液中におけ
る適当量のシサプリドの徐放を可能にすることができ
る。
【００３０】本発明による徐放製剤形態は、シサプリド
の徐放がそれにより達成されることのできるすべての多
微粒子系（基質）、たとえば、ビーズ、球体、微小球
体、微小結晶、小粒、イオン交換樹脂ビーズ、およびそ
の他のものと組み合わせて使用できる。本発明に従って
調製されるビーズ、微粒子、球体、または小粒は、カプ
セル剤または他の全ての適した単位剤形に製剤化しても
よい。
の徐放がそれにより達成されることのできるすべての多
微粒子系（基質）、たとえば、ビーズ、球体、微小球
体、微小結晶、小粒、イオン交換樹脂ビーズ、およびそ
の他のものと組み合わせて使用できる。本発明に従って
調製されるビーズ、微粒子、球体、または小粒は、カプ
セル剤または他の全ての適した単位剤形に製剤化しても
よい。
【００３１】本発明による基質が薬剤ビーズであると
き、ビーズは８から５０メッシュのサイズである。好ま
しい具体的な実施態様では、ビーズは、たとえば、Ｎｕ
−ｐａｒｅｉｌ（登録商標）２５／３５ビーズ（Ｉｎｇ
ｒｅｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈ社）である。
き、ビーズは８から５０メッシュのサイズである。好ま
しい具体的な実施態様では、ビーズは、たとえば、Ｎｕ
−ｐａｒｅｉｌ（登録商標）２５／３５ビーズ（Ｉｎｇ
ｒｅｄｉｅｎｔ Ｔｅｃｈ社）である。
【００３２】好ましい実施態様では、本発明による徐放
シサプリド剤形は、活性成分を含んでいる多数の基質を
含み、基質は徐放コーティング剤によりコーティングさ
れている。本発明によるコーティング製剤形態は、耐久
性のあるフィルムを提供するために使用することがで
き、このフィルムは滑りがよく、無毒で非粘着性であ
り、かつ、色素や他のコーティング添加物を補助するこ
とができる。
シサプリド剤形は、活性成分を含んでいる多数の基質を
含み、基質は徐放コーティング剤によりコーティングさ
れている。本発明によるコーティング製剤形態は、耐久
性のあるフィルムを提供するために使用することがで
き、このフィルムは滑りがよく、無毒で非粘着性であ
り、かつ、色素や他のコーティング添加物を補助するこ
とができる。
【００３３】一実施態様では、本発明は、１日１回また
は２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形を提
供することができ、この剤形は、１つまたはそれ以上の
層によりコーティングされた薬剤学的に許容しうる基質
を含み、この層は有効量のシサプリドおよび１つまたは
それ以上の腸溶ポリマーを含んでいる。腸溶ポリマー
は、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー、たとえば、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体、たとえば、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよ
びフタル酸ビニルのコポリマー；並びに、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、たとえば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび
酢酸フタル酸セルロース。
は２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形を提
供することができ、この剤形は、１つまたはそれ以上の
層によりコーティングされた薬剤学的に許容しうる基質
を含み、この層は有効量のシサプリドおよび１つまたは
それ以上の腸溶ポリマーを含んでいる。腸溶ポリマー
は、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー、たとえば、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体、たとえば、ビニルアルコール、酢酸ビニルおよ
びフタル酸ビニルのコポリマー；並びに、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、たとえば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび
酢酸フタル酸セルロース。
【００３４】本発明による剤形は、水性媒体中で少なく
とも２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
とも２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
【００３５】さらなる実施態様では、本発明は、１日１
回または２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形を提供しており、この剤形は、有効量のシサプリドお
よび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマーによりコ
ーティングされた薬理学的に許容しうる基質を含む。基
質はさらに、有効量の１つまたはそれ以上の疎水性物質
を含む、徐放外側フィルムを含んでいる。疎水性物質
は、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） アクリルポリマー、たとえば、メタクリル酸コ
ポリマー（たとえば、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸のコポリマー、若しくはアクリル酸エチルおよび
メタクリル酸のコポリマー）、またはアクリル酸エチ
ル、メタクリル酸メチルおよび塩素化メタクリル酸トリ
メチルアミノエチルのコポリマー；および、（ｉｉ）
アルキルセルロース、たとえば、エチルセルロース。
回または２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形を提供しており、この剤形は、有効量のシサプリドお
よび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマーによりコ
ーティングされた薬理学的に許容しうる基質を含む。基
質はさらに、有効量の１つまたはそれ以上の疎水性物質
を含む、徐放外側フィルムを含んでいる。疎水性物質
は、以下のものから成る群から選択される： （ｉ） アクリルポリマー、たとえば、メタクリル酸コ
ポリマー（たとえば、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸のコポリマー、若しくはアクリル酸エチルおよび
メタクリル酸のコポリマー）、またはアクリル酸エチ
ル、メタクリル酸メチルおよび塩素化メタクリル酸トリ
メチルアミノエチルのコポリマー；および、（ｉｉ）
アルキルセルロース、たとえば、エチルセルロース。
【００３６】本発明による剤形は、水性媒体中で少なく
とも２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
とも２４時間、シサプリドの徐放を提供できる。
【００３７】さらなる実施態様では、本発明は、バイオ
アベイラブルな徐放シサプリド組成物を提供することが
でき、当該組成物は以下のものを含む： （ｉ） 上述の疎水性外側フィルム同様、有効量のシサ
プリドおよび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー
によりコーティングされた薬理学的に許容しうる基質；
および（ｉｉ） 有効量のシサプリドおよび１つまたは
それ以上の上述の腸溶ポリマーにコーティングされた薬
理学的に許容しうる基質。
アベイラブルな徐放シサプリド組成物を提供することが
でき、当該組成物は以下のものを含む： （ｉ） 上述の疎水性外側フィルム同様、有効量のシサ
プリドおよび１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー
によりコーティングされた薬理学的に許容しうる基質；
および（ｉｉ） 有効量のシサプリドおよび１つまたは
それ以上の上述の腸溶ポリマーにコーティングされた薬
理学的に許容しうる基質。
【００３８】さらなる実施態様では、本発明は、１日１
回または２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド組
成物を提供しており、この組成物は、有効量のシサプリ
ド、１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー、上述の
疎水性外側フィルムおよび１つまたはそれ以上のオーバ
ーコートの層によりコーティングされた薬剤学的に許容
しうるビーズを含み、それぞれのオーバーコートの層
は、有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の上
述の腸溶ポリマーを含む。
回または２回でバイオアベイラブルな徐放シサプリド組
成物を提供しており、この組成物は、有効量のシサプリ
ド、１つまたはそれ以上の上述の腸溶ポリマー、上述の
疎水性外側フィルムおよび１つまたはそれ以上のオーバ
ーコートの層によりコーティングされた薬剤学的に許容
しうるビーズを含み、それぞれのオーバーコートの層
は、有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ以上の上
述の腸溶ポリマーを含む。
【００３９】本発明において使用してもよい、腸溶ポリ
マーまたは疎水性物質の溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、塩化メチレンおよびそれらの混合物
を含む全ての薬剤学的に許容しうる溶媒である。好まし
くは、シサプリドおよび腸溶ポリマーの両方が、有機溶
媒またはそれと水との混合物にともに可溶であり、外側
フィルム（ｏｕｔｅｒ ｆｉｌｍ）は、水性分散液をベ
ースとする疎水性物質である。
マーまたは疎水性物質の溶媒は、水、メタノール、エタ
ノール、アセトン、塩化メチレンおよびそれらの混合物
を含む全ての薬剤学的に許容しうる溶媒である。好まし
くは、シサプリドおよび腸溶ポリマーの両方が、有機溶
媒またはそれと水との混合物にともに可溶であり、外側
フィルム（ｏｕｔｅｒ ｆｉｌｍ）は、水性分散液をベ
ースとする疎水性物質である。
【００４０】徐放コーティング剤に含有される腸溶ポリ
マーまたは疎水性物質は、薬剤学的に許容しうるアクリ
ルポリマーであってよく、以下のものを含むが、これら
に限定されるものではない、メタクリル酸およびメタク
リル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリ
ル酸エチルのコポリマー、メタクリル酸エトキシエチ
ル、メタクリル酸シアノエチルおよびメタクリル酸アミ
ノアルキルのコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ
（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリ
マー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｌｋｙｌ
ａｍｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリ（メタクリ
ル酸メチル）、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリ
ルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポ
リ（無水メタクリル酸）、並びに無水メタクリル酸エス
テルコポリマー。
マーまたは疎水性物質は、薬剤学的に許容しうるアクリ
ルポリマーであってよく、以下のものを含むが、これら
に限定されるものではない、メタクリル酸およびメタク
リル酸メチルのコポリマー、メタクリル酸およびアクリ
ル酸エチルのコポリマー、メタクリル酸エトキシエチ
ル、メタクリル酸シアノエチルおよびメタクリル酸アミ
ノアルキルのコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ
（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリ
マー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｌｋｙｌ
ａｍｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリ（メタクリ
ル酸メチル）、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリ
ルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポ
リ（無水メタクリル酸）、並びに無水メタクリル酸エス
テルコポリマー。
【００４１】好ましい実施態様では、アクリルポリマー
は、当技術分野においてよく知られている１つまたはそ
れ以上のアミノ−メタクリル酸エステルコポリマー（ａ
ｍｉｎｏ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍ
ｅｒｓ）である。
は、当技術分野においてよく知られている１つまたはそ
れ以上のアミノ−メタクリル酸エステルコポリマー（ａ
ｍｉｎｏ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍ
ｅｒｓ）である。
【００４２】アクリルポリマーは、水性分散液中のアク
リル樹脂ワニスであってよく、たとえば、Ｒｏｈｍ Ｐ
ｈａｒｍａ社から市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）である。好ましい実施態様では、アクリルポリ
マーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社から入手可能なＥｕ
ｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌである。さらに好ましい実
施態様では、アクリルコーティング剤は、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤまたはＲＳ３０Ｄであり、
好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、
第四アミノ基の含有量が低いアクリル酸エステルおよび
メタクリル酸エステルのコポリマーであり、その中の残
余の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するアミノ基
のモル比は、１：２０であり、平均分子量は約１５０，
０００である。当業者が、他のアクリルポリマーが、同
様に使用されてもよいことを理解できることは、明らか
である。
リル樹脂ワニスであってよく、たとえば、Ｒｏｈｍ Ｐ
ｈａｒｍａ社から市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）である。好ましい実施態様では、アクリルポリ
マーは、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社から入手可能なＥｕ
ｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌである。さらに好ましい実
施態様では、アクリルコーティング剤は、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤまたはＲＳ３０Ｄであり、
好ましくは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ
である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄは、
第四アミノ基の含有量が低いアクリル酸エステルおよび
メタクリル酸エステルのコポリマーであり、その中の残
余の中性（メタ）アクリル酸エステルに対するアミノ基
のモル比は、１：２０であり、平均分子量は約１５０，
０００である。当業者が、他のアクリルポリマーが、同
様に使用されてもよいことを理解できることは、明らか
である。
【００４３】別の好ましい実施態様では、腸溶ポリマー
はセルロースのフタル酸誘導体であり、疎水性物質はエ
チルセルロースなどのアルキルセルロースであった。本
発明において使用されるエチルセルロースは、Ｅｔｈｏ
ｃｅｌ（登録商標）（Ｄｏｗ社）であってよい。当業者
は、本発明の疎水性物質のように、他のアルキルセルロ
ースがエチルセルロースと入れ替え（または組合せ）る
ために使用できることを、理解するであろう。
はセルロースのフタル酸誘導体であり、疎水性物質はエ
チルセルロースなどのアルキルセルロースであった。本
発明において使用されるエチルセルロースは、Ｅｔｈｏ
ｃｅｌ（登録商標）（Ｄｏｗ社）であってよい。当業者
は、本発明の疎水性物質のように、他のアルキルセルロ
ースがエチルセルロースと入れ替え（または組合せ）る
ために使用できることを、理解するであろう。
【００４４】本発明において使用されたセルロースのフ
タル酸誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートであってよい。好ましい実施態様では、本発
明において使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートは、ＨＰＭＣＰ（登録商標）（Ｓｈｉｎ
Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．、日本）である。本発明の目的の
ために使用されたセルロースのフタル酸誘導体は、さら
に、酢酸フタル酸セルロースを含む。
タル酸誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートであってよい。好ましい実施態様では、本発
明において使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートは、ＨＰＭＣＰ（登録商標）（Ｓｈｉｎ
Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．、日本）である。本発明の目的の
ために使用されたセルロースのフタル酸誘導体は、さら
に、酢酸フタル酸セルロースを含む。
【００４５】本発明の目的のために使用された腸溶ポリ
マーは、ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸誘
導体であってよい、たとえば、ビニルアルコール、酢酸
ビニルおよびフタル酸ビニルのコポリマーである。好ま
しい実施態様では、そのようなビニルアルコール、酢酸
ビニルおよびフタル酸ビニルのコポリマーはＯｐａｄｒ
ｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）である。
マーは、ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸誘
導体であってよい、たとえば、ビニルアルコール、酢酸
ビニルおよびフタル酸ビニルのコポリマーである。好ま
しい実施態様では、そのようなビニルアルコール、酢酸
ビニルおよびフタル酸ビニルのコポリマーはＯｐａｄｒ
ｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）である。
【００４６】本発明によれば、１日１回または２回でバ
イオアベイラブルな徐放シサプリド剤形は、シサプリド
の腸溶ポリマーに対する重量比が、一般に約１０：１と
約１：１０との間であり、好ましくは約５：１と約１：
５との間であり、より好ましくは約２：１と約１：２と
の間である。
イオアベイラブルな徐放シサプリド剤形は、シサプリド
の腸溶ポリマーに対する重量比が、一般に約１０：１と
約１：１０との間であり、好ましくは約５：１と約１：
５との間であり、より好ましくは約２：１と約１：２と
の間である。
【００４７】本発明によれば、１日１回または２回でバ
イオアベイラブルな徐放シサプリド剤形は、シサプリド
剤形の重量をベースとして、疎水性外側フィルムを約１
％から約３０％、好ましくは約１％から約２０％、より
好ましくは約１％から約１０％含む。
イオアベイラブルな徐放シサプリド剤形は、シサプリド
剤形の重量をベースとして、疎水性外側フィルムを約１
％から約３０％、好ましくは約１％から約２０％、より
好ましくは約１％から約１０％含む。
【００４８】本発明による好ましい実施態様では、コー
ティング剤は疎水性物質の水性分散液を含む。外側フィ
ルムの物理的特性を改良するために、有効量の可塑剤
を、疎水性物質の水性分散液中に混和してもよい。たと
えば、エチルセルロースは、通常のコーティング条件下
では軟質フィルムが形成できない比較的高いガラス転移
温度を持つため、エチルセルロースはコーティング物質
として使用する前に柔らかくしなければならない。一般
に、コーティング溶液に使われる可塑剤の量は、フィル
ムを形成する構成成分の量によって決まる、たとえば、
本発明によれば使われる可塑剤の量は、フィルムを形成
する構成成分の重量に対して、１％から３０％である。
しかしながら、必要とされる可塑剤の正確な濃度は、慎
重な実験を通して求められるべきである。
ティング剤は疎水性物質の水性分散液を含む。外側フィ
ルムの物理的特性を改良するために、有効量の可塑剤
を、疎水性物質の水性分散液中に混和してもよい。たと
えば、エチルセルロースは、通常のコーティング条件下
では軟質フィルムが形成できない比較的高いガラス転移
温度を持つため、エチルセルロースはコーティング物質
として使用する前に柔らかくしなければならない。一般
に、コーティング溶液に使われる可塑剤の量は、フィル
ムを形成する構成成分の量によって決まる、たとえば、
本発明によれば使われる可塑剤の量は、フィルムを形成
する構成成分の重量に対して、１％から３０％である。
しかしながら、必要とされる可塑剤の正確な濃度は、慎
重な実験を通して求められるべきである。
【００４９】エチルセルロースに適した可塑剤は、セバ
シン酸ジブチル、二酢酸フタル酸ジエチル、クエン酸ト
リエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンな
どの非水溶性可塑剤を含む。他の非水溶性可塑剤（たと
えば、ヒマシ油）を使用してもよい。クエン酸トリエチ
ルが特に好ましい。
シン酸ジブチル、二酢酸フタル酸ジエチル、クエン酸ト
リエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンな
どの非水溶性可塑剤を含む。他の非水溶性可塑剤（たと
えば、ヒマシ油）を使用してもよい。クエン酸トリエチ
ルが特に好ましい。
【００５０】本発明において使用されたアクリルポリマ
ーに適した可塑剤は、例えば以下のものを含む、クエン
酸トリエチル、クエン酸トリブチル、オルトフタル酸ジ
ブチル、１，２‐プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、二酢酸フタル酸ジ
エチル、ヒマシ油、およびトリアセチンである。他の非
水溶性可塑剤（たとえば、ヒマシ油）を使用してもよ
い。クエン酸トリエチルが特に好ましい。
ーに適した可塑剤は、例えば以下のものを含む、クエン
酸トリエチル、クエン酸トリブチル、オルトフタル酸ジ
ブチル、１，２‐プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、二酢酸フタル酸ジ
エチル、ヒマシ油、およびトリアセチンである。他の非
水溶性可塑剤（たとえば、ヒマシ油）を使用してもよ
い。クエン酸トリエチルが特に好ましい。
【００５１】本発明による製剤形態の徐放特性を変更す
ることができる、たとえば、疎水性コーティングの厚さ
の変更、特定の疎水性物質の変更、相対的量、たとえ
ば、異なるアクリルワニスの相対的量の変更、可塑剤を
混和する方法の変更（もし、徐放コーティング剤が疎水
性物質の水性分散液に由来する場合）、疎水性物質に対
する可塑剤の相対的量の変更、付加構成成分の添加、製
造工程の変更、およびそれに類するものによって、変更
することができる。
ることができる、たとえば、疎水性コーティングの厚さ
の変更、特定の疎水性物質の変更、相対的量、たとえ
ば、異なるアクリルワニスの相対的量の変更、可塑剤を
混和する方法の変更（もし、徐放コーティング剤が疎水
性物質の水性分散液に由来する場合）、疎水性物質に対
する可塑剤の相対的量の変更、付加構成成分の添加、製
造工程の変更、およびそれに類するものによって、変更
することができる。
【００５２】本発明に従い、シサプリドおよびポリマー
によりコーティングされた徐放性の球体またはビーズ
は、たとえば、有機溶媒中でシサプリドと適したポリマ
ーを共に溶解し、次にその溶液を基質（たとえば、Ｎｕ
−ｐａｒｅｉｌ（登録商標）２５／３５ビーズ）の上
に、ビュルスターインサートを用いて噴霧することによ
り調製できる。シサプリドの基質への結合を助け、溶液
を着色しおよび／または投与後のシサプリドの溶解度を
高める等々のために、任意で、ビーズをコーティングす
る前に追加の成分も加えられる。たとえば、界面活性剤
（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０またはドデシル硫酸ナト
リウムなど）および／または着色剤と一緒にまたはそれ
ら無しで、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、等
々を含有する生成物を、その溶液に加えることができ、
その溶液は、ビーズの上に塗布する前に混合する。次
に、この例におけるビーズでは、疎水性徐放コーティン
グからシサプリドを分離するために、基質をコーティン
グした結果物を、任意で、遮断剤（ｂａｒｒｉｅｒ ａ
ｇｅｎｔ）によりオーバーコートしてよい。適した遮断
剤の一例が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
むものである。しかしながら、当技術分野で知られる全
てのフィルム形成物（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｅｒ）を使用
してもよい。遮断剤は、最終生成物の分解比に影響を及
ぼさないことが好ましい。
によりコーティングされた徐放性の球体またはビーズ
は、たとえば、有機溶媒中でシサプリドと適したポリマ
ーを共に溶解し、次にその溶液を基質（たとえば、Ｎｕ
−ｐａｒｅｉｌ（登録商標）２５／３５ビーズ）の上
に、ビュルスターインサートを用いて噴霧することによ
り調製できる。シサプリドの基質への結合を助け、溶液
を着色しおよび／または投与後のシサプリドの溶解度を
高める等々のために、任意で、ビーズをコーティングす
る前に追加の成分も加えられる。たとえば、界面活性剤
（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０またはドデシル硫酸ナト
リウムなど）および／または着色剤と一緒にまたはそれ
ら無しで、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、等
々を含有する生成物を、その溶液に加えることができ、
その溶液は、ビーズの上に塗布する前に混合する。次
に、この例におけるビーズでは、疎水性徐放コーティン
グからシサプリドを分離するために、基質をコーティン
グした結果物を、任意で、遮断剤（ｂａｒｒｉｅｒ ａ
ｇｅｎｔ）によりオーバーコートしてよい。適した遮断
剤の一例が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
むものである。しかしながら、当技術分野で知られる全
てのフィルム形成物（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｅｒ）を使用
してもよい。遮断剤は、最終生成物の分解比に影響を及
ぼさないことが好ましい。
【００５３】本発明によるシサプリド基質は、疎水性物
質で好ましくは有効量の可塑剤で、オーバーコートして
もよい。
質で好ましくは有効量の可塑剤で、オーバーコートして
もよい。
【００５４】正確さおよび生成物識別を提供するため
に、本発明で使用されるコーティング溶液は、フィルム
形成物に加えて、可塑剤、溶媒系（たとえば、水）、粘
着防止剤（たとえば、タルク）、着色剤、およびそれら
に類するものを含んでよい。色は、シサプリドおよびポ
リマーの溶液に着けてよく、または疎水性物質の水性分
散液に着けてもよい。
に、本発明で使用されるコーティング溶液は、フィルム
形成物に加えて、可塑剤、溶媒系（たとえば、水）、粘
着防止剤（たとえば、タルク）、着色剤、およびそれら
に類するものを含んでよい。色は、シサプリドおよびポ
リマーの溶液に着けてよく、または疎水性物質の水性分
散液に着けてもよい。
【００５５】当技術分野で知られる全ての適した噴霧装
置を使って、疎水性物質の可塑化水性分散液が、シサプ
リドを含む基質の上に塗布されるであろう。好ましい方
法では、ビュルスター流動層系（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｆｌ
ｕｉｄｉｚｅｄ−ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）が用いられ、
この系では、アクリルポリマーコーティング剤が噴霧さ
れている間、底部から送り出される空気噴射が、芯物質
を流動させ、乾燥させる。コーティングされた基質が水
溶液（たとえば、腸液）にさらされたときに、前もって
決定されたシサプリドの徐放が達成されるためには、シ
サプリドの物理的特徴、可塑剤の取り込みの方法、その
他を考慮し、十分量の疎水性物質の水性分散液を塗布す
ることが好ましい。
置を使って、疎水性物質の可塑化水性分散液が、シサプ
リドを含む基質の上に塗布されるであろう。好ましい方
法では、ビュルスター流動層系（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｆｌ
ｕｉｄｉｚｅｄ−ｂｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）が用いられ、
この系では、アクリルポリマーコーティング剤が噴霧さ
れている間、底部から送り出される空気噴射が、芯物質
を流動させ、乾燥させる。コーティングされた基質が水
溶液（たとえば、腸液）にさらされたときに、前もって
決定されたシサプリドの徐放が達成されるためには、シ
サプリドの物理的特徴、可塑剤の取り込みの方法、その
他を考慮し、十分量の疎水性物質の水性分散液を塗布す
ることが好ましい。
【００５６】次に、シサプリドの安定した放出比を達成
するため、コーティングされたビーズが硬化される。
するため、コーティングされたビーズが硬化される。
【００５７】コーティング剤がエチルセルロースの水性
分散液を含むときは、コーティングされた基質は、コー
ティング溶液（すなわち、エチルセルロース）のガラス
転移温度よりも高い温度（たとえば、約６０℃）で、お
よび約６０％から約１００％の相対湿度で、硬化の終点
に達するまで（約４８から約７２時間の間、約６０％か
ら約１００％の相対湿度で）硬化されるのが好ましい。
分散液を含むときは、コーティングされた基質は、コー
ティング溶液（すなわち、エチルセルロース）のガラス
転移温度よりも高い温度（たとえば、約６０℃）で、お
よび約６０％から約１００％の相対湿度で、硬化の終点
に達するまで（約４８から約７２時間の間、約６０％か
ら約１００％の相対湿度で）硬化されるのが好ましい。
【００５８】正にアクリルコーティングの本発明による
好ましい実施態様では、安定した生成物は、可塑化アク
リルポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で必要な
時間、特定の形成のために実験により定められた温度お
よび時間の至適値で、コーティングされた基質をオーブ
ン硬化（ｏｖｅｎ ｃｕｒｉｎｇ）にさらすことによ
り、入手される。本発明のいくつかの実施態様では、安
定した生成物は、約４５℃の温度で約２４から４８時間
またはそれ以上の間、オーブン硬化することにより入手
される。
好ましい実施態様では、安定した生成物は、可塑化アク
リルポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で必要な
時間、特定の形成のために実験により定められた温度お
よび時間の至適値で、コーティングされた基質をオーブ
ン硬化（ｏｖｅｎ ｃｕｒｉｎｇ）にさらすことによ
り、入手される。本発明のいくつかの実施態様では、安
定した生成物は、約４５℃の温度で約２４から４８時間
またはそれ以上の間、オーブン硬化することにより入手
される。
【００５９】本発明による徐放製剤形態からのシサプリ
ドの放出は所望の比率に調節することができ、それはた
とえば、さらに１つまたはそれ以上の放出変更剤（ｒｅ
ｌｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を加え
るか、またはコーティングを通して１つまたはそれ以上
の通路を提供することによりできる。水溶性物質に対す
る疎水性物質の比率は、とりわけ、シサプリドの必要放
出比率および溶解度特徴により決定される。
ドの放出は所望の比率に調節することができ、それはた
とえば、さらに１つまたはそれ以上の放出変更剤（ｒｅ
ｌｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を加え
るか、またはコーティングを通して１つまたはそれ以上
の通路を提供することによりできる。水溶性物質に対す
る疎水性物質の比率は、とりわけ、シサプリドの必要放
出比率および溶解度特徴により決定される。
【００６０】増孔剤として作用する放出変更剤は、有機
物または無機物、および被覆物質（ｃｏｖｅｒ ｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ）（使用の状況でコーティング剤から溶解
され、抽出されまたは侵出される）であってよい。増孔
剤は、１つまたはそれ以上のヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの親水性物質を含んでもよい、たとえ
ば、ＨＰＭＣ（登録商標）（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．
Ｋ．、日本）、およびそれに類するものである。
物または無機物、および被覆物質（ｃｏｖｅｒ ｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ）（使用の状況でコーティング剤から溶解
され、抽出されまたは侵出される）であってよい。増孔
剤は、１つまたはそれ以上のヒドロキシプロピルメチル
セルロースなどの親水性物質を含んでもよい、たとえ
ば、ＨＰＭＣ（登録商標）（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．
Ｋ．、日本）、およびそれに類するものである。
【００６１】本発明における徐放コーティング剤はさら
に、侵食促進剤、たとえば、デンプンおよびゴムを含ん
でもよい。
に、侵食促進剤、たとえば、デンプンおよびゴムを含ん
でもよい。
【００６２】本発明の徐放コーティング剤は、使用の状
況において微孔性薄層を作るのに有効な物質を含んでも
よい、たとえば、ポリマーの主鎖にカーボネート基が再
出現する炭酸の線状ポリエステルから成るポリカーボネ
ートである。
況において微孔性薄層を作るのに有効な物質を含んでも
よい、たとえば、ポリマーの主鎖にカーボネート基が再
出現する炭酸の線状ポリエステルから成るポリカーボネ
ートである。
【００６３】放出変更剤は、半透性ポリマーを含んでよ
い。
い。
【００６４】本発明の好ましい実施態様では、放出変更
剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリ
ン酸の金属塩、およびそれらの混合物から選択される。
剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリ
ン酸の金属塩、およびそれらの混合物から選択される。
【００６５】本発明の徐放コーティング剤は、少なくと
も１つの通路、オリフィスまたはそれらの類似体を含
む、出口手段を具備してもよい。通路は、本明細書中で
参考文献により組み入れられている米国特許第３，８４
５，７７０号、第３，９１６，８８９号、第４，０６
３，０６４号および第４，０８８，８６４号に記述され
ている方法によって、形成される。通路は、丸、三角、
長方形、楕円形、不均整な形、およびこれらに類するも
のなどの、全ての形を有することができる。
も１つの通路、オリフィスまたはそれらの類似体を含
む、出口手段を具備してもよい。通路は、本明細書中で
参考文献により組み入れられている米国特許第３，８４
５，７７０号、第３，９１６，８８９号、第４，０６
３，０６４号および第４，０８８，８６４号に記述され
ている方法によって、形成される。通路は、丸、三角、
長方形、楕円形、不均整な形、およびこれらに類するも
のなどの、全ての形を有することができる。
【００６６】徐放基材は、上述した成分に加えて、製薬
分野で一般に使われる他の物質を適当量含んでもよい、
たとえば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色
剤、香味料および滑剤である。
分野で一般に使われる他の物質を適当量含んでもよい、
たとえば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色
剤、香味料および滑剤である。
【００６７】本発明のいくつかの実施態様では、速放形
状の有効量のシサプリドが、単位用量徐放シサプリド製
剤形態に含まれている。シサプリドの速放形状は、血
（たとえば、血漿）中でシサプリドの最高濃度に達する
時間を短くするのに有効な量に含まれる。単位用量中に
このような有効量の速放シサプリドが含まれることによ
り、患者は投与後迅速に、重要な治療効果を受けられ
る。そのような実施態様では、速放形状の有効量のシサ
プリドは、本発明に従い、基質の上にコーティングされ
ていてもよい。たとえば、速放層は、調節放出コーティ
ングの表面でオーバーコートされている。シサプリドの
有効単位用量を含む徐放基質の多数が硬ゼラチンカプセ
ルに取り込まれている場合は、シサプリド用量の速放部
分は、十分量の速放シサプリドをカプセル内側の粉末ま
たは顆粒として含有することによりゼラチンカプセルに
取り込まれることは、当業者により理解されることであ
る。あるいは、ゼラチンカプセルそのものが、シサプリ
ドの速放層でコーティングされてもよい。当業者は、単
位投与量中に速放シサプリド部分を取り込むための、別
の代わりの方法を認識するであろう。
状の有効量のシサプリドが、単位用量徐放シサプリド製
剤形態に含まれている。シサプリドの速放形状は、血
（たとえば、血漿）中でシサプリドの最高濃度に達する
時間を短くするのに有効な量に含まれる。単位用量中に
このような有効量の速放シサプリドが含まれることによ
り、患者は投与後迅速に、重要な治療効果を受けられ
る。そのような実施態様では、速放形状の有効量のシサ
プリドは、本発明に従い、基質の上にコーティングされ
ていてもよい。たとえば、速放層は、調節放出コーティ
ングの表面でオーバーコートされている。シサプリドの
有効単位用量を含む徐放基質の多数が硬ゼラチンカプセ
ルに取り込まれている場合は、シサプリド用量の速放部
分は、十分量の速放シサプリドをカプセル内側の粉末ま
たは顆粒として含有することによりゼラチンカプセルに
取り込まれることは、当業者により理解されることであ
る。あるいは、ゼラチンカプセルそのものが、シサプリ
ドの速放層でコーティングされてもよい。当業者は、単
位投与量中に速放シサプリド部分を取り込むための、別
の代わりの方法を認識するであろう。
【００６８】
【実施例】以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示
するが、いかなる方法であれ請求の範囲を制限するもの
ではない。
するが、いかなる方法であれ請求の範囲を制限するもの
ではない。
【００６９】（実施例１） ステップ１：シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登
録商標）Ｌ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社、ドイツ）４０
ｇ、およびツイーン８０（メルク社）２０ｇを、メタノ
ール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合
液に溶解した。３０−３５メッシュビーズ（Ｎｕ−ｐａ
ｒｅｉ（登録商標））６０ｇを、１．２ｍｍの噴射ノズ
ルを備えたグラット（Ｇｌａｔｔ）のビュルスターイン
サートに詰めた。ビーズをその混合溶液でコーティング
した。ビーズを、ドライオーブンで４０℃、２０時間、
硬化して完成させた（収率９７％）。
録商標）Ｌ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社、ドイツ）４０
ｇ、およびツイーン８０（メルク社）２０ｇを、メタノ
ール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合
液に溶解した。３０−３５メッシュビーズ（Ｎｕ−ｐａ
ｒｅｉ（登録商標））６０ｇを、１．２ｍｍの噴射ノズ
ルを備えたグラット（Ｇｌａｔｔ）のビュルスターイン
サートに詰めた。ビーズをその混合溶液でコーティング
した。ビーズを、ドライオーブンで４０℃、２０時間、
硬化して完成させた（収率９７％）。
【００７０】ステップ２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）ＲＬ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社）６．７
ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、日
本）０．４ｇおよびポリエチレングリコール０．４８ｇ
を、水３０ｇに溶解し、それに適当量のタルクを加え
た。ステップ１のビーズ５０ｇをその懸濁液でコーティ
ングした（収率９９％）。
標）ＲＬ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社）６．７
ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、日
本）０．４ｇおよびポリエチレングリコール０．４８ｇ
を、水３０ｇに溶解し、それに適当量のタルクを加え
た。ステップ１のビーズ５０ｇをその懸濁液でコーティ
ングした（収率９９％）。
【００７１】Ｕ．Ｓ．Ｐ． Ａｐｐａｒａｔｕｓ II
（２３版、Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）に従って、溶
解試験を、ｐＨ＝１．２のバッファー溶液（酵素の無い
擬似胃液）またはドデシル硫酸ナトリウムを０．２％
（ｗ／ｗ）含むｐＨ＝７．５のバッファー溶液（酵素の
無い擬似腸液）中で、温度３７±０．５℃、１００ｒｐ
ｍで行い、ＵＶ吸収を波長２７６ｎｍで測定した。時間
に対する溶解シサプリドパーセントを、以下に載せる：
（２３版、Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ）に従って、溶
解試験を、ｐＨ＝１．２のバッファー溶液（酵素の無い
擬似胃液）またはドデシル硫酸ナトリウムを０．２％
（ｗ／ｗ）含むｐＨ＝７．５のバッファー溶液（酵素の
無い擬似腸液）中で、温度３７±０．５℃、１００ｒｐ
ｍで行い、ＵＶ吸収を波長２７６ｎｍで測定した。時間
に対する溶解シサプリドパーセントを、以下に載せる：
【００７２】
【表１】
【００７３】（実施例２）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇ、２０ｇのツイーン８０
およびＨＰＭＣ（登録商標）１７ｇを、メタノール２５
０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解
した。３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の
混合液でコーティングした。このようにコーティングし
たビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させ
た（収率９４％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇ、２０ｇのツイーン８０
およびＨＰＭＣ（登録商標）１７ｇを、メタノール２５
０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解
した。３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の
混合液でコーティングした。このようにコーティングし
たビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させ
た（収率９４％）。
【００７４】実施例１で使った条件と同じ溶解条件で生
成物を試験した、そのデータは以下の通り：
成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００７５】
【表２】
【００７６】（実施例３）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１６ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１６ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
【００７７】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００７８】
【表３】
【００７９】（実施例４）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）ＲＬ３０Ｄを１２ｇ、ポリエチレングリコール０．
８６ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）０．７２ｇを、水５
０ｍＬに共に溶解し、それに適当量のタルクを加えた。
この溶液を、実施例３で生成した薬物芯ビーズ５０ｇの
表面をコーティングするために使用した（収率９８
％）。
標）ＲＬ３０Ｄを１２ｇ、ポリエチレングリコール０．
８６ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）０．７２ｇを、水５
０ｍＬに共に溶解し、それに適当量のタルクを加えた。
この溶液を、実施例３で生成した薬物芯ビーズ５０ｇの
表面をコーティングするために使用した（収率９８
％）。
【００８０】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００８１】
【表４】
【００８２】（実施例５）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
【００８３】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００８４】
【表５】
【００８５】（実施例６）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
【００８６】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００８７】
【表６】
【００８８】（実施例７）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）４０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９７％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）４０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９７％）。
【００８９】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００９０】
【表７】
【００９１】（実施例８）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５メ
ッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
【００９２】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００９３】
【表８】
【００９４】（実施例９）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２５ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１５ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシ
ュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングし
た。このようにコーティングしたビーズを硬化させて、
薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９５％）。
ａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２５ｇおよびＨＰＭＣ（登録商
標）１５ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメ
タン２５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシ
ュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングし
た。このようにコーティングしたビーズを硬化させて、
薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９５％）。
【００９５】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００９６】
【表９】
【００９７】（実施例１０）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ｇおよびＨＰＭＣ（登録
商標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロ
メタン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５
メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティ
ングした。このようにコーティングしたビーズを硬化さ
せて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６
％）。
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ｇおよびＨＰＭＣ（登録
商標）２０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロ
メタン２５０ｍＬの混合液に共に溶解した。３０−３５
メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティ
ングした。このようにコーティングしたビーズを硬化さ
せて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率９６
％）。
【００９８】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【００９９】
【表１０】
【０１００】（実施例１１）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、日本）４０ｇおよび２０ｇの
ツイーン８０を、アセトン５５０ｍＬおよび水３０ｍＬ
の混合液に共に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビー
ズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。このよ
うにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体
を形成し、完成させた（収率８０％）。
ＣＰ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、日本）４０ｇおよび２０ｇの
ツイーン８０を、アセトン５５０ｍＬおよび水３０ｍＬ
の混合液に共に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビー
ズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。このよ
うにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体
を形成し、完成させた（収率８０％）。
【０１０１】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】（実施例１２）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよび２０ｇのツイーン８０
を、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０
ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビー
ズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。このよ
うにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体
を形成し、完成させた（収率９６％）。
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよび２０ｇのツイーン８０
を、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０
ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビー
ズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。このよ
うにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体
を形成し、完成させた（収率９６％）。
【０１０４】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】（実施例１３）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよびドデシル硫酸ナトリウム
２ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９５％）。
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよびドデシル硫酸ナトリウム
２ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９５％）。
【０１０７】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１０８】
【表１３】
【０１０９】（実施例１４）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）１
６ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
ＣＰ（登録商標）４０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）１
６ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９６％）。
【０１１０】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１１１】
【表１４】
【０１１２】（実施例１５）シサプリド４０ｇおよびＨ
ＰＭＣＰ（登録商標）４０ｇを、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９５％）。
ＰＭＣＰ（登録商標）４０ｇを、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９５％）。
【０１１３】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１１４】
【表１５】
【０１１５】（実施例１６）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）４０ｇ、１０ｇのツイーン８０および
ＨＰＭＣ（登録商標）８ｇを、メタノール２５０ｍＬお
よびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。３
０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液で
コーティングした。このようにコーティングしたビーズ
を硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率
９６％）。
ＣＰ（登録商標）４０ｇ、１０ｇのツイーン８０および
ＨＰＭＣ（登録商標）８ｇを、メタノール２５０ｍＬお
よびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。３
０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液で
コーティングした。このようにコーティングしたビーズ
を硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率
９６％）。
【０１１６】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１１７】
【表１６】
【０１１８】（実施例１７）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）２
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９３％）。
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）２
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９３％）。
【０１１９】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１２０】
【表１７】
【０１２１】（実施例１８）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）４
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）４
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
【０１２２】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１２３】
【表１８】
【０１２４】（実施例１９）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）４
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
ＣＰ（登録商標）１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）４
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９４％）。
【０１２５】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１２６】
【表１９】
【０１２７】（実施例２０）シサプリド４０ｇ、Ｏｐａ
ｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製品）４０ｇ
および２０ｇのツイーン８０を、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９６％）。
ｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製品）４０ｇ
および２０ｇのツイーン８０を、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９６％）。
【０１２８】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１２９】
【表２０】
【０１３０】（実施例２１） ステップ１：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄを
４０ｇ、クエン酸トリエチル０．４７ｇおよびタルク
２．３３ｇを、水１７．８３ｇに混合し、均一に撹拌し
た。実施例１０で生成した生成物５０ｇを、上述の混合
液でコーティングした。このようにコーティングしたビ
ーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた
（収率９７％）。
４０ｇ、クエン酸トリエチル０．４７ｇおよびタルク
２．３３ｇを、水１７．８３ｇに混合し、均一に撹拌し
た。実施例１０で生成した生成物５０ｇを、上述の混合
液でコーティングした。このようにコーティングしたビ
ーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた
（収率９７％）。
【０１３１】ステップ２：シサプリド４０ｇ、ＨＰＭＣ
（登録商標）２０ｇおよび２０ｇのツイーン８０を、メ
タノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの
混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０
ｇを、上述の混合液でコーティングした。このようにコ
ーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成
し、完成させた（収率９０％）。
（登録商標）２０ｇおよび２０ｇのツイーン８０を、メ
タノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの
混合液に溶解した。３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０
ｇを、上述の混合液でコーティングした。このようにコ
ーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成
し、完成させた（収率９０％）。
【０１３２】本実施例ステップ１の生成物５０％に加
え、実施例８の生成物および本実施例ステップ２の生成
物のそれぞれ２５％から成る混合物を、実施例１に記述
した条件と同じ溶解条件で生成物を試験した、そのデー
タは以下の通り：
え、実施例８の生成物および本実施例ステップ２の生成
物のそれぞれ２５％から成る混合物を、実施例１に記述
した条件と同じ溶解条件で生成物を試験した、そのデー
タは以下の通り：
【０１３３】
【表２１】
【０１３４】（実施例２２）シサプリド２０ｇ、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録
商標）１０ｇを、メタノール１２５ｍＬおよびジクロロ
メタン１２５ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッ
シュ糖芯ビーズ１２０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｌ４７．５ｇ、ＴＥＣ１．４３ｇおよび
タルク７．１３ｇを水５４．６ｍＬに混合し、溶液Ａを
作った。シサプリド１０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）Ｌ５ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）５ｇを、メタノ
ール６２．５ｍＬおよびジクロロメタン６２．５ｍＬの
混合溶媒に溶解し、溶液Ｂを作った。シサプリド１０
ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）５ｇおよび５ｇのツイーン８
０を、メタノール６２．５ｍＬおよびジクロロメタン６
２．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、溶液Ｃを作った。上記
で生成した薬物芯ビーズを、上述の溶液Ａ、ＢおよびＣ
で順次コーティングした。このようにコーティングした
ビーズを硬化させて、生成物を形成し、完成させた（収
率９８％）。
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１０ｇおよびＨＰＭＣ（登録
商標）１０ｇを、メタノール１２５ｍＬおよびジクロロ
メタン１２５ｍＬの混合液に溶解した。３０−３５メッ
シュ糖芯ビーズ１２０ｇを、上述の混合液でコーティン
グした。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、薬物芯球体を形成し、完成させた。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｌ４７．５ｇ、ＴＥＣ１．４３ｇおよび
タルク７．１３ｇを水５４．６ｍＬに混合し、溶液Ａを
作った。シサプリド１０ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）Ｌ５ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）５ｇを、メタノ
ール６２．５ｍＬおよびジクロロメタン６２．５ｍＬの
混合溶媒に溶解し、溶液Ｂを作った。シサプリド１０
ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）５ｇおよび５ｇのツイーン８
０を、メタノール６２．５ｍＬおよびジクロロメタン６
２．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、溶液Ｃを作った。上記
で生成した薬物芯ビーズを、上述の溶液Ａ、ＢおよびＣ
で順次コーティングした。このようにコーティングした
ビーズを硬化させて、生成物を形成し、完成させた（収
率９８％）。
【０１３５】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１３６】
【表２２】
【０１３７】（実施例２３）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）４０ｇ、２０ｇのツイーン８０および
ＨＰＭＣ（登録商標）１６ｇを、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９５％）。
ＣＰ（登録商標）４０ｇ、２０ｇのツイーン８０および
ＨＰＭＣ（登録商標）１６ｇを、メタノール２５０ｍＬ
およびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。
３０−３５メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液
でコーティングした。このようにコーティングしたビー
ズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収
率９５％）。
【０１３８】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１３９】
【表２３】
【０１４０】（実施例２４）シサプリド４０ｇ、Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇおよびエチルセルロース５ｇを、メタノール
２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に
溶解した。２５−３０メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上
述の混合液でコーティングした。このようにコーティン
グしたビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成
させた（収率９７％）。
ｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ２０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇおよびエチルセルロース５ｇを、メタノール
２５０ｍＬおよびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に
溶解した。２５−３０メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上
述の混合液でコーティングした。このようにコーティン
グしたビーズを硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成
させた（収率９７％）。
【０１４１】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１４２】
【表２４】
【０１４３】（実施例２５）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）２０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）２０ｇ
およびエチルセルロース５ｇをメタノール２５０ｍＬお
よびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。２
５−３０メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液で
コーティングした。このようにコーティングしたビーズ
を硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率
９１％）。
ＣＰ（登録商標）２０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商標）２０ｇ
およびエチルセルロース５ｇをメタノール２５０ｍＬお
よびジクロロメタン２５０ｍＬの混合液に溶解した。２
５−３０メッシュ糖芯ビーズ６０ｇを、上述の混合液で
コーティングした。このようにコーティングしたビーズ
を硬化させて、薬物芯球体を形成し、完成させた（収率
９１％）。
【０１４４】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１４５】
【表２５】
【０１４６】（実施例２６）シサプリド４０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）２
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。２５−３０メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９１％）。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を１３．４ｇ、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を１３．４ｇおよびＤＢＰ
２．６７ｇを、アセトン２６７ｍＬおよび水５．３ｍＬ
の混合液に溶解し、溶液Ａを作った。シサプリド１９．
６ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）９．８ｇを、メタノー
ル９５ｍＬおよびジクロロメタン９５ｍＬの混合液に溶
解し、溶液Ｂを作った。上記で生成した薬物芯ビーズ
を、上述の溶液ＡおよびＢで順次コーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、生成物
を形成し、完成させた（収率８０％）。
ＣＰ（登録商標）２０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）２
０ｇを、メタノール２５０ｍＬおよびジクロロメタン２
５０ｍＬの混合液に溶解した。２５−３０メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９１％）。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を１３．４ｇ、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００を１３．４ｇおよびＤＢＰ
２．６７ｇを、アセトン２６７ｍＬおよび水５．３ｍＬ
の混合液に溶解し、溶液Ａを作った。シサプリド１９．
６ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）９．８ｇを、メタノー
ル９５ｍＬおよびジクロロメタン９５ｍＬの混合液に溶
解し、溶液Ｂを作った。上記で生成した薬物芯ビーズ
を、上述の溶液ＡおよびＢで順次コーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、生成物
を形成し、完成させた（収率８０％）。
【０１４７】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１４８】
【表２６】
【０１４９】（実施例２７）シサプリド６０ｇ、ＨＰＭ
ＣＰ（登録商標）３０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）３
０ｇを、メタノール３７８ｍＬおよびジクロロメタン３
７８ｍＬの混合液に溶解した。２５−３０メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９１％）。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を１５ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｓ１００を１５ｇおよびＤＢＰ３ｇを、
アセトン３００ｍＬおよび水６ｍＬの混合液に溶解し、
溶液Ａを作った。シサプリド４０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇおよびＨＰＭＣＰ（登録商標）２０ｇを、メ
タノール２５２ｍＬおよびジクロロメタン２５２ｍＬの
混合液に溶解し、溶液Ｂを作った。上記で生成した薬物
芯ビーズを、上述の溶液ＡおよびＢで順次コーティング
した。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、生成物を形成し、完成させた（収率８０％）。
ＣＰ（登録商標）３０ｇおよびＨＰＭＣ（登録商標）３
０ｇを、メタノール３７８ｍＬおよびジクロロメタン３
７８ｍＬの混合液に溶解した。２５−３０メッシュ糖芯
ビーズ６０ｇを、上述の混合液でコーティングした。こ
のようにコーティングしたビーズを硬化させて、薬物芯
球体を形成し、完成させた（収率９１％）。Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を１５ｇ、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ（登録商標）Ｓ１００を１５ｇおよびＤＢＰ３ｇを、
アセトン３００ｍＬおよび水６ｍＬの混合液に溶解し、
溶液Ａを作った。シサプリド４０ｇ、ＨＰＭＣ（登録商
標）２０ｇおよびＨＰＭＣＰ（登録商標）２０ｇを、メ
タノール２５２ｍＬおよびジクロロメタン２５２ｍＬの
混合液に溶解し、溶液Ｂを作った。上記で生成した薬物
芯ビーズを、上述の溶液ＡおよびＢで順次コーティング
した。このようにコーティングしたビーズを硬化させ
て、生成物を形成し、完成させた（収率８０％）。
【０１５０】実施例１に記述した条件と同じ溶解条件で
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
生成物を試験した、そのデータは以下の通り：
【０１５１】
【表２７】
【０１５２】上に提供した実施例は、本発明を制限しな
い。本発明の上述の実施態様の他の多くの変形と変更
が、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、実施さ
れるであろう。
い。本発明の上述の実施態様の他の多くの変形と変更
が、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、実施さ
れるであろう。
【０１５３】
【発明の効果】本発明は、以上説明したような形態で実
施され、以下に記載されるような効果を奏する。
施され、以下に記載されるような効果を奏する。
【０１５４】体内におけるシサプリドの溶解が改良され
ることにより、１日に１回または２回の投与に適してい
るなどの長期有効な徐放シサプリド剤形が提供され、患
者のコンプライアンスを増大させることができる。
ることにより、１日に１回または２回の投与に適してい
るなどの長期有効な徐放シサプリド剤形が提供され、患
者のコンプライアンスを増大させることができる。
【０１５５】また、この徐放剤形により、患者体内の局
部的または全身的薬物濃度の所望の調節が徐放剤形の緩
やかな放出により可能となり、従来のシサプリド剤形投
与による有害作用の適切な調節が大いに軽減される。
部的または全身的薬物濃度の所望の調節が徐放剤形の緩
やかな放出により可能となり、従来のシサプリド剤形投
与による有害作用の適切な調節が大いに軽減される。
【０１５６】さらに、本発明によれば、長期有効な徐放
シサプリド剤形を含む優れた医薬組成物を得ることがで
きる。
シサプリド剤形を含む優れた医薬組成物を得ることがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェン−パオ 台湾 タイペイ シー−チー カン−ニン ストリート 169 レーン 102 (72)発明者 フイ−ファン 台湾 タイペイ シー−チー カン−ニン ストリート 169 レーン 102 (72)発明者 デイヴィッド チェン 台湾 タイペイ シー−チー カン−ニン ストリート 169 レーン 102 (72)発明者 シュー−ビン 台湾 タイペイ シー−チー カン−ニン ストリート 169 レーン 102
Claims (25)
- 【請求項１】 バイオアベイラブル（ｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｌｅ）な徐放シサプリド剤形であって、１つまたは
それ以上の層によりコーティングされた薬剤学的に許容
しうる基質を含み、この層が有効量のシサプリドおよび
１つまたはそれ以上の腸溶ポリマーを含み、この腸溶ポ
リマーが、以下のものから成る群から選択され、： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体；および、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、 ここで、シサプリドの腸溶ポリマーに対する重量比が１
０：１と１：１０との間である、ことを特徴とする剤
形。 - 【請求項２】 請求項１に記載のバイオアベイラブルな
徐放シサプリド剤形であって、さらに１つまたはそれ以
上の疎水性物質を含んでおり、この疎水性物質が、以下
のものから成る群から選択され： （ｉ） アクリルポリマー；および、 （ｉｉ） アルキルセルロース、 ここで、シサプリド剤形をベースとして疎水性物質が重
量で１％から３０％の間である、ことを特徴とする剤
形。 - 【請求項３】 請求項２に記載のバイオアベイラブルな
徐放シサプリド剤形であって、さらに１つまたはそれ以
上のオーバーコートの層を含んでおり、このオーバーコ
ートの層が、有効量のシサプリドおよび１つまたはそれ
以上の腸溶ポリマーを含み、この腸溶ポリマーが、以下
のものから成る群から選択され、： （ｉ） 腸溶アクリルポリマー； （ｉｉ） ビニルポリマーまたはコポリマーのフタル酸
誘導体；および、 （ｉｉｉ） セルロースのフタル酸誘導体、 ここで、このオーバーコート中のシサプリドの腸溶ポリ
マーに対する重量比が１０：１と１：１０との間であ
る、ことを特徴とする剤形。 - 【請求項４】 シサプリドの腸溶ポリマーに対する重量
比が、５：１と１：５との間であることを特徴とする請
求項１に記載のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形。 - 【請求項５】 シサプリドの腸溶ポリマーに対する重量
比が、２：１と１：２との間であることを特徴とする請
求項４に記載のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形。 - 【請求項６】 シサプリド剤形をベースとして、疎水性
物質を重量で１％から２０％含むことを特徴とする請求
項２に記載のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形。 - 【請求項７】 シサプリド剤形をベースとして、疎水性
物質を重量で１％から１０％含むことを特徴とする請求
項６に記載のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤
形。 - 【請求項８】 オーバーコート中のシサプリドの腸溶ポ
リマーに対する重量比が、５：１と１：５との間である
ことを特徴とする請求項３に記載のバイオアベイラブル
な徐放シサプリド剤形。 - 【請求項９】 オーバーコート中のシサプリドの腸溶ポ
リマーに対する重量比が、２：１と１：２との間である
ことを特徴とする請求項８に記載のバイオアベイラブル
な徐放シサプリド剤形。 - 【請求項１０】 １日１回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項１に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１１】 １日１回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項２に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１２】 １日１回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項３に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１３】 １日２回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項１に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１４】 １日２回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項２に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１５】 １日２回の経口投与で使用することを
特徴とする請求項３に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１６】 腸溶アクリルポリマーが、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマーであることを
特徴とする請求項１に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１７】 腸溶アクリルポリマーが、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマーであることを
特徴とする請求項２に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１８】 腸溶アクリルポリマーが、メタクリル
酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマーであることを
特徴とする請求項３に記載のバイオアベイラブルな徐放
シサプリド剤形。 - 【請求項１９】 フタル酸誘導体が、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートおよび酢酸フタル酸セル
ロースであることを特徴とする請求項１に記載のバイオ
アベイラブルな徐放シサプリド剤形。 - 【請求項２０】 フタル酸誘導体が、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートおよび酢酸フタル酸セル
ロースであることを特徴とする請求項２に記載のバイオ
アベイラブルな徐放シサプリド剤形。 - 【請求項２１】 フタル酸誘導体が、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートおよび酢酸フタル酸セル
ロースであることを特徴とする請求項３に記載のバイオ
アベイラブルな徐放シサプリド剤形。 - 【請求項２２】 １つまたはそれ以上の請求項１に記載
のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形を含むこと
を特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２３】 １つまたはそれ以上の請求項２に記載
のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形を含むこと
を特徴とする医薬組成物。 - 【請求項２４】 １つまたはそれ以上の請求項１に記載
のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形および１つ
またはそれ以上の請求項２に記載のバイオアベイラブル
な徐放シサプリド剤形を含むことを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項２５】 １つまたはそれ以上の請求項３に記載
のバイオアベイラブルな徐放シサプリド剤形を含むこと
を特徴とする医薬組成物。
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