KR100255521B1 - 시사프라이드 서방성 경구용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 포함하는 서방성 제제, 특히 경구용 제제, 특히 위장 운동 질환을 치료하는 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특히 경구투여용의 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 서방성 제제, 특히 위장 질환을 치료하기 위한 약제로서의 그 용도에 관한 것이다.
유럽 특히 제 0,076,530 호에 위장관 운동 조절제로서의 시사프라이드 및 그의 전형적인 조성물이 개시되어 있다. 시사프라이드는 하기 구조식을 갖는다:
시사프라이드의 체계적인 화학 명칭은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드이다. 시사프라이드는 두개의 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 시사프라이드는 우수한 위장 운동 촉진 성질을 갖고, 항도파민 활성이 없는 것으로 보고되어 있다. 다양한 위장 질환에서의 그의 유용성이 이미 광범위하게 보고되어 있다.
경구 투여용의 시사프라이드의 유용한 서방성 제제는 활성 성분, 즉 시사프라이드를 pH 값이 변하는 전체 위장관을 통과하는 15 내지 24 시간의 긴 기간에 걸쳐 방출해야 한다. 그러나, 시사프라이드의 용해도는 주위 pH에 의해 대단히 영향을 받는다. 시사프라이드의 용해도는 예로 위액에서와 같은 pH 1 내지 2의 강산성 매체에서 가장 높다. 용해도는 (생리학적) 매체의 pH가 예로, 장에서와 같이 증가할 때 빠르게 감소한다. 그러므로, 시사프라이드의 효과적인 서방성 제제는 강산성 뿐만 아니라 약 산성 또는 중성 매체에서 작용을 해야 한다. 더욱이 서방성 제제는 제제가 투여되자 마자 활성 성분을 방출해야 하고, 활성 성분을 일정한 방법으로, 바람직하게는 0차 내지 1차 반응속도식(kinetics)에 따라 방출해야 한다. 이러한 특성은 약제의 투여후에 매우 빨리 환자의 통증을 경감시키고, 약제를 지속적으로 투여할 때 과투약을 피할 수 있기 때문에 바람직하다.
이하에서 기술되는 바와 같은 매트릭스 제제 형태로, 이하에서 “시사프라이드-(L)-타르트레이트라 언급되는 (+)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드[R(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1)를 사용하여 상기 문제점이 해결됨이 밝혀졌다. 시사프라이드-(L)-타르트레이트는 (+)-L-타르타르산과 라세미 시사프라이드의 염이고, 유럽 특허 제 0,076,530 호에 화합물 번호 241로 예시되어 있다.
본 발명의 추가적인 특징은 본 서방성 제제의 제조 방법이 이하 실시예에 나타난 바와 같이 매우 간단하다는 것이다. 이는 본 분야에 알려진 서방성 제제를 제조하기 위한 방법과 대조적이다.
시사프라이드의 다른 염들과 비교하여, [R(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오산 즉, (+)-L-타르타르산(타르타르산의 천연 형태)을 갖는 염 형태는 물에 매우 우수한 용해도를 나타낸다. 시사프라이드는 라세미 혼합물이고 L-타르타르산은 하나의 단일 에난티오머이기 때문에 결과적인 염 형태는 주로 두개의 디아스테레오머염: (+)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 및 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트의 혼합물이다.
예기치않게, 시사프라이드-(L)-타르트레이트는 1:1 비의 복염으로 결정화하는 디아스테레오머 [(3R4S)(2R3R)] 및 [(3S4R)(2R3R)]의 혼합물임이 밝혀졌다(이는 X선에 의해 확인된다). (3R4S) 및 (3S4R)은 시사프라이드의 각각의 에난티오머를 나타내고, (2R3R)은 광학적으로 순수한 L-타르타르산 염을 나타낸다.
예기치않게, 시사프라이드-(L)-타르트레이트를 함유하는 제제는 시사프라이드를 라세미 형태로, 즉 (+)-시사프라이드와 (-)-시사프라이드를 동량 방출한다는 것이 밝혀졌다. 달리말하면, 디아스테레오머 염 형태 (+)-시사프라이드-(L)-타르트레이트 및 (-)-시사프라이드-(L)-타르트레이트는 동등한 용해율을 갖는다.
또한, 시사프라이드-(L)-타르트레이트의 제조 동안 두개의 디아스테레오머 염 형태중 하나가 높아지지 않는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 조성물은 충전제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 예로 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 옥수수 전분, 바람직하게는 락토즈; 윤활제, 예로 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카 또는 이들의 혼합물; 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 콜로이드성 이산화 규소(에로실(Aerosil)
)의 혼합물을 포함한다. 또한 착색제 또는 향미제 등과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제가 존재할 수 있다.
“지연”-효과 또는 “서방성”효과는 시사프라이드-(L)-타르트레이트가 두개의 점성 중합체의 혼합물내에 혼입되어 있기 때문이다. 그러므로, 제제는 제제로부터 활성 성분을 점차적으로 방출하는 고점성 친수성 중합체와 점성 친수성 중합체의 혼합물을 포함한다. 본 활성 성분, 시사프라이드-(L)-타르트레이트 경우, 이는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 또 다른 점성 셀룰로즈 유도체, 예로 히드록시프로필셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 히드록시에틸메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로즈의 혼합물을 사용하여 편리하게 달성할 수 있다.
이들 두개의 친수성 중합체는 물과 접촉했을 때 팽창하고, 따라서 시사프라이드를 점차적으로 방출할 수 있는 다공성 매트릭스를 형성한다. 상기 중합체들 자체는 또한 수성 매체에 서서히 용해된다. 결과적으로, 제제의 표면은 또한 일정하게 용해되어 수성 매체는 중합체의 혼합물 내부로 보다 깊이 도달할 수 있고, 다시 중합체의 혼합물은 팽창 및 활성 성분의 방출을 시작하여, 활성 성분을 0차 또는 1차 방출 속도식에 따라 연속적으로 방출한다.
상기 언급된 혼합물에서 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈는 바람직하게는 약 15,000 mPa.s의 점도를 갖고, 예로 히프로멜로즈 2208이 있다.
상기 언급된 혼합물에서 사용되는 히드록시프로필셀룰로즈는 바람직하게는 150 내지 700 mPa.s, 바람직하게는 200 내지 600 mPa.s 범위의 점도를 갖고, 예로 클루셀(Klucel) EF
이 있다.
제제중의 상기 점성 친수성 셀룰로즈 중합체의 혼합물의 상대적 양은 바람직하게는 총 조성물 중량의 15% 내지 35%이다. 점성 친수성 셀룰로즈 중합체 혼합물의 상대적 양은 활성 성분이 방출되는 기간과 상관 관계가 있다. 하한선, 즉 15%에서는 약 900분의 합리적인 서방성 기간이 얻어진다. 상한선, 즉 35%에서는 제제안에 존재하는 모든 활성 성분을 여전히 긴 방출 기간 동안 방출한다. 35%이상의 상대적 양에서는 활성 성분의 방출이 불완전할 것으로 기대된다.
다른 셀룰로즈 중합체 중량에 대한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 중량의 비율은 0.33 내지 3이다. 특히, 히드록시프로필 셀룰로즈 중량에 대한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 중량의 비율은 0.33 내지 3이다. 바람직한 비율은 1로, 즉 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈와 히드록시프로필셀룰로즈가 동량 존재하는 것이다.
본 발명의 바람직한 경구 제제는 정제이다.
상기 정제는 상이한 종류의 모양, 예로 직사각형 또는 원형을 가질 수 있다. 정제의 모양은 모양이 상이한 경우 부피에 대한 표면의 비율이 다르기 때문에 방출 기간에 영향을 미친다.
본 분야에 숙련된 자는 정제의 부피가 그 밖의 다른 변수, 예로 실제적인 조성물, 모양, 목적하는 방출 기간 및 목적하는 투여량의 함수임을 알 것이다. 약 11.5mm의 직경 및 약 5.2mm의 높이를 갖는 원형 정제용의 조성물이 예시된다.
상기 정제는 선 또는 자르는(break)-표시를 가질 수 있고, 심볼 또는 다른 표시를 가질 수 있다.
상기 정제는 임의로 본 분야에 공지된 피복 조성물로 피복될 수 있다. 피복된 정제가 본 발명에서 바람직한 제제이다. 상기 성분들과 비율이 일반적으로 “제제-코어(core)”, 특히 “정제-코어”에 적용된다. 이들 “제제-코어”의 조성물을 이하 코어-조성물이라 부른다.
적절한 피복 제제는 막을 형성하는 중합체, 예로 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(예: 히프로멜로즈 2910 (5 mPa.s)); 가소제, 예로 글리콜(예: 프로필렌글리콜); 오패시파이어(opacifier)(예: 이산화 티타늄); 막 평활제(film smoothener)(예: 활석)를 포함한다. 용매로서 물을 첨가한다.
적절한 코어 조성물은 다음과 같다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트: 2 내지 15중량%
충진제: 50 내지 70중량%
친수성 중합체 혼합물: 15 내지 35중량%
윤활제: 0.5 내지 10중량%
유용한 코어 조성물은 다음과 같다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트: 5 내지 15중량%
충진제: 50 내지 70중량%
친수성 중합체 혼합물: 15 내지 35중량%
윤활제: 0.5 내지 10중량%
보다 유용한 코어 조성물은 다음과 같다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트: 8 내지 12중량%
충진제: 55 내지 65중량%
친수성 중합체 혼합물: 20 내지 25중량%
윤활제: 2.5 내지 8중량%
특별한 코어 조성물은 다음과 같다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트: 약 9중량%
충진제: 약 61중량%
친수성 중합체 혼합물: 약 23.5중량%
윤활제: 약 6.5중량%
바람직한 코어 조성물은 다음과 같다:
시사프라이드-(L)-타르트레이트: 약 9중량%
락토즈: 약 61중량%
히드록시프로필 메틸셀룰로즈: 5.5 내지 18%(*)
히드록시프로필 셀룰로즈: 5.5 내지 18%(*)
윤활제: 약 6.5중량%
(*) 셀룰로즈 유도체의 총량은 약 23.5중량%이다.
시사프라이드의 위장 운동 촉진 성질로 볼때, 본 발명은 특히 위장 질환을 치료하기 위한 약제로서 본 제제의 용도를 제공한다.
[실험부]
에탄올(81 ml)중의 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(4g)의 교반된 용액에 에탄올(20 ml)중의 [R(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오 산(1.4g) 용액을 첨가하고, 생성물이 결정화 되게 한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 (+)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드[R(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트(1:1), 즉 시사프라이드-(L)-타르트레이트 4.8g(89%)을 얻었다. 융점은 197.1℃이고, [α]D 20(c=0.1% 메탄올)은 6.7이다.
[실시예 2]
제제 1의 1000개 정제(570mg)를 제조하기 위한 성분들:
(*) 이들 성분은 정제의 최종 조성물중에 포함되지 않는다.
제조:
상기 언급된 양의 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 락토즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 클루셀 EF
를 스테인레스-스틸 프레임 체(매시 0.95mm) 위에서 체를 치고, 차동(planetary) 분말 혼합기에서 5분 동안 혼합시켰다. 혼합물을 이소프로판올과 물로 습윤화 시켰다. 습윤된 혼합물을 다시 프레임 체(메시: 1.8mm) 상에서 체를 쳤다. 혼합물을 45℃의 온도에서 밤새 건조시켰다. 건조된 과립을 프레임 체(메시: 0.95mm)상에서 체를 쳤다. 건조되고 체를 친 과립을 차동 분말 혼합기에서 5분 동안 체를 친 마그네슘 스테아레이트, 에로실
및 활석과 혼합시켰다.
정제의 제조:
상기 기술된 혼합물을 사용하여 1000개의 정제를 압착했다.
[실시예 3]
제제 2의 1000개 정제(570mg의 정제)를 제조하기 위한 성분들:
(*) 이들 성분은 정제의 최종 조성물중에 포함되지 않는다.
제조는 제제 1에 대해 기술된 제조와 똑같다.
[실시예 4]
제제의 1000개 정제를 제조하기 위한 성분들:
성분 양
시사프라이드-(L)-타르트레이트 52.92mg
락토즈 일수화물 346.08mg
히프로멜로즈 2208 15000mPa.s 66mg
히드록시프로필셀룰로즈 67.95mg
물(*)
이소프로판올(*)
마그네슘 스테아레이트 2.85mg
에로실(Aerosil)
5.7mg
활석 28.5mg
피복 조성물
히프로멜로즈 2910 5mPa.s 12mg
프로필렌 글리콜 3mg
이산화 티타늄 3mg
활석 2mg
물(*) 120mg
제조
시사프라이드-(L)-타르트레이트, 락토즈, 히프로멜로즈 및 클루셀
을 고전단 혼합물-과립화기에서 혼합시키고 이소프로판올과 물의 혼합물로 습윤화 시켰다. 이렇게 형성된 과립을 진공에서 가열하여 건조시켰다. 정량한후 건조된 과립 에로실, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합시켰다. 직경이 11.5mm이고, 중량이 약 570mg인 양쪽이 볼록한 정제를 압착했다.
정제를 적절한 피복 용기에서 히프로멜로즈(5mPa.s), 프로필렌글리콜, 이산화 티타늄, 활석 및 물로 구성되는 피복 현탁제로 피복시켰다.
Claims (7)
- 경구투여용으로 적절한 시사프라이드-(L)-타르트레이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로즈와 히드록시프로필 셀룰로즈의 혼합물을 함유하는 서방성 제제.
- 제1항에 있어서, 제제의 코어가 히드록시프로필 메틸셀룰로즈와 히드록시프로필 셀룰로즈의 혼합물 15% 내지 35%를 함유하는 서방성 제제.
- 제2항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로즈의 중량에 대한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 중량의 비율이 0.33 내지 3인 서방성 제제.
- 제3항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로즈의 중량에 대한 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 중량의 비율이 1인 서방성 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,시사프라이드-(L)-타르트레이트 9 중량%락토즈 61 중량%히드록시프로필 메틸셀룰로즈 5.5% 내지 18%히드록시프로필 셀룰로즈 5.5% 내지 18%윤활제 6.5 중량%를 포함하고, 셀룰로즈 유도체의 총중량 퍼센트가 23.5%인 서방성 제제.
- 활성 성분을 다른 약제학적으로 허용되는 성분들과 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제1항 또는 제2항 내지 제5항중 어느 한 항에 따르는 서방성 제제를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 위장 질환을 치료하기 위한 약제로서 유용한 서방성 제제.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076530A2 (en) * | 1981-10-01 | 1983-04-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
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|---|---|---|---|---|
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0076530A2 (en) * | 1981-10-01 | 1983-04-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| WO1993018755A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Depomed Systems, Incorporated | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
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