MXPA03002769A - Formulacion farmaceutica de liberacion sostenida e independiente de la densidad ionica. - Google Patents

Formulacion farmaceutica de liberacion sostenida e independiente de la densidad ionica.

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MXPA03002769A
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de matriz formadora de gel hidrófilo, opcionalmente recubierta, que comprende una o más sustancias activas y que tienen una liberación prolongada de dichassustancias activas (una o más) como resultado de la exposición a los fluidos gastrointestinales, caracterizada porque dicha liberación es sustancialmente independiente de la intensidad iónica;la invención se refiere además a un método de preparar esta formulación que se puede usar en la administración de sustancias activas para el tratamiento de un gran número de trastorn

Description

FORMULACION FARMACEUTICA DE LIBERACION SOSTENIDA E INDEPENDIENTE DE LA DENSIDAD IONICA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención esta relacionada con una formulación farmacéutica con un comportamiento de liberación sustancialmente sostenida que es independiente de la densidad iónica del medio de disolución, por ejemplo el fluido gastrointestinal. Se logra la liberación sostenida durante un período hasta de 16 horas. La forma de dosificación combina una o más sustancias activas con una mezcla de vehículos poliméricos hidrófilos que resultan en una formulación de matriz formadora de gel. Las formulaciones de matriz formadora de gel hidrófilo son formas de dosificación bien conocidas para controlar el comportamiento de disolución de las sustancias activas. El mecanismo mediante el cual se libera la sustancia activa comienza con la hidratación de la superficie de la forma de dosificación para formar una estructura de gel. Simultáneamente, la sustancia activa en la superficie de la formulación se disuelve en el medio de disolución. En la fase estacionaria, el medio de disolución penetra continuamente en la estructura de gel y el gel se expande. La sustancia activa se disuelve en el medio de disolución y es transportada a la capa exterior del gel. Mientras tanto, tiene lugar la erosión de las capas exteriores del gel. La liberación se nivela finalmente, causando esto por el gradiente de concentración disminuido de la sustancia activa en la formulación y el medio de disolución penetrado. Se describe este mecanismo en la técnica anterior, por ejemplo Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2a edición, capítulo 14: "Sustained Action Dosage Forms". Los polímeros hidrófilos usados en las formulaciones descritas anteriormente son principalmente vehículos de polisacáridos, tales como los derivados de celulosa hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC) o combinaciones de estos derivados de celulosa. Se describen formulaciones de ese tipo en numerosas patentes y solicitudes de patente, por ejemplo en los documentos E.U.A. 4,871 ,548 y EP-A-0923934. El documento E.U.A. 4,871 ,548 expone una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un compuesto activo y una mezcla por lo menos de un éter de celulosa de viscosidad baja y un éter de celulosa de viscosidad alta. El documento EP-A-0923934 expone una formulación de matriz de liberación modificada de cefaclor y cefalexina que comprende 5-35% de una mezcla de polímeros hidrófilos de diferentes grados, en que los polímeros hidrófilos comprende aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 20% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20% de hidroxipropilcelulosa de viscosidad baja.
Aunque se describen en general las formulaciones mencionadas anteriormente como formulaciones de liberación sostenida, esta liberación sostenida aparece solamente cuando la concentración de sales, la densidad iónica en el medio de disolución, es baja. La velocidad de liberación de la sustancia activa de la formulación mencionada anteriormente puede ser sustancialmente independiente de la densidad iónica. Una alta densidad iónica puede dar lugar incluso a la llamada descarga de dosis. En este caso, se libera la cantidad total de sustancia activa en un tiempo muy corto, lo cual puede dar lugar a los altos niveles de sangre, no deseados e incluso peligrosos, de la sustancia activa. La alta densidad iónica ocurre a menudo directamente después, de tomar un alimento. Puesto que los pacientes toma a seguido un medicamento precisamente después de los alimentos, hay un alto riesgo de que las formulaciones dependientes de la densidad iónica den lugar a una liberación rápida no deseada de la sustancia activa en lugar de la liberación sostenida desganada. El documento WO 98/47491 describe una formulación de liberación sostenida en que el control de la liberación de la sustancia activa se basa en una combinación de dos llamados polímeros "inteligentes", que tienen características opuestas de humectabilidad, demostrando uno una tendencia más fuerte hacia la hidrofobia y el otro una tendencia hacia la hidrofilia. En esta formulación, se puede evitar la descarga de dosis solamente recubriendo con una capa entérica.
Es el objetivo de la presente invención proveer una formulación de liberación sostenida que sea sustancialmente independiente de la densidad iónica del medio de disolución, que es normalmente el fluido gastrointestinal, incluso cuando la formulación no esta recubierta. Es obvio para un experto en la técnica la formulación debe satisfacer también los requisitos físicos y farmacéuticos normales en la técnica, tales como buenas propiedades de flujo del polvo durante el cableteo, una resistencia al aplastamiento de las tabletas comprimidas por lo menos de 30 N, una friabilidad inferior al 1% o una fuerza de compresión de entre 10 y 40 KN, uniformidad de contenido y suficiente estabilidad. Además, es un requisito que se pueda preparar la formulación usando procedimiento y equipos normales de formulación, de manera que no sean necesarias grandes inversiones. Se puede lograr el objetivo, de acuerdo con la presente invención, mediante una formulación farmacéutica de matriz formadora de gel hidrófilo que tiene liberación prolongada de una o más sustancias activas como resultado de la exposición a los fluidos gastrointestinales, caracterizada porque dicha liberación es sustancialmente independiente de la densidad iónica. Se define la liberación prolongada como una liberación (gradual) de la sustancia activa procedente de la forma de dosificación durante un período de 45 minutos o más. Este período comienza usualmente con la administración de la forma de dosificación o con el comienzo de la prueba de disolución in vitro (el momento en que se pone la forma de dosificación del medio de disolución). Por el término "sustancialmente independiente de la densidad iónica" se da a entender que no se cambia significantemente el perfil de velocidad de liberación de la sustancia activa (de acuerdo con el capítulo general 711 : pruebas y determinaciones físicas en la USP 24 (± 10 de lo declarado en la etiqueta), cuando se varía la densidad iónica (I) entre 0.05 y 0.45 mol/l. La densidad iónica (I) está definida como I = 1/2?cz¡2, en que c es la concentración de los diferentes iones en la solución y z¡ su respectivo número de carga (Handbook of Chemistry and Physics 71a edición, David R. Lide ed., página 2-18, Boston, CRC Press Inc.; 1990-1991). Aunque un recubrimiento no es esencial para lograr la independencia de la intensidad iónica, se recubre opcionalmente la formulación con un material de recubrimiento a fin de lograr otro efecto deseado, tal como disfrazamiento del sabor o la aplicación de color. Los materiales de recubrimiento adecuados son conocidos en la técnica y son por ejemplo HPMC, acrílicos, etilcelulosa (véase Graham Colé ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd.; 1995). La matriz formadora de gel hidrófilo tiene la forma de tabletas o de una forma de dosificación en partículas múltiples y contiene preferiblemente una mezcla por lo menos de dos éteres de celulosa hidrófilos de viscosidad alta. Aunque la presencia de un éter de celulosa hidrófilo tal como etilcelulosa no tendrá normalmente ningún efecto perjudicial en las propiedades de liberación de la presente formulación, no está presente preferiblemente ninguna cantidad sustancial de tal éter de celulosa hidrófobo. Con una cantidad sustancial de éter de celulosa hidrófobo se da a entender una cantidad mayor que el 20% del peso total de los polímeros formadores de gel. Los éteres de celulosa son bien conocidos en la técnica y son obtenibles en grados farmacéuticas y con diferentes pesos moleculares medios que dan lugar a diferentes viscosidades de una solución de estos éteres de celulosa. Para el propósito de esta solicitud de patente, los polímeros hidrófilos pueden estar caracterizados por sus viscosidades en una solución acuosa al 2%p/p como de viscosidad baja (menor que aproximadamente 1000 mPas), de viscosidad media (de aproximadamente 1000 mPas a aproximadamente 10,000 mPas) y de viscosidad alta (mayor que aproximadamente 10,000 mPas). Los polímeros hidrófilos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que se pueden usar en la presente invención son obtenibles en diferentes grados de viscosidad de Dow Chemical Co. con la marca de fabrica Methocel® y de Shin Etsu con la marca de fabrica Metolose®. Algunos ejemplos de polímeros de viscosidad baja son Methocel E5®, Methocel E.15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® y Methocel F50LV®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen a 25° C viscosidades de 5 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas y 50 mPas, respectivamente.
Algunos ejemplos de HPMC de viscosidad media son Methocel E5M® y Methocel K4M, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen a 25° C viscosidades de 4000 mPas. Algunos ejemplos de HPMC de viscosidad alta son Methocel K15M® y Methocel K100M®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen a 25° C viscosidades de 15,000 mPas y 100,000 mPas. Los polímeros hidrófilos de hidroxietilcelulosa (HEC) que se pueden usar en la presente invención son obtenibles en diferentes grados de viscosidad de AQUALON con la marca de fabrica Natrosol® y de Amerchol Corporation con la marca de fabrica Cellosize®. Algunos ejemplos de polímeros de viscosidad baja son Natrosol L® y Natrosol J®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen a 25° C viscosidades 10 mPas y 20 mPas, respectivamente. Algunos ejemplos de polímeros de viscosidad media son Natrosol G® y Natrosol K®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen a 25° C viscosidades de 200 mPas y 1 ,500 mPas, respectivamente. Algunos ejemplos de polímeros viscosidad alta son Natrosol M® y Natrosol H®, cuyas soluciones acuosas al 2% tienen viscosidades a 25° C de 4000 mPas y 90,000 mPas, respectivamente. En una modalidad preferida de la presente invención la formulación comprende una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad alta o media y una hidroxietilcelulosa (HEC) de viscosidad alta o media. La relación entre la HPMC de viscosidad alta o media y la HEC de viscosidad alta o media es de 1-0.85 a 1/1.2, es preferiblemente de 1/0.9 a 1/1.1, más preferiblemente aún es de 1/0.95 a 1/1.05 y muy preferiblemente es de 1/1. La formulación puede comprender opcionalmente una HPMC de viscosidad baja. En ese caso, la relación entre la HPMC de viscosidad alta o media y la HPMC de viscosidad baja está en el intervalo de entre 1/0.01 y 1/0.2 y está preferiblemente entre 1/0.01 y 1/0.1 y está más preferiblemente aún entre 1/0.02 y 1/0.05. Se ha descubierto sorprendentemente que se pueden usar las formulaciones que tienen la composición mencionada anteriormente, para preparar tabletas que tienen una velocidad de liberación que es independiente de la intensidad iónica en el intervalo que es normal en el fluido gastrointestinal. Dicho intervalo normal está entre 0.17 y 0.35 mol/I. Aparte de su independencia de la densidad iónica, el principio controlador de liberación de la formulación es también sustancialmente independiente del pH en el intervalo entre pH = 1.1 y pH = 7.4. Esto significa que la velocidad de liberación de la sustancia activa no es incluida por el pH en aquellos casos en que la liberación de sustancia activa no está limitada por la solubilidad de la sustancia activa, es decir que las diferencias de los valores de liberación (en %) en un punto dado en el tiempo son menores que el 20% de lo indicado en la etiqueta (véase el capítulo Dissolution Specifications (páginas 1080-81) en FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (redacción final, 1995), Drug Information Journal 1996, vol. 30, 1071-84) dentro del intervalo entero de pH entre 1.3 y 7.4.
Debido a sus propiedades óptimas como formulación de liberación sostenida, la formulación de la presente invención puede usarse en el tratamiento de una gran serie de enfermedades en aquel caso en que sean convenientes las propiedades de liberación sostenida. Algunos ejemplos de sustancias activas que se pueden formular como formulación de liberación sostenida son las sustancias activas para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad paroxismal episódica (EPA) tales como trastorno compulsivo obsesivo (OCD), trastorno de tensión postraumática (PTSD), fobia y pánico, trastorno depresivo grave, trastorno bipolar, y enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad general, autismo, delirio, esclesosis múltiple, enfermedad/demencia de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, retraso mental severo y disquinesias, tal como enfermedad de Huntington o síndrome Gilíes de la Tourett. -anorexia, bulimia, accidente cerebrovascular, adicción/dependencia/ansia, trastorno del sueño, epilepsia, migraña; déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD); enfermedades cardiovasculares incluyendo insuficiencia cardiaca, angina de pecho, arritmias, infarto del miocardio, hipertrofia cardiaca, hipotensión, hipertensión, - v.gr. hipertensión esencial, hipertensión renal o hipertensión pulmonar, trombosis, arteriosclerosis, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnoide, isquemia cerebral, infarto cerebral, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal - v.gr. deficiencia renal; dislipidemias; obesidad; emesis, trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), trastornos de movilidad y condiciones de evacuación gástrica retrasada, tal como gastroparesis postoperatoria o diabética, y diabetes, úlceras - v.gr. úlcera gástrica; diarrea; otras enfermedades incluyendo osteoporosis; trastornos ginecológicos, inflamaciones; infecciones tales como infecciones bactéricas, fúngicas, protozoarias y virales, particularmente infecciones causadas por VIH-1 o VIH-2, dolor; cánceres; lesión inducida por quimioterapia; invasión de tumores; trastornos inmunes; retención urinaria; asma; alergias, artritis; hipertrofia prostática benigna; choque por endotoxinas; sepsia; complicación de diabetes mellitus. Las sustancias activas preferidas que se han de formular son sustancias activas que se usan para el tratamiento de trastornos del SNC, tales como fluvoxamina (5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fen¡l]-1-pentanonaO-(2-aminoetil)oxima) o flesinoxán ((+)-benzamida, N-[-2-[4-[(2R)-2,3-dihidro-2-(hidroximetil)-l ,4-benzodioxin-5-in]-1-piperazidin]etil]-4-fluoro), para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como tedisamil (N;N -diciclopropilmetil-9,9-tetrametilen-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano) o propanol o sustancias activas que se usan en el tratamiento de trastornos ginecológicos; v.gr. en terapia de reemplazo de hormonas, tales como didrogesterona, estradiol o estrógenos conjugados. La presente invención es especialmente útil para la formulación de la sustancia activa flesinoxán, especialmente como su monoclorhidrato (monoclorhidrato de (+)-benzamida,N-[-2-[4-[(2R)-2,3-dihidro-2-(hidroximetil)-1 ,4-benzodioxin-5-in]-1-piperaz¡din]etil]-4-fluoro), descrito en los documentos EP0138280 y EP307061 y para el tedisamil, preferiblemente como su sequifumarato (fumarato ácido 1.5 de (?;?'-d¡ciclopropilmetil-9,9-tetrametilen-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano), descrito en el documento EP0550383. La presente invención se refiere también a un método de preparar una formulación como se describe anteriormente, caracterizada porque 1) se comprime un núcleo de una mezcla que comprende una o más sustancias activas y una mezcla por lo menos de dos éteres de celulosa hidrófilos de viscosidad alta o media que produce una liberación sustancialmente independiente de la intensidad iónica y prolongada, sustancialmente del orden cero, de sustancias activas; y 2) se recubre opcionalmente el núcleo. Se mezclan los ingredientes HPNC, HEC, la sustancia activa, la combinación de pigmentos y el deslizante en una mezcladora adecuada. Se combina esta mezcla en polvo con estearilfumarato de sodio en una mezcladora adecuada. Se puede añadir la sustancia activa en forma de material pregranulado a la mezcla en polvo que se usa para comprimir. Alternativamente, se puede producir la mezcla en polvo para tabletear, mediante un procedimiento de mezclado que es seguido por un procedimiento de reanimación (en húmedo o en seco). Se comprime la mezcla de ingredientes formando tabletas con equipo obtenible comercialmente (por ejemplo un Courtoy® R0) usando agentes reguladores del flujo como sílice coloidal y agentes lubricantes como talco, estearilfumarato de sodio o estereato de magnesio. La cantidad de celulosas hidrófilas en la formulación completa varía entre 15% y 99.5%, mientras que la cantidad de sustancia activa varía entre 0.1% y 80%. Se fija la cantidad de agente regulador de flujo y lubricante para mejorar las propiedades de flujo del polvo y para evitar la adhesión del polvo a las paredes de colorante o las perforaciones. La cantidad de deslizante es de ente 0.05% y 5% y es preferiblemente de aproximadamente 0.2%. La cantidad de humectante es de entre 0.05% y 5% y es preferiblemente de aproximadamente 0.4%. Por razones comerciales, se puede colorar la mezcla en polvo con 0.1% a 10% de combinación de pigmentos. Las combinaciones típicas de pigmento son obtenibles comercialmente, por ejemplo de COLORCON® como Opadry®. Se incorporan en la presente por referencia todas las publicaciones, incluyendo, pero no limitándose a las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, como si se indicara específica e individualmente que se incorpora en la presente por referencia cada publicación individual, como si se expusiera por completo. Los siguientes ejemplos están destinados solamente a ilustrar adicionalmehte la invención, con más detalle, y por lo tanto estos ejemplos no se consideran para restringir el alcance de la invención de manera alguna.
EJEMPLO 1 Preparación de una formulación independiente de la intensidad iónica EJEMPLO 1a Procedimiento general para la preparación Se pasa en primer lugar la sílice coloidal a través de una criba. Dicha criba posee preferiblemente un tamiz entre 0.40 mm y 0.595 mm. Se mezcla la sustancia activa junto con las celulosas hidrófilas, la sílice coloidal, la combinación de pigmentos y, si se requiere, manitol en una mezcladora adecuada. Dicha mezcladora es preferiblemente una mezcladora de esfuerzo cortante alto con el granulador en la posición de apagado. Se pasa en estearilfumarato de sodio a través una criba. Dicha criba posee preferiblemente un tamiz entre 0.40 mm y 0.595 mm. Se comprime la mezcla en polvo formando tabletas con las dimensiones deseadas. El equipo, de compresión es preferiblemente una máquina rotatoria, como equipo Korsch y Courtoy. Opcionalmente, se pueden recubrir las tabletas con celulosas solubles en agua o derivados de celulosa como etilcelulosa o acrilatos a base de suspensiones acuosas o solventes orgánicos. Se lleva a cabo preferiblemente el procedimiento de recubrimiento en equipo de tambor perforado y con equipo a base de tecnología de lecho fluidificado.
CUADRO 1 La composición de tabletas no recubiertas (núcleos), expresada en mg/tableta n.a.: no aplicable CUADRO 2 Propiedades de varias composiciones EJEMPLO 1b Propiedades de liberación de varias formulaciones Se mide la liberación de la sustancia activa procedente de las tabletas de matriz hidrófila en el aparato II de USP, usando paletas que giran a 50 rpm ya sea en un medio regulador de pH de disolución de USP, pH 6.8 de 0.05 molar (M), 0.17 M y 0.34 M preparado a partir de fosfato ácido disódico 0.2 aq y ácido cítrico 0.1 aq (codificados como F, G y H respectivamente) o en un medio de disolución de medio cambio preparado a partir de una solución de clorhidrato acuoso a 0.1 M en la primera parte de la prueba (90 min.) seguido por 0.2m a pH 6.8, ajustando con fosfato trisódico 0.12 aq en la segunda parte de la prueba. Para aumentar la intensidad iónica de la solución acuosa durante la prueba se añade cloruro de sodio a la solución. Un litro del medio de disolución de la parte dos contiene una cantidad de cloruro de sodio respectivamente de 0 gramos (medio de disolución A), 10 gramos (medio de disolución B), 15 gramos (medio de disolución C), 30 gramos (medio de disolución D1 y D2) y 50 gramos (medio de disolución E1 y E2). En los medios de disolución B, C, D1 y E1 , se añade solamente el cloruro de sodio en la segunda parte de la prueba. En los medios de disolución D2y E2, se añade 75% del cloruro de sodio en la primera parte de la prueba y 25% en la segunda parte. Se mide la liberación de la sustancia activa durante 16 horas con intervalos de muestra de una hora durante las dos primeras horas seguidos por intervalos de muestra de dos horas durante el período de prueba restante. Se pueden analizar las muestras en línea con un sistema de HPLC o por espectroscopia UV. La liberación de los diferentes compuestos activos de la formulación está dada en los cuadros 4a-4c. Con base en los datos de liberación dados en los cuadros 4a-4c, se puede concluir que la liberación de la sustancia activa de la formulación de acuerdo con la presente invención es sustancialmente independiente del pH y la intensidad iónica ya que las diferencias de los valores de liberación son menores que 20%. Además, se puede concluir que no hay diferencia sustancial entre el perfil de liberación, cuando se incrementa la intensidad iónica a pH bajo (pH 1.2) y a pH más alto (pH 6.8).
CUADRO 3 Visión general de los medios de disolución Método de disolución Medio de disolución F G H pH 6.8 Na3P040.2 aq + 0.05 M 0.17 M 0.34 M ácido cítrico 0.1 aq Intensidad iónica (mol/l) 0.11 0.38 0.77 CUADRO 4a Liberación de varias composiciones para tabletas no recubiertas en función del tiempo Cantidad de Flesinoxán Acetaminofén Maleato de fluvoxamina sustancia activa Indicación en la etiqueta: Indicación en la Indicación en la (%) liberada etiqueta: 2.2 mg/t etiqueta: 100 mg/t después de 2 mg/t Medio de A B D1 E1 F G H A B C disolución 0 horas 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 hora 20 18 20 18 21 15 25 22 22 22 2 horas 32 28 31 30 34 29 38 36 36 35 6 horas 59 52 53 50 70 63 70 67 66 64 16 horas 91 84 83 79 107 105 103 99 99 99 CUADRO 4b Liberación de varias composiciones para tabletas recubiertas en función del tiempo CUADRO 4c Liberación de una tableta no recubierta de sesquifumarato de tedisamil en un solo medio de disolución en función del tiempo Cantidad de sustancia activa Sesquifumarato de tedisamil (%) liberada después de Indicación en la etiqueta: 150 mq/t Medio de disolución 750 mg de HCI a 0.1 M (pH .2) 750 mi de HCI a 0.1 M + 250 mi de Na3PO4 0.12 aq (pH 6.8) 0 horas 0 0 1 hora 20 13 2 horas 33 22 6 horas 64 48 16 horas 97 89

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una formulación farmacéutica de matriz formadora de gel hidrófilo que comprende una o más sustancias activas y que tiene una liberación prolongada de dichas sustancias activas (una o más) como resultado de la exposición a los fluidos gastrointestinales, caracterizada porque dicha liberación es sustancialmente independiente de la intensidad iónica.
2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha formulación está recubierta.
3. - La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizada además porque dicha matriz formadora de gel hidrófilo comprende como vehículo una mezcla por lo menos de dos éteres de celulosa hidrófilos de viscosidad alta o media.
4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicha formulación farmacéutica comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad alta o media y una hidroximetilcelulosa (HEC) de viscosidad alta o media, en una relación HPMC/PEC = 1/0.85 - 1/1.2 y opcionalmente una HPMC de viscosidad baja en una relación HPMC de viscosidad alta o media/HPMC de viscosidad baja = 1/0.1 - 1/0.2.
5.- La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque se seleccionan dichas sustancias activas (una o más) del grupo que consta de sustancias activas para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo esquizofrenia, trastornos de ansiedad paroxismal episódica (EPA) tales como trastorno compulsivo obsesivo (OCD), trastorno de tensión postraumática (PTSD), fobia y pánico, trastorno depresivo grave, trastorno bipolar, y enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad general, autismo, delirio, esclesosis múltiple, enfermedad/demencia de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, retraso mental severo y disquinesias, tal como enfermedad de Huntington o síndrome Gilíes de la Tourett, anorexia, bulimia, accidente cerebrovascular, adicción/dependencia/ansia, trastorno del sueño, epilepsia, migraña; déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD); enfermedades cardiovasculares incluyendo insuficiencia cardiaca, angina de pecho, arritmias, infarto del miocardio, hipertrofia cardiaca, hipotensión, hipertensión, - v.gr. hipertensión esencial, hipertensión renal o hipertensión pulmonar, trombosis, arteriesclerosis, vasoespasmo cerebral, hemorragia subaracnoide, isquemia cerebral, infarto cerebral, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal - v.gr. deficiencia renal; dislipidemias; obesidad; emesis, trastornos gastrointestinales incluyendo síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), trastornos de movilidad y condiciones de evacuación gástrica retrasada, tal como gastroparesis postoperatoria o diabética, y diabetes, úlceras - v.gr. úlcera gástrica; diarrea; otras enfermedades incluyendo trastornos ginecológicos, osteoporosis; inflamaciones; infecciones tales como infecciones bactéricas, fúngicas, protozoarias y virales, particularmente infecciones causadas por VIH-1 o VIH-2, dolor; cánceres; lesión inducida por quimioterapia; invasión de tumores; trastornos inmunes; retención urinaria; asma; alergias, artritis; hipertrofia prostética benigna; choque por endotoxinas; sepsia; complicación de diabetes mellitus.
6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha sustancia activa es una sustancia activa para el tratamiento de trastornos del SNC.
7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicha sustancia activa es fluvoxamina o flesinoxán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicha sustancia es monoclorhidrato de flesinoxán (monoclorhidrato de (+)-benzamida,N-[-2-[4-[(2R)-2,3-dihidro-2-(hidroximetil)-1 ,4-benzodioxin-5-in]-1-piperazidin]etil]-4-fluoro).
9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la sustancia activa es una sustancia activa para el tratamiento de trastornos cardiovasculares.
10. - La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha sustancia activa es tedisamil o propranolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11.- La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha sustancia activa es sequifumarato de tedisamil (fumarato ácido 1.5 de (N;N'-d¡ciclopropilmet¡l-9,9-tetrametilen-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano).
12.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha sustancia activa es una sustancia activa en la terapia de reemplazo de hormonas.
13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicha sustancia activa es didrogesterona, estradiol o estrógenos conjugados.
14. - Un método de preparar una formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque (1) se comprime un núcleo de una mezcla que comprende una o más sustancias activas y una mezcla por lo menos de dos éteres de celulosa hidrófilos de viscosidad alta o media que produce una liberación sustancialmente independiente de la intensidad iónica y prolongada, sustancialmente del orden cero, de sustancias activas; y (2) se recubre opcionalmente el núcleo.
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