SK54297A3 - Cisapride extended release oral compositions - Google Patents
Cisapride extended release oral compositions Download PDFInfo
- Publication number
- SK54297A3 SK54297A3 SK542-97A SK54297A SK54297A3 SK 54297 A3 SK54297 A3 SK 54297A3 SK 54297 A SK54297 A SK 54297A SK 54297 A3 SK54297 A3 SK 54297A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cisapride
- sustained release
- weight
- tartrate
- release composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 title claims description 25
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 title claims 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 14
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- -1 (+) - cis-4-amino-5-chloro-N-Cl- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl-2-methoxybenzamide Chemical compound 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 2
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229920003127 hypromellose 2910 (5 MPa.s) Polymers 0.000 description 1
- 229960003535 hypromellose 2910 (5 mpa.s) Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
(57) Anotácia:
Orálny prostriedok s predĺženým uvoľňovaním obsahuje účinnú zložku cisaprid-(L)-vinan, ktorý je vložený do zmesi dvoch viskóznych polymérov, hydroxypropylme* tylcelulózy a iného viskózneho polyméru celulózy. Používa sa ako liečivo na liečenie gastrointestinálnych chorôb.
Orálne prostriedky s predĺženým uvolňovaním cisapridu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka formulácii s predĺženým uvolňovaním obsahujúcich cisaprid-(L)-vínan, predovšetkým na orálne podanie, ich použitia ako liečiva, predovšetkým pri liečení gastrointestinálnych porúch.
Doterajší stav techniky
Európsky patent č. Q 076 530 popisuje gastrokinetické činidlo cisaprid a jeho klasické zloženie. Cisaprid má tento štruktúrny vzorec:
Systematický chemický názov cisapridu je cis-4-amino-5-chlôr—N-[l-[3-(4-fluórfenoxy)propy1]-3-metoxy-4-piperidiny1]-2-metoxybenzamid. Cisaprid je racemická zmes dvoch enantiomérov. Cisaprid má vynikajúcu gastrointestinálnu motilitu stimulujúce vlastnosti a uvádza sa, že je zbavený antidopaminergickej účinnosti. Jeho použitelnosť pri rôznych gastrointestinálnych poruchách už bola široko popísaná.
Vhodné zloženie cisapridu s predĺženým uvoľňovaním na orálne podanie by malo uvoíňovať účinnú zložku, teda cisaprid, 15 až 24 hodín, teda v celom aastrointestinálnom trakte s meniacimi sa hodnotami pH. Avšak rozpustnosť cisapridu velmi závisí ad pH prostredia. Rozpustnosť cisapridu je vyššia v silne kyslom prostredí pri pH 1 až 2, ako je napríklad žalúdková šťava. Rozpustnosť sa rýchlo znižuje, ak pH (fyziologického prostredia) rastie, napríklad v črevách. Prostriedok s účinným vytrvalým uvolňovaním cisapridu má mať funkciu nielen vo vysoko kyslom prostredí, ale tiež v menej kyslom alebo neutrálnom prostredí. Avšak formulácia predĺženého uvoíňovania má uvoírtovat účinnú zložku hneď, ako sa formulácia podáva a má uvoíňovať účinnú zložku konštantným spôsobom, prednostne riadenou kinetikou nultého stupria až prvého stupňa. Tento profil je požadovaný, pretože poskytuje pacientom úfavu skoro po podaní a predávkovaniu sa bráni postupným podávaním prostriedku.
Riešenie tohto problému bolo nájdené v použití (+)-cis-4-amino-5-chlói—N-Cl-[3-(4-fluórfenoxy)propy1]-3-metoxy-4-piperidiny13-2-metoxybenzamid [R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutándionátu (1:1) - ďalej označovanom ako cisaprid-ÍLJ-vínan - v základnom zložení, ako je popísané äalej. Cisaprid-(L)-vínan je sol racemického cisapridu s (+)-L-kyselinou vínnou a je uvedený príkladne v európskom patente EP 0 076 530 ako zlúčenina č. 241.
Ďalším aspektom vynálezu je fakt, že postup výroby prostriedku s predĺženým uvoíriovaním je veími jednoduchý, ako je uvedené v ďalej popísaných príkladoch. V tom je rozdiel oproti postupom výroby známym zo stavu techniky prípravy zloženia s predĺženým uvoíriovaním.
V porovnaní s inými sólami cisapridu vykazuje forma soli s [R(R*,R*)3-2,3-dihydroxybutándiovou kyselinou, napr. (+)-L-kyselinou vinnou (prírodná forma kyseliny vínnej) značne lepšiu rozpustnosť vo vode. Cisaprid je racemická zmes a L-kyselina vínna je jeden jednotlivý enantiomér, výsledná forma soli je v podstate zmes dvoch diastereomérnych solí: (+)-cisaprid-(L)-vínanu a (-)-cisaprid-(L)-vínanu.
Podstata vynálezu
Neočakávane bolo zistené, že sol cisaprid-(L)-vínan je zmes d iastereomérov C(3R4S)(2R3R)] kryštalizuje ako podvojná sol v rentgonom). (3R4S) a (3S4R) sa a [(3S4R)(2R3R)3, ktorá pomere 1:1. (To bolo potvrdené týkajú konkrétnych enantiomérov cisapridu a (2R3R) sa týka opticky čistého L-vínanu.
Neočakávane bolo zistené, -(L)-vínn uvolifuje cisaprid v rovnaké množstvo <+)-cisapridu povedané, diastereomérne formy (->-cisaprid-(L)-vínan majú rozpúšťania.
Ďalej bolo tiež cisaprid-(L)-vínanu nebolo jednej z dvoch distereomérnych že zloženie obsahujúce cisapridracemickej forme, to znamená a (-)-cisapridu, alebo inak soli (+)-cisaprid-(L)-vínan a neočakávane rovnakú rýchlosť počas prípravy obohatenie ani zistené, že zaznamenané žiadne foriem solí.
Zloženie podlá predloženého vynálezu obsahuje farmaceutický prijatelné nosiče a excipienty, ako sú plnivá, napr. laktóza, sacharóza, mannitol, kukuričný škrob, prednostne laktóza; mazadlá, teda kyselinu stearovú, stearát horečnatý, mastenec alebo siliku alebo ich zmes; prednostne zmes stearátu horečnatého, mastenca a koloidného oxidu kremičitého (Aerosil**). Môžu byť prítomné äalšie farmaceutický prijatelné prísady, ako sú farbivá alebo príchute a podobne.
Oneskorujúci účinok alebo účinok predĺženého uvoírtovania je spôsobený skutočnosťou, že cisaprid-(L)-vínan je vložený do zmesi dvoch viskóznych polymérov. Preto obsahuje zloženie zmes vysokoviskózneho hydrofilného polyméru a viskózneho hydrofilného polyméru, ktorá uvolrtuje účinnú zložku z formulácie postupne. Pokial ide o predloženú účinnú zložku, cisaprid-(L)-vínan, môže to byt dosiahnuté použitím zmesi hydroxypropylmetylcelulózy a iného viskózneho derivátu celulózy, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxyetylmetylcelulóza, metylcelulóza, prednostne hydroxypropy lceluóza.
Tieto dva hydrofilné polyméri pri kontakte s vodou napučiavajú, čím vytvárajú pórovitú matricu, z ktorej môže byt cisaprid postupne uvolňovaný. Uvedené polyméry sa samé o sebe pomaly rozpúšťajú vo vodnom prostredí. V dôsledku toho sa povrch formulácie tiež konštantné rozpúšťa a tak môže vodné prostredie viac obohacovať vnútro zmesi polymérov, keä striedavo začína napučiavanie a uvoľňovanie účinnej zložky riadiace sa kinetikami nultého až prvého stupňa.
Hydroxypropylmetylcelulóza použitá vo vyššie uvedenej zmesi má výhodne viskozitu asi 15000 mPa.s, napríklad hypromelóza 2208.
Hydroxypropylcelulóza použitá vo vyššie uvedenej zmesi má mať výhodne viskozitu v rozmedzí od 150 do 700 mPa.s, výhodne od 200 do 600 mPa.s, napr. Klucel EF”.
Relatívne množstvo uvedenej zmesi viskóznych hydrofilných celulózových polymérov v zložení leží prednostne medzi 15 X až 35 X celkovej hmotnosti zloženia. Relatívne množstvo zmesi viskóznych hydrofilných celulózových polymérov sa vzťahuje na periódu, počas ktorej je účinná zložka uvoľňovaná. Najnižšia hranica, teda 15 X, poskytuje rozumnú periódu predĺženého uvoľňovania asi 900 minút. Najvyššia hranica, teda 35 X, vedie k dlhším periódam uvoíňovania, ešte uvoíňujúcim všetku účinnú zložku prítomnú v zložení. Pri relatívnom množstve vyššom ako 35 X sa predpokladá neúplné uvoľňovanie účinnej zložky.
Pomer hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy k hmotnosti iného celulózového polyméru je od 0,33 do 3. Predovšetkým pomer hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy k hmotnosti hydroxypropylcelulózy je od 0,33 do 3. Výhodný je pomer 1, keä sú teda prítomné zhodné množstvá hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelu -lózy.
Výhodný orálny prípravok predloženého vynálezu je tableta. Uvedené tablety môžu myť rôzne tvary, ako predĺžený alebo presne kruhový. Tvar tablety ovplyvňuje dobu uvoľňovania vzhľadom na skutočnosti, že rôzne tvary majú rôzny pomer plochy k objemu.
Odborník v danej oblasti techniky bude predpokladať, že objem tablety je funkciou iných parametrov, ako sú okamžité zloženie, tvar, uvažovaná doba uvolňovania a uvažované dávkovanie. Príkladné zloženia sú uvedené pre presne kruhové tablety s priemerom asi 11,5 mm a výškou asi 5,2 mm.
Uvedené tablety môžu mat os alebo označenie zlomu alebo nesú symbol alebo iné oznaCenie.
Uvedené tablety môžu by£ výhodne potiahnuté pofahovými kompozíciami známymi zo stavu techniky. Po£ahované tablety sú výhodné zloženia tohto vynálezu. Uvedené prísady a pomery sa použijú pre formuláciu jadra” všeobecne, konkrétne 11 tabletového jadra; zloženie týchto formulácii jadier bude äalej nazývané zloženie jadra.
Výhodná po£ahová formulácia obsahuje filmotvorný polymér, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, teda hypromelóza 2910 (5 mPa.s.); zmäkčovadlo, ako je napríklad glykol, teda propylénglykol, kalidlo, ako je oxid titaničitý; hladidlo filmu,
| ako je mastenec. Ako rozpúš£adlo sa | pridáva | voda. | |||
| Vhodné zloženie jadra je: | |||||
| cisaprid-(L)-vínan | □d | 2 | do | 15 ’ | ζ hmôt. |
| plnivo | od | 50 | do | 70 ‘ | hmôt. |
| hydrofilná polymérna zmes | od | 15 | do | 35 : | f. hmôt. |
| mazadlá | od | 0,5 | do | 10 > | í hmôt. |
Zaujímavé zloženie jadra je:
| cisaprid-(L)-vínan plnivo hydrofilná polymérna zmes mazadlá Najzaujímavejšie zloženie jadra je: | od 5 | do do do do | 15 70 35 10 | hmôt. 7. hmôt. X hmôt. hmôt. | |
| od od od | 50 15 0,5 | ||||
| cisaprid-(L)-vínan | od | 8 | do | 12 | ’/. hmôt. |
b
| plnivo | od 55 do 65 ’ | í hmôt |
| hydrofilná polymérna zmes | od 20 do 25 ? | f. hmôt |
| mazadlá | od 2,5 do 8 3 | í hmôt |
Zvláštne zloženie jadra je:
| cisaprid-(L)-vínan plnivo hydrofilná polymérna zmes mazadlá | asi 9 X hmôt. asi 61 hmôt. asi 23,5 X hmôt. asi 6,5 X hmôt. |
| Výhodné zloženie jadra je: | |
| cisaprid-(L)-vínan laktóza hydroxypropylmety1 celulóza hydroxypropylcelulóza mazadlá | asi 9 X hmôt. asi 61 X hmôt. od 5,5 do 18 X hmôt od 5,5 do 18 X hmôt asi 6,5 X hmôt. |
(*) celkové množstvo derivátov celulózy v hmotnostných X je asi
23,5 X
Z pohladu gastrointestinálnu motolitu stimulujúcich vlastností cisapridu poskytuje predložený vynález použitie uvedeného zloženia ako liečiva, predovšetkým pri liečení gastrointestinálnych porúch.
Experimentálna časť
Príklad 1
Do miešaného roztoku cis-4-amino-5-chlói—N-[l-[3-(4-fluór— fenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidiny13-2-metoxybenzamidu (4 g) v etanole (81 ml) bol pridaný roztok [R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny (1,4 g) v etanole (20 ml) a produkt bol ponechaný kryštalizovať. Potom bol odfiltrovaný a sušený, výťažok bol 4,8 g (89 '4) (+)-cis-4-amino-5-chlór-N-ľl-ľ3-(4-fluórfenoxy)propy13-3-metoxy-4-piperidiny 1 ]-2-<netoxybenzamid [R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutándionátu (1:1), teda cisaprid-(L)-vínan. Bod topenia je 197,1 “C a C3d=® 6,7 (c=0,l 7. metanol).
Príklad 2
Prísady pre prípravu 1 000 tabliet (570 mg) so zložením 1:
Prísada množstvo ‘4 z hmôt.
tablety
| cisaprid-(L)-vínan | 52,92 g | 9,3 7. | |
| laktóza | 346,08 g | 60,7 7. | |
| « | hydroxypropylmetylcelulóza 2208 | 66 g | 11,6 '4 |
| Klucel EFR | 67,95 g | 11,9 7. | |
| voda (*) | 60 g | ||
| izopropanol (*) | 140 g | ||
| stearát horečnatý | 2,85 g | 0,5 7. | |
| AerosilR | 5,7 g | 1,0 7. | |
| mastenec | 28,5 g | 5,0 7. |
(*) tieto prísady nie sú obsiahnuté v konečnom zložení tablety
Príprava:
Vyššie uvedené množstvo cisaprid-(L)-vínanu, laktózy, hydroxypropylmetylcelulózy, Klucelu EFR bolo preosiate cez rámové sito z nehrdzavejúcej ocele (mesh 0,95 mm) a miešané v planétovom práškovom miešači 5 minút. Zmes bola navlhčená izopropanolom a vodou. Navlhčená zmes bola opäť preosiata cez rámové sito (mesh:
1,8 mm). Zmes bola sušená cez noc pri teplote 45 eC. Suchý granulát bol preosiaty cez rámové sito (mesh: 0,95 mm). Sušený a preosiaty granulát bol miešaný s preosiatym stearátom horečnatým, Aerosolom* a mastencom v planétovom práškovom miešači 5 minút.
Príprava tabliet:
Pri použití vyššie popísanej zmesi bolo vylisovaných 1 000 tabliet.
Príklad 5
Prísady pre prípravu 1 000 tabliet (570 mg) so zložením 2:
Prísada množstvo X z hmôt.
tablety
| e | cisaprid-(L)-vínan laktóza | 52,92 g 340,08 g | 9,3 X 60,7 X |
| • | hypromelóza 2208 | 40 g | 7,0 X |
| Klucel EF | 93,5 g | 16,5 X | |
| voda (*) | 45 g | ||
| izopropanol (*) | 105 g | ||
| stearát horečnatý | 2,85 g | 0,5 X | |
| Aerosil” | 5,7 g | 1,0 X | |
| mastenec | 28,5 g | 5,0 X | |
| (*) tieto prísady nie sú obsiahnuté v | konečnom z 1ožeň | ií tablety | |
| • | Príprava: | ||
| • | Úplne zodpovedá príprave popísanej pre zloženie | 1. | |
| Príklad 4 | |||
| Prísady pre prípravu 1 000 tabliet so | zložením: | ||
| cisaprid-(L)-vínan | 52,92 mg | ||
| laktóza monohydrát | 346,08 mg | ||
| hypromelóza 2208 15000 mPa.s | 66 mg | ||
| hydroxypropylcelulóza 2208 | 67,95 mg |
voda (*) izopropanol (*)
| stearát horečnatý | 2,85 | mg |
| Aerosil” | 5,7 | mg |
| mastenec | 28,5 | mg |
| Zloženie Doiahu | ||
| hypromelóza 2910 5mPa.s | 12 | mg |
| propylénglykol | 3 | mg |
| oxid titaničitý | 3 | mg |
| mastenec | 2 | mg |
| voda (*) | 120 | mg |
Príprava;
Cisaprid-(L)-vínan, hypromelóza a Klucel” sa zmiešajú vo vysokošmykovom zmesovom granulátore a navlhčia sa zmesou izopropanolu a vody. Takto vytvorený granulát sa suší zahrievaním vo vákuu. Po kalibrácii sa pridá sušený granulát aerosilu, mastenca a stearátu horečnatého a mieša sa, dokiaf nie je zmes homogénna. Vylisované bikonvexné tablety s priemerom 11,5 mm vážili asi 570 mg.
Tablety boli potiahnuté vo vhodnej poťahovacej nádobe povahovou suspenziou zloženou z hypromelózy (5 mPa.s). propylénglykolu, oxidu horečnatého, mastenca a vody.
^V-2- -
Claims (10)
1. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním obsahujúci cisaprid-(L)-vínan vhodný na orálne podanie.
2. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním padla nároku 1 obsahujúci zmes hydroxypropylmety1celulózy a iný viskózny polymér celulózy.
3. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním podlá nároku 2 obsahujúci zmes hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy.
4. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním podlá nároku 2, kde jadro prostriedku obsahuje od 15 do 30 ’/. zmesi hydroxypropylmetylcelulózy a iný viskózny polymér celulózy.
5. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním podlá nároku 4, kde pomer hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy k hmotnosti hydroxypropylcelulózy leží v rozmedzí asi 0,33 až asi 3.
6. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním podlá nároku 5, kde je pomer hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy k hmotnosti hydroxypropylcelulózy asi 1.
7. Prostriedok s predĺženým uvolňovaním podlá niektorého z nárokov 1 až 4 obsahujúci:
cisaprid-(L)-vínan laktóza hydroxypropylmetylcelulóza hydroxypropylcelulóza mazadlá celková hmotnost celulózových derivátov
7..
asi 9 % hmôt.
asi 61 V. hmôt.
od 5,5 do 18 7. hmôt. od 5,5 do 18 X hmôt. asi 6,5 'f. hmôt., v percentách je asi 23,5
8. Kryštalická forma cisaprid-(L-vínanu, kde diastereoméry C(3R4S,(2R3R)3 a [(3S4R)(2R3R)] kryštalizujú ako podvojná sol v pomere 1:1.
9. Spôsob prípravy prostriedku s predĺženým uvoíriovaním podfa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa týra, že sa účinná zložka dobre premieša s ďalšími farmaceutický prijateínými prísadami.
10. Použitie zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 7 ako liečivo, predovšetkým na liečenie gastrointestinálnych chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203184 | 1994-11-02 | ||
| PCT/EP1995/004198 WO1996014070A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Cisapride extended release oral compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK54297A3 true SK54297A3 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=8217338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK542-97A SK54297A3 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Cisapride extended release oral compositions |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6153623A (sk) |
| EP (1) | EP0789572A1 (sk) |
| JP (1) | JP3182423B2 (sk) |
| KR (1) | KR100255521B1 (sk) |
| AP (1) | AP658A (sk) |
| AR (1) | AR001765A1 (sk) |
| AU (1) | AU704284B2 (sk) |
| BG (1) | BG63244B1 (sk) |
| BR (1) | BR9509565A (sk) |
| CA (1) | CA2203663C (sk) |
| CZ (1) | CZ287844B6 (sk) |
| EE (1) | EE03510B1 (sk) |
| FI (1) | FI971856A0 (sk) |
| HR (1) | HRP950539A2 (sk) |
| HU (1) | HUT77887A (sk) |
| IL (1) | IL115843A0 (sk) |
| MY (1) | MY113092A (sk) |
| NO (1) | NO312538B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ295166A (sk) |
| OA (1) | OA10419A (sk) |
| PL (1) | PL181470B1 (sk) |
| RO (1) | RO116042B1 (sk) |
| RU (1) | RU2143890C1 (sk) |
| SK (1) | SK54297A3 (sk) |
| TR (1) | TR199501351A2 (sk) |
| TW (1) | TW466114B (sk) |
| UA (1) | UA50721C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996014070A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA959221B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
| KR19990067264A (ko) * | 1995-12-01 | 1999-08-16 | 디르크 반테 | 서방형 시사프라이드 |
| DE69713948D1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid |
| AU7888298A (en) * | 1997-01-03 | 1998-07-31 | Elan Corporation, Plc | Sustained release cisapride minitablet formulation |
| AU7919398A (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release ph-independent solid dosage form of (+)- or (-)-cisapride |
| TW407058B (en) | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| JP4928668B2 (ja) | 1999-03-31 | 2012-05-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 制御放出製剤中の前糊化澱粉 |
| EP1060743A1 (en) * | 1999-06-17 | 2000-12-20 | Development Center For Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| RU2285519C2 (ru) * | 2000-09-29 | 2006-10-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, независимым от ионной силы |
| DE60228939D1 (de) * | 2002-05-21 | 2008-10-30 | Watson Lab Inc | Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung |
| US8617596B2 (en) | 2006-04-12 | 2013-12-31 | Nippon Soda Co., Ltd. | Sustained-release tablet production process |
| RU2356532C2 (ru) * | 2007-06-01 | 2009-05-27 | Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" | Фармацевтическая композиция проксодолола с контролируемым высвобождением |
| WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| WO1993018755A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Depomed Systems, Incorporated | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| ZA959221B (en) * | 1994-11-02 | 1997-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cisapride extended release |
-
1995
- 1995-10-13 ZA ZA959221A patent/ZA959221B/xx unknown
- 1995-10-24 TW TW084111217A patent/TW466114B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ295166A patent/NZ295166A/xx unknown
- 1995-10-25 JP JP51501196A patent/JP3182423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 UA UA97052122A patent/UA50721C2/uk unknown
- 1995-10-25 KR KR1019970702799A patent/KR100255521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 BR BR9509565A patent/BR9509565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 EE EE9700105A patent/EE03510B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 PL PL95319948A patent/PL181470B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 EP EP95936551A patent/EP0789572A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 RO RO97-00825A patent/RO116042B1/ro unknown
- 1995-10-25 RU RU97108687/14A patent/RU2143890C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CA CA002203663A patent/CA2203663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004198 patent/WO1996014070A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 HU HU9702100A patent/HUT77887A/hu unknown
- 1995-10-25 CZ CZ19971244A patent/CZ287844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 US US08/817,739 patent/US6153623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AU AU38447/95A patent/AU704284B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 SK SK542-97A patent/SK54297A3/sk unknown
- 1995-10-25 AP APAP/P/1997/000969A patent/AP658A/en active
- 1995-10-31 HR HR94.203.184.0A patent/HRP950539A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 AR AR33407595A patent/AR001765A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-11-01 IL IL11584395A patent/IL115843A0/xx unknown
- 1995-11-02 TR TR95/01351A patent/TR199501351A2/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003313A patent/MY113092A/en unknown
-
1997
- 1997-04-10 BG BG101401A patent/BG63244B1/bg unknown
- 1997-04-21 NO NO19971832A patent/NO312538B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 FI FI971856A patent/FI971856A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 OA OA70001A patent/OA10419A/en unknown
-
1999
- 1999-10-18 US US09/419,590 patent/US6274599B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101609279B1 (ko) | 왁스를 포함하는 서방형 제형 | |
| EP2029134B1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| CA2493899A1 (en) | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP2373319B1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof | |
| EA004311B1 (ru) | Таблетированная фармацевтическая композиция непролонгированного действия | |
| SK54297A3 (en) | Cisapride extended release oral compositions | |
| WO2006103551A1 (en) | Controlled release formulations of oxycodone | |
| KR101442272B1 (ko) | 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제 | |
| US20040127541A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| HU204998B (en) | Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts | |
| EP2367536B1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions comprising o-desmethyl-venlafaxine | |
| KR101175816B1 (ko) | 경구 서방성 정제 | |
| IE883560L (en) | Tetracycline tablet | |
| WO2005092319A1 (en) | Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant | |
| JP2009525953A (ja) | ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤 | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| KR101515222B1 (ko) | 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법 | |
| GB2569616A (en) | Sustained release oral pharmaceutical compositions of dicycloverine | |
| US20110318413A1 (en) | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| MXPA97003249A (en) | Oral compositions of extended release of cisapr | |
| WO2006136927A1 (en) | Extended release formulations comprising venlafaxine |