JPH09511760A - シサプリドの経口用徐放性組成物 - Google Patents
シサプリドの経口用徐放性組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、シサプリド-(Ｌ)-タートレートを含む徐放性製剤、特に経口用製剤、並びに医薬、特に胃運動障害を治療するための医薬としてのその使用に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
シサプリドの経口用徐放性組成物
本発明は、特に経口投与用の、シサプリド-(Ｌ)-タートレート［cisapride-(
Ｌ)-tartrate］を含む徐放性製剤並びに医薬としての、特に胃腸障害の治療用の
医薬としてのその使用に関する。
ヨーロッパ特許第０，０７６，５３０号は、胃運動剤であるシサプリド及びそ
の古典的な組成物を開示している。シサプリドは次の構造式を有する。
シサプリドの系統的な化学名は、シス-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１-［３-（
４-フルオロフェノキシ）プロピル］-３-メトキシ-４-ピペリジニル］-２-メト
キシベンズアミドである。シサプリドは２つのエナンチオマーのラセミ混合物で
ある。シサプリドは優れた胃腸運動刺激特性を有し、抗ドーパミン活性が全くな
いと報告されている。種々の胃腸障害におけるその用途が既に広く報告されてき
ている。
シサプリドの有用な経口用徐放性製剤は、有効成分すなわちシサプリドを、１
５〜２４時間という長時間にわたって、すなわち、ｐＨ値が変動する全胃腸管を
通して、放出し続けるべきである。しかしながら、シサプリドの溶解度は周りの
ｐＨに非常に大きく依存する。シサプリドの溶解度は、例えば胃液におけるよう
にｐＨが１〜２の強酸性媒体中で最も高い。この溶解度は、例えば腸におけるよ
うに（生理学的）媒体のｐＨが高くなる場合に、急速に減少する。したがって、
シサプリドの有
効な徐放性製剤は、高酸性のみならずより低い酸性または中性の媒体中でも機能
すべきである。更に、徐放性製剤は、製剤が投与されると有効成分を速やかに放
出されるべきであり、且つ、有効成分を定常的に、好適には零次ないし一時速度
則に従って放出すべきである。このようなプロフィルが望ましい。というのは、
投与後非常にすばやく患者の苦痛を軽減すると共に、製剤を逐次的に投与する場
合に過剰投与を回避できるからである。
この問題に対する解決は、後述のマトリックス製剤中に、（＋）シス-４-アミ
ノ-５-クロロ-Ｎ-［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］-３-メト
キシ-４-ピペリジニル］-２-メトキシベンズアミド［Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）］-２,３
-ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）-｛以下「シサプリド-(Ｌ)-タートレ
ート」という｝を使用することに見い出された。シサプリド-(Ｌ)-タートレート
は、ラセミ-シサプリドと(＋)-Ｌ-酒石酸との塩であり、そしてヨーロッパ特許
第０，０７６，５３０号に化合物番号２４１として例示されている。
本発明の更なる面は、後述の実施例に示されるように、本発明の徐放性製剤の
製造法がかなり単純であるという事実である。これは、当業者に知られている徐
放性製剤の製造法と対照的である。
シサプリドの他の塩類と比較して、［Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）］-２,３-ジヒドロキ
シブタン二酸、すなわち(＋)-Ｌ-酒石酸（酒石酸の天然形態）との塩形態は水に
対して著しく良好な溶解度を示す。シサプリドはラセミ混合物であり、Ｌ-酒石
酸は単一のエナンチオマーであるから、得られる塩形態は、原理的には、２つの
ジアステレオマー塩： (＋)-シサプリド-(Ｌ)-タートレート及び(−)-シサプリ
ド-(Ｌ)-タートレートの混合
物である。
予想外にも、塩であるシサプリド-(Ｌ)-タートレートは、１：１の比で複塩と
して結晶化する、ジアステレオマー［（３Ｒ４Ｓ）（２Ｒ３Ｒ）］及び［（３Ｓ
４Ｒ）（２Ｒ３Ｒ）］の混合物であることが示された（このことはＸ線で確認さ
れた）。（３Ｒ４Ｓ）及び（３Ｓ４Ｒ）はシサプリドの各々のエナンチオマーを
言及し、（２Ｒ３Ｒ）は光学的に純粋なＬ-タートレートを言及する。
予想外にも、シサプリド-(Ｌ)-タートレートを含む製剤は、ラセミ形態のシサ
プリドを放出する、すなわち等量の(＋)-シサプリド及び(−)-シサプリドを放出
することが見い出された。換言すれば、(＋)-シサプリド-(Ｌ)-タートレート及
び(−)-シサプリド-(Ｌ)-タートレートのジアステレオマー塩形態は予想外にも
等しい溶解速度を有することが見い出された。
しかも、更に、シサプリド-(Ｌ)-タートレートの製造の際には、２つのジアス
テレオマー塩形態のうちの一方の豊富化（偏り）は検出できないことが見い出さ
れた。
本発明に従う組成物は、製薬学的に許容し得るキャリヤー及び賦形剤、例えば
、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシ澱粉
、好適にはラクトース； 潤滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクまたはシリカまたはそれらの混合物； 好適にはステアリン酸マ
グネシウム、タルク及びコロイド状の二酸化珪素｛アエロシル［Aerosil（商標
）］｝の混合物を含む。更に、他の製薬学的に許容し得る添加剤、例えば、着色
剤または香料等を存在させてもよい。
「徐放性」効果は、シサプリド-(Ｌ)-タートレートが２種類の粘性ポリマーの
混合物中に埋め込まれているという事実による。したがって、製剤は、高度に粘
性の親水性ポリマーと粘性の親水性ポリマーとの混合物を含み、該混合物が製剤
から有効成分を徐々に放出する。本発明の有効成分であるシサプリド-(Ｌ)-ター
トレートについては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、他の粘性のセル
ロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロ
ース、好適にはヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を使用することにより
、このことが都合よく達成される。
これらの２種類の親水性ポリマーは水と接触した場合に膨潤し、その結果、多
孔性マトリックスがつくられ、これから有効成分が徐々に放出され得る。更に、
該ポリマー自体が水性媒体中ではゆっくりと溶解する。その結果、製剤の表面も
一定して溶解し、それ故、水性媒体がポリマー混合物のより内側に達することが
でき、更に、膨潤及び有効成分の放出が開始され、したがって零次ないし一時速
度則に従って有効成分が連続的に放出され得る。
上記混合物に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好適には約
１５，０００ｍＰa.sの粘性率［例えばヒプロメロース(hypromellose) 2208］を
有する。
上記混合物に使用されるヒドロキシプロピルセルロースは、好適には１５０〜
７００ｍＰa.s、好ましくは２００〜６００ｍＰa.sの粘性率範囲［例えばクルセ
ル(Ｋlucel) ＥＦ（商標）］を有するべきである。
製剤に対する該粘性の親水性セルロースポリマーの混合物の相対量は、
好適には全組成物重量の１５％〜３５％の範囲である。粘性の親水性セルロース
ポリマーの混合物の相対量は、有効成分が放出される期間と相関関係がある。下
限、すなわち１５％では、約９００分という妥当な徐放性期間が得られる。上限
、すなわち３５％では、より長い放出期間が得られるがそれでもなお製剤中に存
在するすべての有効成分が放出される。３５％より高い相対量では、有効成分が
不完全に放出することが予測される。
他のセルロースポリマーの重量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロース
の重量の比は０．３３〜３の範囲である。特に、ヒドロキシプロピルセルロース
の重量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の比は０．３３〜３
の範囲である。好適な比は１であり、すなわち等量のヒドロキシプロピルメチル
セルロースとヒドロキシプロピルセルロースとが存在することである。
本発明の好適な経口用製剤は錠剤である。
該製剤は異なる種類の形状、例えば、楕円状または直円状であってもよい。異
なる形状は、容量に対する表面の異なる比を有するという事実から、錠剤の形状
は放出期間に影響を及ぼす。
当業者は、錠剤の容量が、他のパラメータ、例えば実際の組成物、形状、意図
する放出期間及び意図する投与量と相関関係があることを認識するであろう。例
示される組成物は約１１．５ｍｍの直径及び約５．２ｍｍの高さを有する直円状
錠剤である。
該錠剤は線または破断マークを有していてもよく、そしてシンボルまたは他の
マークを有していてもよい。
該錠剤は、場合により当業者に公知のコーティング組成物でコーティ
ングされ得る。コーティングされた錠剤は本発明における好適な製剤である。上
記の成分及び比は、一般に「製剤-コア」、特に「錠剤-コア」に適用される。こ
れらの「製剤-コア」の組成物を、以下コア-組成物と呼ぶ。
好適なコーティング製剤は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、例えば、ヒプロメロース(hypromellose) 2910 （５ｍ
Ｐa.s）；可塑剤、例えば、グリコール、例えば、プロピレングリコール；不透
明剤、例えば二酸化チタン；フィルム平滑化剤、例えば、タルクを含む。水が溶
媒として加えられる。
好適なコア-組成物は次のとおりである。
シサプリド-(Ｌ)-タートレート： ２〜１５重量％
充填剤： ５０〜７０重量％
親水性ポリマー混合物： １５〜３５重量％
潤滑剤 ０．５〜１０重量％
興味深いコア-組成物は次のとおりである。
シサプリド-(Ｌ)-タートレート： ５〜１５重量％
充填剤： ５０〜７０重量％
親水性ポリマー混合物： １５〜３５重量％
潤滑剤 ０．５〜１０重量％
より興味深いコア-組成物は次のとおりである。
シサプリド-(Ｌ)-タートレート： ８〜１２重量％
充填剤： ５５〜６５重量％
親水性ポリマー混合物： ２０〜２５重量％
潤滑剤 ２．５〜８重量％
特定のコア-組成物は次のとおりである。
シサプリド-(Ｌ)-タートレート： 約９重量％
充填剤： 約６１重量％
親水性ポリマー混合物： 約２３．５重量％
潤滑剤 約６．５重量％
好適なコア-組成物は次のとおりである。
シサプリド-(Ｌ)-タートレート： 約９重量％
ラクトース： 約６１重量％
ヒドロキシプロピルメチル ５．５〜１８重量％（＊）
セルロース：
ヒドロキシプロピルセルロース： ５．５〜１８重量％（＊）
潤滑剤 約６．５重量％
（＊）：セルロース誘導体の全量（重量％）は約２３．５重量％である。
シサプリドの胃腸運動刺激特性の故に、本発明は医薬、特に胃腸障害の治療用
の医薬としての本発明の製剤の使用を提供する。実験の部 実施例１
エタノール（８１ｍｌ）中のシス-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１−［３-（４-
フルオロフェノキシ）プロピル］-３-メトキシ-４−ピペリジニル］-２-メトキ
シベンズアミド（４ｇ）の攪拌溶液に、エタノール（２０ｍｌ）中の［Ｒ（Ｒ＊
，Ｒ＊）］-２,３-ジヒドロキシブタン二酸（１．４ｇ）を加え、そして生成物
を結晶化させた。それを濾別しそして乾燥し、４．８ｇ（８９％）の(＋)シス-
４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１-［３-（４-フルオロフェノキシ）プロピル］-３-
メトキシ-４-ピペリジニル］-２-メトキシベンズアミド［Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）］-
２,３-ジヒドロキシブタ
ンジオエート（１：１）、すなわちシサプリド-(Ｌ)-タートレートを得た。融点
は１９７．１℃であり、そして[α]D 20は６．７（ｃ＝０．１％メタノール）で
あった。実施例２
製剤１の１０００錠の錠剤（５７０ｍｇ）の製造のための成分は次のとおりで
ある。
調製：
上記量のシサプリド-(Ｌ)-タートレート、ラクトース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、クルセル(Ｋlucel) ＥＦ（商標）を、ステンレス鋼製フレーム
ふるい（メッシュ：０．９５ｍｍ）にかけ、そして遊星形粉末ミキサー中で５分
間混合した。混合物をイソプロパノール及び水で湿らせた。湿らせた混合物を、
再びフレームふるい（メッシュ：
１．８ｍｍ）にかけた。混合物を一夜４５℃の温度で乾燥した。乾燥した粒状物
を、フレームふるい（メッシュ：０．９５ｍｍ）にかけた。乾燥しそしてふるい
にかけた粒状物を、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム、アエロシル[Ａe
rosil（商標）]、タルクと、遊星形粉末ミキサー中で５分間混合した。
錠剤の調製：
上記混合物を使用して、１０００錠の錠剤に圧縮した。実施例３
製剤２の１０００錠の錠剤（５７０ｍｇ）の製造のための成分は次のとおりで
ある。
調製は、製剤１について述べたものと完全に同様である。実施例４
製剤の１０００錠の錠剤の製造のための成分は次のとおりである。
調製：
シサプリド-(Ｌ)-タートレート、ラクトース、ヒプロメロース（Ｈypromellos
e）、クルセル［Ｋlucel（商標）］を、高剪断混合-造粒機中で混合し、そして
イソプロパノールと水との混合物で湿らせた。このようにして形成した粒状物を
減圧加熱して乾燥した。乾燥した粒状物をキャリブレート（calibrate）した後
、アエロシル（aerosil）、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを添加し、均一な混合物が得られるまで混合した。１
１．５ｍｍの直径及び約５７０ｍｇの重量を有する両凸状の錠剤に圧縮した。
好適なコーティング容器中で、ヒプロメロース［Ｈypromellos(５ｍＰa.s)］
、プロピレングリコール、二酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング用
懸濁液を用いて錠剤をコーティングした。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
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，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 経口投与に適するシサプリド-(Ｌ)-タートレートを含んでなる徐放性製剤 。 ２． ヒドロキシプロピル メチルセルロースと他の粘性セルロースポリマーと の混合物を含む請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。 ３． ヒドロキシプロピル メチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロース との混合物を含む請求の範囲第２項記載の徐放性製剤。 ４． 製剤のコアが、１５％〜３５％の、ヒドロキシプロピル メチルセルロー スと他の粘性セルロースポリマーとの混合物を含む請求の範囲第２項記載の徐放 性製剤。 ５． ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対するヒドロキシプロピル メチ ルセルロースの重量の比が約０．３３〜約３の範囲である請求の範囲第４項記載 の徐放性製剤。 ６． ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対するヒドロキシプロピル メチ ルセルロースの重量の比が約１である請求の範囲第５項記載の徐放性製剤。 ７． シサプリド-(Ｌ)-タートレート： 約９重量％ ラクトース： 約６１重量％ ヒドロキシプロピル メチルセルロース： ５．５％〜１８％ ヒドロキシプロピルセルロース： ５．５％〜１８％ 潤滑剤： 約６．５重量％ 但し、セルロース誘導体の全重量％は約２３．５％である、 を含む請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の徐放性製剤。 ８． ジアステレオマー［（３Ｒ４Ｓ）（２Ｒ３Ｒ）］及び ［（３Ｓ４Ｒ）（２Ｒ３Ｒ）］を１：１の比で複塩として結晶化する、シサプリ ド-(Ｌ)-タートレートの結晶形態。 ９． 有効成分を他の製薬学的に許容し得る成分とよく混合することを特徴とす る請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の徐放性製剤の製造方法。 １０． 医薬、特に胃腸障害を治療するための医薬としての請求の範囲第１〜７ 項のいずれかに記載の製剤の使用。
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