SK287066B6 - Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy - Google Patents

Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK287066B6
SK287066B6 SK355-2003A SK3552003A SK287066B6 SK 287066 B6 SK287066 B6 SK 287066B6 SK 3552003 A SK3552003 A SK 3552003A SK 287066 B6 SK287066 B6 SK 287066B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formulation
hpmc
formulation according
active
release
Prior art date
Application number
SK355-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3552003A3 (en
Inventor
Henricus R. M. Gorissen
Henderik W. Frijlink
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of SK3552003A3 publication Critical patent/SK3552003A3/sk
Publication of SK287066B6 publication Critical patent/SK287066B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Opisuje sa farmaceutická matricová formulácia, voliteľne potiahnutá, vytvárajúca hydrofilný gél, ktorá obsahuje jednu alebo viac účinných látok a po vystavení pôsobeniu gastrointestinálnych štiav prejavuje predĺžené uvoľňovanie jednej alebo viacerých účinných látok, pričom uvoľňovanie účinnej látky (účinných látok) je v podstate nezávislé od iónovej sily. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy tejto formulácie, ktorá sa môže použiť na podávanie účinných látok na liečenie veľkého počtu ochorení.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutickéj formulácie, ktorá sa správa v podstate ako formulácia s predĺženým (modifikovaným) uvoľňovaním, pričom uvoľňovanie je nezávislé od iónovej sily disolučného média, napr. gastrointestinálnej šťavy. Predĺžené uvoľňovanie sa dosahuje až do času 16 hodín. Farmaceutická formulácia podľa vynálezu kombinuje jednu alebo viac účinných látok so zmesou hydrofílných polymémych nosičov, čo vedie k vzniku matricovej formulácie vytvárajúcej gél.
Doterajší stav techniky
Matricové farmaceutické formulácie (liekové formy), ktoré vytvárajú hydrofilné gély, sú dobre známe liekové formy, ktoré sa používajú na modifikáciu alebo riadenie disolučného správania účinnej látky. Mechanizmus, pomocou ktorého sa uvoľňuje účinná látka, začína hydratáciou povrchu liekovej formy a vytváraním gélovej štruktúry. Súčasne sa účinná látka na povrchu liekovej formy rozpúšťa v disolučnom médiu. V stacionárnej fáze disolučné médium kontinuálne preniká gélovou štruktúrou a gél sa rozpína. Účinná látka sa rozpúšťa v disolučnom médiu a je transportovaná do vonkajšej vrstvy gélu. Súčasne nastáva erózia vonkajšej vrstvy gélu. Nakoniec sa hladina uvoľňovania ustáli, čo je spôsobené klesajúcim koncentračným gradientom účinnej látky v liekovej forme a penetrujúcom disolučnom médiu. Tento mechanizmus je opísaný v stave techniky, pozri napr. Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2d edition, Chapter 14: „Sustained Action Dosage Forms“.
Hydrofilné polyméry použité v skôr opísaných liekových formách sú väčšinou polysacharidové nosiče, ako sú napríklad deriváty celulózy, napr. hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxyetylcelulóza (HEC), sodná soľ karboxymetylcelulózy (NaCMC) alebo kombinácie týchto derivátov celulózy.
Liekové formy takto formulované sú opísané napríklad v mnohých patentoch a patentových prihláškach, napr. v US 4 871 548 a EP-A-0923934.
US 4 871 548 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinnú zlúčeninu a zmes aspoň éteru celulózy s nízkou viskozitou s éterom celulózy s vysokou viskozitou. EP-A-0923934 opisuje matricovú liekovú formu s modifikovaným uvoľňovaním cefacloru a cefalexinu obsahujúcu 5 % až 35 % zmes hydrofílných polymérov rôznych stupňov, kde hydrofilné polyméry obsahujú asi 0,1 % až asi 20 % (hmotn.) hydroxypropylmetylcelulózy strednej viskozity a asi 0,1 % až asi 20 % hydroxypropylcelulózy nízkej viskozity.
Aj keď skôr opísané liekové formy sú opísané ako liekové formy s modifikovaným/predĺženým uvoľňovaním všeobecne, k predĺženému uvoľňovaniu dochádza len vtedy, keď je koncentrácia soli, teda iónová sila, v disolučnom médiu nízka. Rýchlosť uvoľňovania (liberácia) účinnej látky zo skôr uvedených liekových foriem je výrazne závislá od iónovej sily. Vysoká iónová sila môže dokonca viesť k tzv. „dose-dumping“ („vysypanie dávky“). V takom prípade sa celé množstvo účinnej látky uvoľní vo veľmi krátkom čase, čo môže viesť k nežiaducej, a niekedy dokonca nebezpečnej, vysokej hladine účinnej látky v krvi. Vysoká iónová sila často nastáva priamo po požití jedla. Pretože pacienti často berú lieky práve po jedle, je tu značné riziko, že lieková forma, pri ktorej je uvoľňovanie liečiva závislé od iónovej sily, povedie k nežiaducemu rýchlemu uvoľneniu účinnej látky namiesto požadovaného predĺženého uvoľňovania.
Dokument W096/14070 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním cisapridu obsahujúcu hydrofilný polymér s vysokou viskozitou a hydrofilný polymér s nízkou viskozitou.
Dokument WO 98/47491 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním, kde riadenie uvoľňovania účinnej látky je založené na kombinácii dvoch tzv. „inteligentných“ polymérov, ktoré majú protikladné charakteristiky zmáčavosti, kedy má jeden polymér silnejšiu tendenciu k hydrofóbnosti a druhý má silnejšiu tendenciu k hydrofilnosti. V takej liekovej forme sa môže zabrániť rýchlemu uvoľneniu dávky liečiva iba obalením enterosolventným poťahom.
Dokument 99/47125 opisuje systém pomalého uvoľňovania, ktorý tvorí jadro s účinnou zložkou potiahnuté semi-permeabilnou membránou obsahujúcou aspoň jeden priechod v semi-permeabilnej membráne.
Dokument 00/21525 opisuje perorálne dávkovacie formy farmaceutických kompozícií s postupným uvoľňovaním, obsahujúce hydroxypropylmetylcelulózu a aspoň jeden neiónový hydrofilný polymér, v ktorých sa zabráni predčasnému uvoľňovaniu farmaceutický účinnej látky.
Cieľom predloženého vynálezu je preto poskytnúť farmaceutický prípravok (liekovú formu) s predĺženým uvoľňovaním, kde toto predĺžené uvoľňovanie je v podstate nezávislé od iónovej sily disolučného média, ktorým je normálne gastiointestinálna šťava, a to aj keď lieková forma nie je potiahnutá. Odborníkovi je zrejmé, že taká lieková forma musí navyše spĺňať aj normálne fyzikálne a farmaceutické požiadavky v odbore, ako sú dobré tokové charakteristiky práškov na tabletovanie, pevnosť v tlaku vylisovanej tablety aspoň 30 N, drobivosť nižšia ako 1 % pri tlaku stláčania v rozsahu 10 a 40 kN, obsahová rovnomernosť (uniformi ta) a dostatočná stabilita. Ďalšou požiadavkou je to, aby sa lieková forma mohla pripraviť bežnými postupmi formulácie pomocou bežne používaných zariadení, aby neboli pri výrobe potrebné ďalšie rozsiahle investície.
Podstata vynálezu
Tento cieľ sa môže dosiahnuť, podľa predloženého vynálezu, pomocou farmaceutickej matricovej formulácie vytvárajúcej hydrofilný gél, obsahujúcej zmes hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou a hydroxyetylcelulózy (HEC) s vysokou alebo strednou viskozitou, v pomere medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HEC s vysokou alebo strednou viskozitou HPMC/HEC = = 1/0,85 až 1/1,2, pričom farmaceutická matricová formulácia vytvárajúca hydrofilný gél voliteľne môže obsahovať HPMC s nízkou viskozitou, v pomere medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HPMC s nízkou viskozitou medzi 1/0,01 a 1/0,2.
Predĺžené uvoľňovanie je definované ako (postupné) uvoľňovanie účinnej látky z formulácie/liekovej formy počas 45 minút alebo dlhšie. Tento čas uvoľňovania začína obvykle podaním liekovej formy alebo v prípade in vitro disolučného testu začína začiatkom testu (v okamihu privedenej liekovej formy do kontaktu s disolučným médiom).
Termín „v podstate nezávislé od iónovej sily“ znamená to, že rýchlostný profil uvoľňovania účinnej látky sa významne nezmení (podľa Liekopisu USA, Generál Chapter 711: Physical tests and Determinations in USP 24 (± 10 % deklar. množstvo), keď iónová sila (I) zmení v rozsahu 0,05 a 0,45 mol/1. Iónová sila (I) je definovaná rovnicou: I = l/ŽTcz,2, kde c je koncentrácia rôznych iónov v roztoku a z, ich zodpovedajúci náboj (Handbook of Chemistry and Physics 71s< edition, Dávid R. Lide ed., str. 2-18, Boston, CRC Press Inc., 1990-1991).
Aj keď poťahovanie nie je nevyhnutné na dosiahnutie nezávislosti od iónovej sily, liekové formy sú voliteľne potiahnuté poťahovacou látkou, aby sa dosiahol ďalší požadovaný účinok, ako je napr. zamaskovanie chuti alebo vhodná aplikačná farba. Vhodné poťahovacie látky sú odborníkom známe a sú to napríklad HPMC, akryláty, etylcelulóza (pozri Graham Cóle ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd., 1995).
Matrica, ktorá vytvára hydrofilný gél, má formu tablety alebo viaczložkovej liekovej formy, a výhodne obsahuje zmes aspoň dvoch hydrofilných éterov celulózy s vysokou viskozitou. Aj keď prítomnosť hydrofóbnych éterov celulózy, ako je napr. etylcelulóza, by normálne nemala žiadny škodlivý účinok na uvoľňovanie z liekovej formy, výhodne nie je prítomné žiadne významné množstvo hydrofóbneho éteru celulózy. Významným množstvom hydrofóbneho éteru celulózy sa myslí množstvo vyššie ako 20 % celkovej hmotnosti polymérov vytvárajúcich gél.
Étery celulózy sú odborníkom známe a sú k dispozícii vo farmaceutickom stupni čistoty s rôznymi priemernými molekulovými hmotnosťami, ktoré spôsobujú rôzne viskozity roztokov týchto éterov celulózy. Pre potreby predloženej patentovej prihlášky sa môžu hydrofilné polyméry charakterizovať ich viskozitou v 2 % (hmotn./hmotn.) vodného roztoku ako s nízkou viskozitou (menšou ako asi 1 000 mPa.s), strednou viskozitou (asi 1 000 mPa.s až asi 10 000 mPa.s) a vysokou viskozitou (vyššou ako asi 10 000 mPa.s).
Hydrofilné polyméry hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), ktoré sa môžu použiť v predloženom vynáleze, sú k dispozícii v rôznych stupňoch viskozity od firmy Dow Chemical Co. pod obchodnou značkou Methocel® a od firmy Shin Etsu pod obchodnou značkou Metolose®.
Príklady polymérov s nízkou viskozitou sú Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K.100LV® a Methocel F50LV®, ktorých 2 % vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 5 mPa.s, 15 mPa.s, 50 mPa.s, 100 mPa.s a 50 mPa.s, v danom poradí.
Príklady HPMC so strednou viskozitou sú Methocel E4M® a Methocel K4M®, ktorých 2 % vodné roztoky pri 25 °C mali viskozitu 4 000 mPa.s.
Príklady HPMC s vysokou viskozitou sú Methocel K.15M® a Methocel K100M®, ktorých 2 % vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 15 000 mPa.s a 100 000 mPa.s, v uvedenom poradí.
Hydrofilné polyméry hydroxyetylcelulózy (HEC), ktoré sa môžu použiť v predloženom vynáleze, sú k dispozícii v rôznych stupňoch viskozity od firmy Aqualon pod obchodnou značkou Natrosol® a od firmy Amerchol Corporation pod obchodnou značkou Cellosize®.
Príklady polymérov s nízkou viskozitou sú Natrosol L® a Natrosol J®, ktorých 2 % vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 10 mPa.s a 20 mPa.s, v danom poradí.
Príklady polymérov so strednou viskozitou sú Natrosol G® a Natrosol K®, ktorých 2 % vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 200 mPa.s a 1 500 mPa.s, v danom poradí.
Príklady polymérov s vysokou viskozitou sú Natrosol M® a Natrosol HH®, ktorých 2 % vodné roztoky mali viskozity pri 25 °C 4 000 mPa.s a 90 000 mPa.s, v danom poradí.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu formulácia obsahuje zmes hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou a hydroxyetylcelulózy (HEC) s vysokou alebo strednou vis kozitou, pričom pomer medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HEC s vysokou alebo strednou viskozitou je 1/0,9 až 1/1,1, ešte výhodnejšie je 1/0,95 až 1/1,05 a najvýhodnejšie je 1/1.
V ďalšom výhodnom uskutočnení, kde je voliteľne prítomná HPMC s nízkou viskozitou, je pomer medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HPMC s nízkou viskozitou v rozsahu medzi 1/0,01 a 1/0,1, ešte výhodnejšie je medzi 1/0,02 a 1/0,05.
Prekvapujúco sa zistilo, že formulácie, ktoré majú skôr uvedené zloženie, sa môžu použiť na výrobu tabliet, ktoré majú rýchlosť uvoľňovania, ktorá je nezávislá od iónovej sily v rozsahu, ktorý sa normálne vyskytuje v gastrointestinálnej šťave. Tento normálny rozsah je v rozsahu 0,17 a 0,35 mol/1.
Okrem nezávislosti od iónovej sily, princíp riadiaci uvoľňovanie z prípravku je tiež v podstate nezávislý od pH v rozsahu pH = 1,3 a pH = 7,4. To znamená, že rýchlosť uvoľňovania účinnej látky nie je ovplyvnená pH v tých prípadoch, kedy uvoľňovanie účinnej látky nie je obmedzené rozpustnosťou účinnej látky, to znamená, kedy rozdiely v hodnote uvoľňovania (v %) v danom okamihu sú nižšie ako 20 % deklarovanej hodnoty (pozri Chapter Dissolution Specifications (str. 1080-81) in F1P Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (Final Drafit, 1995), Drug Information Joumal 1996, Vol 30, 1071-84) v celom rozsahu pH v rozsahu 1,3 a 7,4.
Vzhľadom na optimálne vlastnosti formulácie s predĺženým uvoľňovaním sa môže formulácia podľa predloženého vynálezu použiť pri liečení celého radu ochorení v takých prípadoch, kedy je požadované predĺžené uvoľňovanie účinnej látky. K príkladom účinnej látky, ktorá sa môže formulovať do liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním, patria účinné látky na liečenie porúch CNS, vrátane schizofrénie, epizodické záchvaty úzkosti (epizodická paroxysmálna anxieta (EPA)), ako je obsedantno-kompulzívna porucha (OCD), posttraumatický stres (PTSD), fóbia a panika, vážna depresívna porucha, bipoláma porucha, Parkinsonova choroba, všeobecná úzkosť (anxieta), autizmus, delírium, roztrúsená skleróza mozgovo-miechová (sclerosis multiplex), Alzheimerova choroba/demencia a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia, ťažká duševná retardácia alebo dyskinéza, ako je Huntingtonova choroba alebo Gilles dela Tourettov syndróm, anorexia, bulímia, mozgová mŕtvica, adikcia/závislosť/baženie, poruchy spánku, epilepsia, migréna, porucha deficitu pozomosti/hyperaktivity (attention defícit/hyperactivity disorder (ADHD)), kardiovaskulárne ochorenie vrátane zlyhania srdca, angína pektoris, arytmia, infarkt myokardu, hypertrofia srdca, hypotenzia hypertenzia, napr. esenciálna hypertenzia, obličková hypertenzia alebo pľúcna hypertenzia, trombóza, artérioskleróza, cerebrálne cievne spazmy, subarachnoidálna hemoragia, cerebrálna ischémia, cerebrálny infarkt, ochorenie periférnych ciev, Raynaudova choroba, ochorenie obličiek, zlyhanie obličiek, dyslipidémia, obezita, zvracanie (emesa), gastrointestinálne poruchy vrátane syndrómu dráždivého tračníka (IBS), zápalové ochorenie čriev (IBD), gastroezofágový reflux (GERD), poruchy motility a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, ako je pooperačná alebo diabetická gastroparéza, diabetes, vredy - napr. žalúdočný vred, hnačka a ďalšie ochorenia, ako je osteoporóza, gynekologické poruchy, zápaly, infekcie, ako je bakteriálna, hubová, prvoková a vírusová infekcia, konkrétne infekcia spôsobená HIV-1 alebo HIV-2, bolesti, karcinómy, chemoterapiou indukované poškodenie, nádorová invázia, poruchy imunity, retencia moču, astma, alergia, artritída, benígna hypertrofia prostaty, endotoxínový šok, sepsa, komplikácie pri diabetes melitus.
Výhodné účinné látky pre farmaceutické formulácie podľa vynálezu sú účinné látky, ktoré sa používajú na liečenie porúch CNS, ako je fluvoxamín (0-(2-aminoetyl)oxím 5-metoxy-l-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-l-pentanónu) alebo flesinoxan (N-[2-[4-[(2Ä)-2,3-dihydro-2-(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxin-5-ylj-1 -piperazinyl]etyl]-4-fluór-(+)-benzamid), na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, ako je tedisamil (N,N'-dicyklopropylmetyl-9,9-tetrametylén-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonán) alebo propanolol, alebo účinné látky, ktoré sa používajú pri liečení gynekologických porúch, ako napríklad pri hormonálnej substitučnej terapii, ako napr. hydrogesteron, estradiol alebo konjugované estrogény. Predložený vynález sa zvlášť môže použiť pre formulácie účinnej látky flesinoxanu, obzvlášť vo forme monohydrochloridu (hydrochlorid N-[2-[4-[(27?)-2,3-dihydro-2-(hydroxymetyl)-l ,4-benzodioxin-5-yl]-1 -piperazinyl]etyl]-4-fluór-(+)-benzamidu), opísaného v dokumentoch EP0138280 aEP307061, atedisamilu, výhodne vo forme seskvifumarátu (N,N'-dicyklopropylmetyl-9,9-tetrametylén-3,7-diazabicyklo[3,3,l]-nonán-[l,5]-hydrogénfrimarát), opísaného v EP 0550383.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formulácie, ako sa opísala skôr, ktorý spôsob zahŕňa kroky, kedy (1) sa zlisuje jadro zo zmesi obsahujúcej jednu alebo viac účinných látok a zmes aspoň dvoch hydrofilných éterov celulózy s vysokou alebo strednou viskozitou poskytujúce uvoľňovanie účinnej látky v podstate nezávislé od iónovej sily a predĺžené uvoľňovanie s kinetikou v podstate nultého poriadku, a (2) jadro sa voliteľne potiahne (obalí).
Zložky HPMC, HEC, účinná látka, zmes pigmentov a klzné látky sa zmiešajú vo vhodnom mixéri. Táto práškovitá zmes sa potom zmieša so stearylfumarátom sodným vo vhodnom mixéri. Účinná látka sa môže pridať k práškovitej zmesi na lisovanie vo forme pregranulátu. Alternatívne sa môže práškovitá zmes na tabletovanie vytvoriť miešacím postupom, po ktorom nasleduje granulácia (za mokra alebo za sucha).
Zmes zložiek sa lisuje do tabliet pomocou zariadenia, ktoré je bežne komerčne k dispozícii (napr. Courtoy® R0) s použitím tok regulujúcich činidiel, ako je koloidná silika a lubrikantov, ako je mastenec, stearyl fiimarát sodný alebo stearát horečnatý. Množstvo hydrofilných celulóz v kompletnej formulácii je v rozsahu 15 % až 99,5 %, zatiaľ čo množstvo účinnej látky je v rozsahu 0,1 % až 80 %. Množstvo tok regulujúcich činidiel a lubrikačných činidiel sa stanoví tak, aby sa zlepšili tokové vlastnosti prášku a zabránilo sa priľnutiu prášku na farebnú stenu alebo razidlá. Množstvo glidantu je v rozsahu 0,05 % až 5 % a výhodne je asi 0,2 %. Množstvo lubrikantu je v rozsahu 0,05 % až 5 % a výhodne je asi 0,4 %. Z komerčných dôvodov sa môže prášková zmes zafarbiť primiešaním 0,1 % až 10 % pigmentovej zmesi. Typické zmesi pigmentov sú komerčne k dispozícii, napr. Opadry® od firmy COLORCON®.
Všetky publikované dokumenty, vrátane patentov a patentových prihlášok, citované v predloženej prihláške, sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu, pokiaľ je tak pri každej jednotlivej publikácii špecificky uvedené.
Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu a podrobnejšie vysvetlenie vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formulácie s uvoľňovaním nezávislým od iónovej sily
Príklad la
Všeobecný postup prípravy
Najskôr sa koloidná silika filtrovala cez sito. Výhodne cez sito s mriežkou v rozsahu 0,40 mm až 0,595 mm. Účinná látka sa potom zmiešala spolu s hydrofilnými celulózami, koloidnou silikou, zmesou pigmentov, a ak je to potrebné s manitolom, vo vhodnom mixéri. Výhodne sa použil mixér s vysokou strižnou silou a granulátorom vo vypnutej polohe. Stearylfúmarát sa filtroval tiež cez sito. Výhodne cez sito s mriežkou v rozsahu 0,40 mm až 0,595 mm. Práškovitá zmes sa potom zlisovala do tabliet požadovaných rozmerov. Na lisovanie sa výhodne použil rotačný lis, napr. zariadenie firmy Korsch a Courtoy. Voliteľne tablety sa môžu potiahnuť vodou rozpustnou celulózou alebo derivátmi celulózy, ako je napr. etylcelulóza, alebo akryláty vo forme vodnej suspenzie alebo v organických rozpúšťadlách. Poťahovanie sa výhodne uskutočňuje v perforovanom dražovacom bubne alebo technológiou fluidizovaného lôžka.
Tabuľka 1
Kompozícia vo forme nepotiahnutých tabliet (tabletových jadier), hodnoty uvedené v mg/tableta
Materiál Flesinoxan Deklar. množstvo: 2 mg/t Acetaminofen Deklar. množstvo: 2,2 mg/t Fluvoxamin maleát Deklar. množstvo: 100 mg/t Tedisamil. diHCl Deklar. množstvo: 100 mg/t Tedisamil seskvifúmarát Deklar. množstvo: 150 mg/t
Flesinoxan 2,18 n.a. n.a. n.a. n.a.
Acetaminofén n.a. 2,19 n.a. n.a. n.a.
Fluvoxamín maleát n.a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Tedisamil.diHCl n.a. n.a. n.a. 124,4 n.a.
Tedisamil.seskvifum n.a. n.a. n.a. n.a. 240,0
HPMC K4M 69,63 69,63 17,00 125,2 81,0
HPMC E5 7,50 7,50 12,50 20,0 14,0
HEC HX250PH 69,63 69,63 17,00 125,2 81,0
Manitol n. a. n.a. 100,00 n.a. n.a.
Koloidná silika 0,30 0,30 0,50 1,60 4,0
Zmes pigmentov PB23015 0,15 0,15 n.a. 0,40 n.a.
Stearylfúmarát Na 0,60 0,60 3,00 3,20 5,0
Celková hmotnosť tablety (mg) 150,00 150,00 250,00 400,00 425,00
n.a.: neaplikovateľné
Tabuľka 2
Vlastnosti niektorých kompozícií
Vlastnosť tablety Flesinoxan Deklar. množstvo: 2 mg/t Acetaminofen Deklar. množstvo: 2,2 mg/t Fluvoxamin maleát Deklar. množstvo: 100 mg/t Tedisamil. diHCl Deklar. množstvo: 100 mg/t Tedisamil seskvifumarát Deklar. množstvo: 150 mg/t
Rozmery tablety (mm) 5,5x11,0 mm špeciálne tvarovaná 7,0 mm guľatá 8,0 mm guľatá 8,0x15,0 mm oválna 8,0x15,0 mm oválna
Hmotnosť tablety (mg) 150 150 275 400 425
Pevnosť v tlaku (N) 83 75 144 71 90
Drobivosť (%) Neurčené Neurčené Neurčené 0,4 0,05
Profil uvoľňovania (liberácia) Tab. 4 Tab. 4 Tab. 4 Tab. 4 Tab. 4
Príklad lb
Vlastnosti uvoľňovania účinnej látky z niektorých formulácií
Uvoľňovanie účinnej látky z hydrofílnej matrice tablety sa meralo pomocou disolučného zariadenia II podľa USP s lopatkami rotujúcimi 50 ot./min. (rpm) buď v disolučnom pufri podľa USP so stredným pH 6,8, 0,05 molámym (M), 0,17 M a 0,34 M, pripraveným z hydrogenfosforečnanu sodného s 2 H2O a kyseliny citrónovej s 1 H2O (pufry sú označené kódmi F, G a H v danom poradí) alebo v disolučnom médiu s polovičnou výmenou pripravenom z 0,1 M vodného roztoku hydrochloridu v prvej časti testu (90 minút), po ktorej nasledoval 0,2 M s pH 6,8 nastaveným fosforečnanom sodným s 12 H2O v druhej časti testu. Na zvýšenie iónovej sily vodného roztoku v priebehu testu sa do roztoku pridal chlorid sodný. 1 liter disolučného média v časti dve obsahoval uvedené množstvá chloridu sodného, v danom poradí: 0 gramov (disolučné médium A), 10 gramov (disolučné médium B), 15 gramov (disolučné médium C), 30 gramov (disolučné médium Dl a D2) a 50 gramov (disolučné médium E1 a E2). V disolučných médiách B, C, Dl a E1 sa chlorid sodný pridal len v druhej časti testu. V disolučných médiách D2 a E2 sa 75 % chloridu sodného pridalo v prvej časti testu a 25 % v druhej časti testu. Uvoľňovanie účinnej látky sa meralo počas 16 hodín so vzorkovacím intervalom jednej hodiny v priebehu prvých dvoch hodín a potom nasledoval vzorkovací interval dve hodiny po zvyšný čas trvania testu. Vzorky sa mohli analyzovať on-line s HPLC systémom alebo UV spektroskopiou. Uvoľňovanie rôznych účinných zlúčenín z formulácií je uvedené v tabuľkách 4a až 4c.
Z údajov charakterizujúcich uvoľňovanie v tabuľkách 4a až 4c sa môže dôjsť k záveru, že uvoľňovanie účinnej látky z formulácie podľa predloženého vynálezu je v podstate nezávislé od pH a iónovej sily, nakoľko rozdiely v uvoľňovaní sú menšie ako 20 %. Ďalej sa môže uzavrieť, že nie je významný rozdiel medzi profilmi uvoľňovania, keď je iónová sila zvýšená pri nízkom pH (pH 1,2) a/alebo pri vyššom pH (pH 6,8).
Tabuľka 3
Prehľad disolučných médií
Spôsob disolúcie Disolučné médium
A | B | C | Dl D2 | E1 | E2
(l)pH 1,2 1,5 hod. 750 ml 0,1 M HC1
NaCl pridaný (g) 1 1 Γ 1 22,5 I | 37,5
(2)pH 6,8 14,5 hod. 250 ml 0,2 M Na3PO4, 12 H2O
NaCl pridaný (g) 0 10 15 30 7,5 50 12,5
Iónová sila(mol/l) vo výslednom disolučnom médiu 0,14 0,31 0,40 0,65 0,65 1,00 1,00
Spôsob disolúcie Disolučné médium
F G H
pH 6,8 Na2HPO4, 2 H2O + kyselina citrónová, 1 H2O 0,05 M 0,17 M 0,34 M
Iónová sila (mol/1) 0,11 0,38 0,77
Tabuľka 4a
Uvoľňovanie z rôznych kompozícií vo forme nepotiahnutej tablety ako funkcie času
Množstvo účinnej látky (%) uvoľnené po intervale Flesinoxán Deklar. množstvo: 2 mg/t Acetaminofén Deklar.množstvo: 2,2 mg/t Fluvoxamín maleát Deklar.množstvo: 100 mg/t
disolučné médium A B Dl El F G H A B C
0 hodín 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 hodina 20 18 20 18 21 15 25 22 22 22
2 hodiny 32 28 31 30 34 29 38 36 36 35
6 hodín 59 52 53 50 70 63 70 67 66 64
16 hodín 91 84 83 79 107 105 103 99 99 99
Tabuľka 4b
Uvoľňovanie z rôznych kompozícií vo forme nepotiahnutej tablety ako funkcie času
Množstvo účinnej látky ( %) uvoľnené po intervale Tedisamil.diHCl Deklar. množstvo: 100 mg/t Tedisamil seskvifumarát Deklar. množstvo: 150 mg/t
disolučné médium A B C A Dl D2 El E2
0 hodín 0 0 0 2 0 0 2 0
1 hodina 32 32 33 20 18 20 20 21
2 hodiny 50 51 52 32 24 32 32 33
6 hodín 84 85 84 47 45 49 47 52
16 hodín 92 94 93 79 75 76 75 81
Tabuľka 4c
Uvoľňovanie seskvifumarátu tedisamilu z nepotiahnutých tabliet v jednoduchom disolučnom médium ako funkcie času
Množstvo účinnej látky ( %) uvoľnené po intervale Tedisamil seskvifumarát Deklar. množstvo: 150 mg/t
disolučné médium 750 ml 0,1 M HC1 (pH 1,2) 750 ml 0,1 M HC1 + 250 ml 0,2 M Na3PO4, 12 H2O(pH 6,8)
0 hodín 0 0
1 hodina 20 13
2 hodiny 33 22
6 hodín 64 48
16 hodín 97 89
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Farmaceutická matricová formulácia vytvárajúca hydrofilný gél obsahujúca jednu alebo viac účinných látok a prejavujúca predĺžené uvoľňovanie jednej alebo viacerých účinných látok po vystavení pôsobeniu gastrointestinálnych štiav, vyznačujúca sa tým, že uvedená farmaceutická formulácia obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou a hydroxyetylcelulózu (HEC) s vysokou alebo strednou viskozitou, v pomere HPMC/HEC = 1/0,85 až 1/1,2, a voliteľne HPMC s nízkou viskozitou, v pomere HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou = 1/0,01 až 1/0,2.
2. Formulácia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že uvedená formulácia je potiahnutá.
3. Formulácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 2, vyznačujúca sa tým, že jedna alebo viac účinných látok sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria účinné látky na liečenie porúch CNS, medzi ktoré patrí schizofrénia, epizodické záchvatové stavy úzkostné (EPA) poruchy, ako je obsedantno-kompulzívna porucha (OCD), posttraumatická stresová porucha (PTSD), fóbie a panika, depresia, bipoláma porucha, Parkinsonova choroba, všeobecná úzkostná porucha, autizmus, delírium, skleróza multiplex, Alzheimerova choroba/demencia a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia, ťažká duševná retardácia a dyskinézy, ako Huntingtonova choroba alebo Gilles dela Tourettov syndróm, anorexia, bulímia, mŕtvica, stavy adikcia/závislosť/baženie, poruchy spánku, epilepsia, migréna, porucha deficit pozomosti/hyperaktivita (ADHD), kardiovasku
SK 287066 Β6 láme ochorenia vrátane zlyhania srdca, angína pektoris, arytmie, infarkt myokardu, hypertrofia srdca, hypotenzia, hypertenzie - napr. esenciálna hypertenzia, obličková hypertenzia alebo pľúcna hypertenzia, trombóza, artérioskleróza, cerebrálny vazospazmus, subarachnoidálna hemoragia, cerebrálna ischémia, cerebrálny infarkt, ochorenie periférnych ciev, Raynaudova choroba, ochorenie obličiek - napr. zlyhanie obličiek, dyslipidémia, obezita, zvracanie, gastrointestinálne poruchy vrátane syndrómu dráždivého tračníka (IBS), zápalové ochorenie čriev (IBD), gastroezofagálny reflux (GERD), poruchy motility a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, ako je napr. pooperačná alebo diabetická gastroparéza, diabetes, vredy - napr. žalúdočné vredy, hnačky a ďalšie ochorenia, ako sú gynekologické ochorenia, osteoporóza, zápaly, infekcie, ako je infekcia spôsobená baktériami, hubami, prvokmi a vírusmi, predovšetkým infekcia HIV-1 alebo HIV-2, bolesti, karcinómy, chemoterapiou indukované poškodenia, nádorová invázia, imunitné poruchy, retencia moču, astma, alergie, artritída, benígna hypertrofia prostaty, endotoxínový šok, sepsa a komplikovaný diabetes melitus.
4. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je účinná látka na liečenie porúch CNS.
5. Formulácia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je fluvoxamín alebo flesinoxán, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
6. Formulácia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je monohydrochlorid flesinoxánu (monohydrochlorid N-[2-[4-[(27?)-2,3-dihydro-2-(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxin-5-yl]-1 -piperazinyl]etyl]-4-fluór-(+)-benzamidu).
7. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je účinná látka na liečenie kardiovaskulárnych ochorení.
8. Formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je tedisamil alebo propranolol, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
9. Formulácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je seskvifumarát tedisamilu (N,N'-dicyklopropylmetyl-9,9-tetrametylén-3,7-diazabicyklo[3,3,l]nonán[l,5]hydrogénfumarát).
10. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že účinnou látkou je účinná látka na hormonálnu substitučnú terapiu.
11. Formulácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je dydrogesterón, estradiol alebo konjugované estrogény.
12. Spôsob prípravy formulácie podľa nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky, kedy (1) sa zlisuje jadro zo zmesi obsahujúcej jednu alebo viac účinných látok, hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou a hydroxyetylcelulózu (HEC) s vysokou alebo strednou viskozitou, v pomere HPMC/HEC = 1/0,85 až 1/1,2 a voliteľne HPMC s nízkou viskozitou, v pomere HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou/HPMC s nízkou viskozitou = 1/0,01 až 1/0,2 ktoré poskytne predĺžené v podstate s kinetikou nultého poriadku uvoľňovanie účinných látok, a (2) jadro sa voliteľne potiahne.
SK355-2003A 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy SK287066B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1016295 2000-09-29
EP00203381 2000-09-29
PCT/EP2001/011285 WO2002026214A1 (en) 2000-09-29 2001-09-28 Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3552003A3 SK3552003A3 (en) 2003-10-07
SK287066B6 true SK287066B6 (sk) 2009-11-05

Family

ID=26072736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK355-2003A SK287066B6 (sk) 2000-09-29 2001-09-28 Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8034379B2 (sk)
EP (1) EP1345595B1 (sk)
JP (1) JP5049450B2 (sk)
KR (1) KR100833469B1 (sk)
CN (1) CN1466451B (sk)
AT (1) ATE361060T1 (sk)
AU (2) AU2002223572B2 (sk)
BR (1) BR0114272A (sk)
CA (1) CA2426666A1 (sk)
CZ (1) CZ299411B6 (sk)
DE (1) DE60128263T2 (sk)
DK (1) DK1345595T3 (sk)
DZ (1) DZ3473A1 (sk)
ES (1) ES2284709T3 (sk)
HK (1) HK1060691A1 (sk)
HU (1) HUP0301177A3 (sk)
IL (2) IL154731A0 (sk)
MX (1) MXPA03002769A (sk)
NO (1) NO20031409D0 (sk)
NZ (1) NZ524641A (sk)
PL (1) PL203217B1 (sk)
PT (1) PT1345595E (sk)
RU (1) RU2285519C2 (sk)
SI (1) SI1345595T1 (sk)
SK (1) SK287066B6 (sk)
WO (1) WO2002026214A1 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
NZ551356A (en) 2004-05-11 2009-09-25 Emotional Brain Bv Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060003003A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Bakker Johan A Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties
CA2569919A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties
AR049936A1 (es) * 2004-06-28 2006-09-13 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de liberacion sostenida de tedisamil con propiedades de retencion gastrica
JP2006143598A (ja) * 2004-11-16 2006-06-08 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd 経時的な変色を抑制した医薬組成物
RU2008108216A (ru) * 2005-09-09 2009-10-20 Вайет (Us) Фармацевтические дозированные формы и составы, содержащие лекозотан
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
WO2008054693A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Uses of tetrahydrobiopterin and derivatives thereof
US8669258B2 (en) * 2006-10-30 2014-03-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for gastroparesis using sepiapterin
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US7965077B2 (en) * 2008-05-08 2011-06-21 Everspin Technologies, Inc. Two-axis magnetic field sensor with multiple pinning directions
PL2395840T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Romark Laboratories, L.C. Preparaty farmaceutyczne nitazoksanidu o kontrolowanym uwalnianiu
WO2013157833A1 (ko) * 2012-04-18 2013-10-24 서울대학교산학협력단 베타-차단제를 유효성분으로 포함하는 비만, 비만으로 인한 대사성 질환 및 골감소증 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102116495B1 (ko) * 2013-08-28 2020-06-03 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물을 포함하는 유기 전계 발광 소자
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
CN104352471A (zh) * 2014-11-21 2015-02-18 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种马来酸氟伏沙明缓释片及其制备方法
US12016851B2 (en) * 2022-04-11 2024-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
FR2588188B1 (fr) 1985-10-04 1988-01-08 Delalande Sa Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5387419A (en) * 1988-03-31 1995-02-07 The University Of Michigan System for controlled release of antiarrhythmic agents
US5009895A (en) * 1990-02-02 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Sustained release with high and low viscosity HPMC
DE4139763A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN1162263A (zh) * 1994-11-02 1997-10-15 詹森药业有限公司 西沙必利的缓释口服组合物
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
CA2216215A1 (en) 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
DE69831335T3 (de) * 1997-06-06 2015-01-15 Depomed, Inc. Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US5948440A (en) 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
AU4426499A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Theravance, Inc. Novel potassium channel drugs and their uses
CN1406126A (zh) * 1998-10-01 2003-03-26 诺瓦提斯公司 新型缓释口服制剂
CO5140079A1 (es) 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
AU2002231175A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-08 Focal, Inc. Controlled release of anti-arrhythmic agents from a biodegradable polyethylene oxide hydrogel for local application to the heart

Also Published As

Publication number Publication date
ES2284709T3 (es) 2007-11-16
BR0114272A (pt) 2003-08-26
CN1466451A (zh) 2004-01-07
DE60128263D1 (de) 2007-06-14
MXPA03002769A (es) 2003-07-28
KR20030036861A (ko) 2003-05-09
CZ299411B6 (cs) 2008-07-16
DK1345595T3 (da) 2007-09-10
PT1345595E (pt) 2007-08-13
PL203217B1 (pl) 2009-09-30
JP2004509915A (ja) 2004-04-02
RU2285519C2 (ru) 2006-10-20
PL360670A1 (en) 2004-09-20
EP1345595B1 (en) 2007-05-02
ATE361060T1 (de) 2007-05-15
IL154731A (en) 2008-11-26
AU2357202A (en) 2002-04-08
IL154731A0 (en) 2003-10-31
CN1466451B (zh) 2010-05-12
US20040013727A1 (en) 2004-01-22
DE60128263T2 (de) 2008-01-10
HK1060691A1 (en) 2004-08-20
WO2002026214A1 (en) 2002-04-04
NO20031409L (no) 2003-03-27
HUP0301177A2 (hu) 2003-10-28
HUP0301177A3 (en) 2006-07-28
CZ2003898A3 (cs) 2003-06-18
JP5049450B2 (ja) 2012-10-17
NO20031409D0 (no) 2003-03-27
EP1345595A1 (en) 2003-09-24
SI1345595T1 (sl) 2007-08-31
CA2426666A1 (en) 2002-04-04
SK3552003A3 (en) 2003-10-07
US8034379B2 (en) 2011-10-11
KR100833469B1 (ko) 2008-05-29
DZ3473A1 (fr) 2002-04-04
NZ524641A (en) 2004-09-24
AU2002223572B2 (en) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287066B6 (sk) Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy
EP1886670A1 (en) Pharmaceutical compositions of memantine
AU2002223572A1 (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation
WO2008027600A2 (en) Imatinib compositions
SK4299A3 (en) A tablet contaning methanesulfonate of trovafloxacin
EP2804588B1 (en) Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
EP1928425B1 (en) Pharmaceutical formulation containing fluvastatin
EP2471519B1 (en) Controlled release formulation of carvedilol
EP3154525B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
KR101941511B1 (ko) 분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
KR102210422B1 (ko) 신규한 용출 파라미터를 이용한 이토프라이드 함유 서방제제
KR102189200B1 (ko) 용출 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방제제
KR101977050B1 (ko) 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방제제
US20220062183A1 (en) Process for the manufacture of a tablet of rifaximin and tablet of rifaximin
ZA200301866B (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation.
KR100798672B1 (ko) 니자티딘을 포함하는 건식 과립물과 속효성 정제 및 그제조방법
WO2002011726A1 (fr) Preparation solide hautement absorbable

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190928