RU2385724C2 - Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке - Google Patents

Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке Download PDF

Info

Publication number
RU2385724C2
RU2385724C2 RU2007103195/15A RU2007103195A RU2385724C2 RU 2385724 C2 RU2385724 C2 RU 2385724C2 RU 2007103195/15 A RU2007103195/15 A RU 2007103195/15A RU 2007103195 A RU2007103195 A RU 2007103195A RU 2385724 C2 RU2385724 C2 RU 2385724C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tedisamil
composition
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hpmc
Prior art date
Application number
RU2007103195/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007103195A (ru
Inventor
Йохан А. БАККЕР (NL)
Йохан А. БАККЕР
ВИНТЕР Мариус Л. ДЕ (NL)
Винтер Мариус Л. де
Санта ФАБИАНО (NL)
Санта Фабиано
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2007103195A publication Critical patent/RU2007103195A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2385724C2 publication Critical patent/RU2385724C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к композиции тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли с замедленным высвобождением для использования в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и ишемии миокарда, содержащей от 5 до 40 мас.% тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающей в воде полимерной матрицы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) высокой или средней вязкости и гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) высокой или средней вязкости в соотношении НРМС/НЕС=1/0,85-1/1,2, от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразный углекислый газ в желудочной среде, и от 0,5 до 10 мас.% альгиновой кислоты. Изобретение позволяет обеспечить композицию тедисамила, обладающую повышенной биодоступностью и вызывающую меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новой композиции, содержащей тедисамил или его фармацевтически приемлемую соль с замедленным высвобождением, обладающей свойством задержки в желудке, и применения этой композиции в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и ишемии миокарда.
Уровень техники
Тедисамил - соединение, разрабатываемое в виде его сесквифумаратной соли, является соединением, блокирующим калиевые каналы, которое характеризуется ограниченным терапевтическим окном и химически описывается как 3',7'-бис(циклопропилметил)-спиро[циклопентан-1,9'-[3,7]диазабицикло-[3.3.1]-нонан], (2E)-2-бутендиоат(2:3)
Figure 00000001
Было показано, что соединение эффективно в конверсии фибрилляции предсердий в обычный синусовый ритм и поддержании синусового ритма после кардиоверсии. Оно также обладает антиишемическими свойствами. Тедисамил действует как блокатор миокардиальных калиевых каналов и в более высоких концентрациях также натриевых каналов. Он не оказывает отрицательного инотропного эффекта, и он не влияет на уровень калия в сыворотке крови. Кроме того, в клинических исследованиях он успешно применялся с обычно применяемыми препаратами и варфарином. Кроме того, сердечные гликозиды, атенолол и глибенкламид не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику тедисамила.
Раскрытие изобретения
В ходе клинических исследований было выяснено, что тедисамил, применяемый в форме таблеток с немедленным высвобождением, вызывал некоторые отрицательные эффекты, в основном неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диареи и боли в животе, которые вероятно были вызваны высокими пиковыми концентрациями соединения в плазме при применении композиции с немедленным высвобождением. Кроме того, был сделан вывод, что низкие значения наименьших концентраций, как полагают, ответственны за ограничение эффективности, особенно в поддержании синусового ритма после кардиоверсии.
В качестве первого решения вышеупомянутых задач, с целью снижения пиковых концентраций в плазме, были разработаны композиции с модифицированным высвобождением, описанные в WO 02/26214. В WO 02/26214 раскрыты композиции, например, тедисамила с замедленным высвобождением, имеющие в основном независимое от ионной силы высвобождение при воздействии жидкостей желудочно-кишечного тракта. Однако, по-видимому, полная доступность активного соединения в этих композициях с замедленным высвобождением была недостаточна (57% по сравнению с композицией с немедленным высвобождением).
Задачей настоящего изобретения является предоставление композиции, вызывающей меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и имеющей биологическую доступность по меньшей мере 70% по сравнению с композицией с немедленным высвобождением и, предпочтительно, по меньшей мере 75%.
Было обнаружено, что вышеупомянутые задачи могут быть решены в композиции тедисамила с замедленным высвобождением, обладающей свойствами задержки в желудке. Это особенно удивительно ввиду того, что всасывание тедисамила в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта намного хуже, чем всасывание в дистальном отделе кишечника (подвздошная кишка).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается композиции с замедленным высвобождением, обладающей свойствами задержки в желудке. Эти свойства задержки в желудке могут быть получены с помощью применения флотирующей системы доставки лекарства, описанной B. N. Singh и K. H. Kim (J. Controlled Release 2000, 63, 235-259), предпочтительно имеющей плотность менее 1,0 г/см3, или применения набухающей или увеличивающейся в объеме системы доставки, то есть композиции, которая набухает в желудке до такой степени, что не может пройти пилорический сфинктер (ссылка: J.Timmermans и A.J.Moes, The cut-off size for gastric emptying of dosage forms, J.Pharm. Sci. 1993, 82(8), 854).
Под замедленным высвобождением понимается (постепенное) высвобождение активной субстанции из дозированной формы за интервал времени от 2 до 8 часов или больше. Этот период начинается обычно с применения дозированной формы, или с началом теста на растворимость in vitro (момент помещения дозированной формы в среду растворения). В основе настоящего изобретения композиции с замедленным высвобождением сравниваются с композициями с немедленным высвобождением, в которых большая часть активной субстанции (то есть по меньшей мере 80%) высвобождается через 45 минут после введения дозированной формы или от начала теста на растворимость in vitro.
В одном варианте осуществления изобретения набухающая композиция набухает в желудке до такой степени, что она больше не может пройти пилорический сфинктер. Этот вариант осуществления настоящего изобретения включает от 5 до 40 мас.% (предпочтительно от 10 до 30 мас.%) тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающего в воде полимера, и необязательно, усилитель набухания (предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 4 мас.% и наиболее предпочтительно 3 мас.%). Усилитель набухания повышает скорость набухания и степень набухания. Примером усилителя набухания является альгиновая кислота.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вышеупомянутые системы комбинированы в системе доставки лекарства, которая и флотирует, и набухает. Самый предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает от 5 до 40 мас.% (предпочтительно от 10 до 30 мас.%) тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающего в воде полимера и от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразную двуокись углерода в желудочной среде, указанная композиция обладает как свойством флотации, так и набухания, что приводит к задержке в желудке. Необязательно добавляется усилитель набухания (предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 4 мас.% и более предпочтительно 3%).
Несмотря на то, что покрытие не является обязательным для достижения желательного эффекта настоящего изобретения, композиция необязательно покрыта материалом покрытия для достижения другого желательного эффекта, такого как маскирование вкуса или придание цвета.
Подходящие материалы покрытия известны в области техники, и к ним, например, относятся HPMC, акриловые полимеры, этилцеллюлоза (см. Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor & Francis Ltd.; 1995).
Существует несколько набухающих в воде полимеров, которые могут применяться для получения композиции с замедленным высвобождением. К примерам набухающих в воде полимеров относятся гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC).
Эфиры целлюлозы, которые могут применяться в настоящем изобретении, известны в области техники, доступны в фармацевтических марках и имеют различные средние молекулярные массы, что приводит к различной вязкости растворов этих эфиров целлюлозы. В контексте этой заявки на патент гидрофильные полимеры могут быть охарактеризованы по их вязкости 2% мас./мас. водном растворе как имеющие низкую вязкость (менее приблизительно 1000 мПа), среднюю вязкость (от приблизительно 1000 мПа до приблизительно 10000 мПа) и высокую вязкость (более приблизительно 10000 мПа). Гидрофильные полимеры гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) различной степени вязкости, которые могут применяться в настоящем изобретении, доступны от Dow Chemical Co. под торговым названием Methocel (и от Shin Etsu под торговым названием Metolose®.
К примерам полимеров низкой вязкости относятся Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV(и Methocel F50LV®, 2% водные растворы которых при 25°C имеют вязкость 5 мПа, 15 мПа, 50 мПа, 100 мПа и 50 мПа, соответственно).
К примерам HPMC средней вязкости относятся Methocel E4M (и Methocel K4M, 2% водные растворы которых при 25°C имеют вязкость 4000 мПа).
К примерам HPMC высокой вязкости относятся Methocel K15M (и Methocel K100M®, 2% водные растворы которых при 25°C имеют вязкость 15000 мПа и 100000 мПа).
Гидрофильные полимеры гидроксиэтилцеллюлозы (HEC) различной степени вязкости, которые могут применяться в настоящем изобретении, доступны от AQUALON под торговым названием Natrosol (и от Amerchol Corporation под торговым названием Cellosize®).
К примерам полимеров низкой вязкости относятся Natrosol L (и Natrosol J®, 2% водные растворы которых при 25°C имеют вязкость 10 мПа и 20 мПа, соответственно).
К примерам полимеров средней вязкости относятся Natrosol G (и Natrosol K®, 2% водные растворы которых при 25°C имеют вязкость 200 мПа и 1500 мПа, соответственно).
К примерам полимеров высокой вязкости относятся Natrosol M (и Natrosol HH®, 2% водные растворы которых имеют вязкость при 25°C 4000 мПа и 90000 мПа, соответственно).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит смесь гидроксипропилметилцеллюлозы высокой или средней вязкости (HPMC), и гидроксиэтилцеллюлозы высокой или средней вязкости (HEC), описанную в WO 02/26214.
Соотношение HPMC высокой или средней вязкости и HEC высокой или средней вязкости составляет от 1/0,85 до 1/1,2, предпочтительно от 1/0,9 до 1/1,1, еще более предпочтительно от 1/0,95 до 1/1,05, и наиболее предпочтительно 1/1. Композиция необязательно может содержать HPMC низкой вязкости. В этом случае соотношение HPMC высокой или средней вязкости и HPMC низкой вязкости находится в диапазоне от 1/0,01 до 1/0,2 и предпочтительно от 1/0,01 до 1/0,1 и еще более предпочтительно от 1/0,02 до 1/0,05.
В качестве соли, способной выделять газообразную двуокись углерода, могут применяться карбонаты щелочных металлов, предпочтительно карбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат натрия. Может быть добавлена кислота, например лимонная кислота и малеиновая кислота. Предпочтительным карбонатом является бикарбонат натрия, и предпочтительной кислотой является лимонная кислота.
Могут применяться другие вспомогательные материалы, такие как лубриканты (например натрия стеарилфумарат (Pruv®), глицерина бегенат (Compritol 888 ATO), глиданты (например коллоидный кремния диоксид (Aerosil®)), разрыхлители (например натрия крахмал гликолят (Primojel®)), наполнители (например маннит), красители и антиоксиданты.
Настоящее изобретение также касается способа изготовления композиции, описанной выше, отличающегося тем, что
(1) ядро спрессовано из смеси, включающей от 5 до 40 мас.% тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающей в воде полимерной матрицы и от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразную двуокись углерода в желудочной среде, и необязательно от 0,5 до 10 мас.% усилителя набухания.
(2) ядро необязательно покрыто оболочкой.
В предпочтительном варианте осуществления компоненты HPMC (K4M и E5) и HEC смешиваются. Полученная смесь смешивается со смесью предварительно измельченных лимонной кислоты и бикарбоната натрия и альгиновой кислоты. Добавляется измельченный сесквифумарат тедисамила и смесь перемешивается. Просеивается и добавляется лубрикант с последующим смешиванием с наполнителем. Активная субстанция может быть добавлена в предварительно гранулированной форме к порошковой смеси, применяемой для прессования. В альтернативном варианте порошковая смесь для таблетирования может быть изготовлена с помощью процедуры смешивания с последующим процессом (влажной или сухой) грануляции. Смесь компонентов прессуется в таблетки с применением коммерчески доступного оборудования (например, Courtoy(R0) с применением регулирующих поток агентов, таких как коллоидный кремний, и смазывающих агентов, таких как тальк, натрия стеарилфумарат или магния стеарат. Содержание гидрофильной целлюлозы в готовой композиции составляет от 30% до 85%, предпочтительно от 33% до 70%, тогда как содержание тедисамила или соли тедисамила составляет от 5% до 40%, предпочтительно от 10 до 30%. Для улучшения реологических свойств порошка и предотвращения прилипания порошка к окрашивающим стенкам или перфораторам содержание регулирующего поток и смазывающего агентов является постоянным. Содержание глиданта составляет от 0 мас.% до 5 мас.%, предпочтительно от 2 до 5% и наиболее предпочтительно приблизительно 3 мас.%. Содержание лубриканта составляет от 2 мас.% до 4 мас.% и предпочтительно приблизительно 3 мас.%. Для обеспечения маскирования вкуса ядро таблетки может быть покрыто 2-4% в массовом соотношении смесью полимера с пигментами или без них. Типичные смеси покрытия коммерчески доступны, например, как Opadry(от COLORCON®.
Настоящее изобретение может применяться для введения активного соединения тедисамила млекопитающему, в особенности человеку, нуждающемуся в этом. Применение тедисамила особенно полезно в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и ишемии миокарда.
Таким образом, настоящее изобретение также касается применения тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве задерживающейся в желудке дозированной формы для профилактики или лечения фибрилляции предсердий, трепетания предсердий или ишемии миокарда у млекопитающего, и особенно у человека.
Следующие примеры предназначены исключительно для дальнейшего пояснения изобретения более подробно, и следовательно, эти примеры во всяком случае не должны считаться ограничивающими объем изобретения.
Пример 1. Изготовление непокрытых композиций с модифицированным высвобождением, с 100% растворением in vitro через 4-6 часов, содержащих 150 мг тедисамила в форме его сесквифумарата.
Объем загрузки 1,5 кг, эквивалентный 4286 таблеткам, был изготовлен со следующей композицией:
Компонент Количество (г)
Сесквифумарат тедисамила 1028
HPMC (K4M) 193
HPMC (E5) 39
HEC (HX250PH) 193
Коллоидный безводный кремний 26
Натрия стеарилфумарат 21
Процедура изготовления заключается в следующем:
- Просеивается необходимое количество коллоидного безводного кремния.
- Смешиваются необходимые количества тедисамила сесквифумарата, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH и просеянного коллоидного безводного кремния.
- Необходимое количество натрия стеарилфумарата просеивается и смешивается со смесью тедисамила.
- Результирующая порошковая смесь прессуется в таблетки (расчетный вес ядра: 350 мг).
Пример 2. Изготовление покрытых оболочкой композиций с модифицированным высвобождением со 100% растворением через 8-12 часов in vitro, содержащих 150 мг тедисамила в форме его сесквифумарата.
Объем загрузки 1,5 кг, эквивалентный 3529 таблеткам, был изготовлен со следующей композицией:
Компонент Количество (г)
Ядро таблетки
Тедисамила сесквифумарат 849
HPMC (K4M) 285
HPMC (E5) 49
HEC (HX250PH) 285
Коллоидный безводный кремний 14
Натрия стеарилфумарат 18
Оболочка
Дисперсия полиакрилата 30% в массовом соотношении1) 73,5
HPMC (E5) 2,2
Тальк (микротальк) 11
Дистиллированная вода Приблизительно 417
1) например, Eudragit NE30D(от Röhm Pharma)
Повышение массы за счет покрытия оболочкой составляет приблизительно 10 мг/таблетка.
Процедура изготовления состоит в следующем:
- Смешиваются необходимые количества тедисамила сесквифумарата, HPMC K4M, HPMC E5, HEC HX250 PH и просеянного коллоидного безводного кремния.
- Необходимое количество натрия стеарилфумарата просеивается и смешивается со смесью тедисамила.
- Результирующая порошковая смесь прессуется в таблетки (расчетная масса ядра: 425 мг).
- Таблетки покрываются оболочкой с помощью распыления на таблетки суспензии покрытия, состоящей из 30% в массовом соотношении дисперсии полиакрилата, HPMC E5 и суспензии талька в воде (расчетная масса таблетки: 435 мг).
Пример 3. Изготовление флотирующих увеличивающихся в объеме композиций, содержащих 138 мг тедисамила в форме его сесквифумарата.
Объем загрузки 1,0 кг, эквивалентный 1351 таблетке, был изготовлен со следующей композицией:
Компонент Количество (г)
Тедисамила сесквифумарат 299,1
Маннит (25) 200
HPMC (K4M) 193
HEC (HX250PH) 193
Глицерил бегенат (Compritol 888) 40,5
Альгиновая кислота 37,8
Натрия бикарбонат 24,3
Безводная лимонная кислота 6,76
HPMC (E5) 6,08
Процедура изготовления состоит в следующем:
- Смешиваются необходимые количества HPMC (K4M), HPMC (E5) и HEC.
- Измельчается безводная лимонная кислота и добавляется к упомянутой выше смеси. Добавляются безводный натрия бикарбонат и альгиновая кислота, и порошки смешиваются.
- Добавляется и смешивается измельченный тедисамила сесквифумарат.
- Просеивается через сито 0,5 мм и добавляется глицерил бегенат. Добавляется маннит, и порошки смешиваются.
- Результирующая порошковая смесь прессуется в таблетки (расчетная масса таблетки: 740 мг).
Пример 4. Изготовление композиций тедисамила с немедленным высвобождением, содержащих 119,7 мг в форме его дигидрохлорида.
Объем загрузки 144,8 кг, эквивалентный 800000 таблеток, был изготовлен со следующей композицией:
Компонент Количество (г)
Тедисамила гидрохлорид 60,00
Лактозы моногидрат 60,00
стеариновая пальмитиновая кислота 6,00
Тальк 5,40
Коллоидный безводный кремний 0,60
Opadry Y-1 7000 White 14,08
Процедура изготовления состоит в следующем:
- Смешиваются необходимые количества тедисамила дигидрохлорида, лактозы моногидрата, талька и коллоидного безводного кремния.
- Добавляется стеариновая пальмитиновая кислота, и порошки смешиваются.
- Результирующая порошковая смесь прессуется в таблетки (расчетная масса таблетки: 165 мг).
- Таблетки покрываются оболочкой с помощью распыления на таблетки суспензии покрытия Opadry Y-1 7000 White в воде (расчетная масса таблетки: 181 мг).
Пример 5. Частично сбалансированное перекрестное исследование однократного приема, сравнивающее две различные композиции с модифицированным высвобождением (MR) соли тедисамила, композицию с немедленным высвобождением (IR) и флотирующую увеличивающуюся в объеме (FE) композицию.
Тедисамил назначался 20 здоровым добровольцам мужского пола в возрастном диапазоне от 18 до 45 лет. Каждый субъект регулярно получал три из следующих композиций в однократной дозе:
A: композицию, описанную в примере 1 (15 субъектов имеют анализируемые данные).
B: композицию, описанную в примере 2 (14 субъектов имеют анализируемые данные).
D: композицию, описанную в примере 3 (13 субъектов имеют анализируемые данные).
E: двухкратно композицию, описанную в примере 4 (15 субъектов имеют анализируемые данные).
Были определены концентрации в плазме, и оценивалась информация о неблагоприятных реакциях, применяя ненаводящие вопросы.
Фармакокинетические данные
Представленные в Таблице 1, нормализованные относительно дозы фармакокинетические параметры показывают, что таблетка FE оказывала большее воздействие по сравнению с IR (заштриховано), и поэтому была выбрана для изучения многократного приема.
Таблица 1
Фармакокинетические данные
Фармакокинетика свободного основания тедисамила
Вариант лечения n Tmax ч Cmax нг/мл AUC0-t Нг*ч/мл AUC Нг*ч/мл TЅ ч
E 119,7 мг 15 1,47 723 3700 3770 10,8
A 150 мг
Отношение A/E
15 3,23 361 0,398 3000 0,647 3050 0,646 8,26
B 150 мг
Отношение B/E
14 3,64 388 0,428 3080 0,664 3190 0,675 10,5
D 138 мг
Отношение D/E
13 3,54 347 0,416 3250 0,762 3330 0,766 9,23
Фактические уровни свободного основания тедисамила в плазме (групповые значения), достигнутые при однократном приеме 138 мг FE (композиция D) и 119,7 мг IR (композиция E), показаны на фиг.1. Результирующее воздействие было несколько выше (AUC 113%; AUC означает участок под кривой (0→бесконечность)) для композиции IR по сравнению с FE и вдвое выше пикового уровня в плазме для композиции IR по сравнению с FE.
Толерантность
Известно, что тедисамил вызывает неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в основном жалобы типа диареи, и это было подтверждено в этом исследовании для таблетки IR. После однократного приема 119,7 мг IR шесть из 15 субъектов предъявляли жалобы на 10 неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея 6-x, боль в животе 4-x). Из 10 явлений со стороны желудочно-кишечного тракта 6 были определены как средней тяжести. После однократного приема 138 мг FE три из 13 субъектов предъявляли жалобы на неблагоприятные явления стороны желудочно-кишечного тракта (нарушение функции языка 2-x, боль в животе 1-го. Нарушение функции языка было определено однократно как средней тяжести.
Неблагоприятные явления, развивающиеся при лечении, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в исследовании однократного приема, сравнивающем композицию IR с композицией FE
MedDRA SOC Предпочтительный показатель FE 138 мг (n=13) IR 119,7 мг (n=15)
N % n N % n
Расстройства желудочно-
кишечного
тракта
Любое 2 15,4 3 6 40 10
Боль в животе NOS 1 7,7 1 1 6,7 2
Боль в верхнем отделе живота 2 13,3 2
Диарея NOS 5 33,3 6
Нарушение функции языка NOS1) 1 7,7 2
N: число субъектов с явлением
%: процентный показатель подвергнутых воздействию субъектов, имеющих явление
n: число явлений
1) NOS=не уточненный иначе
Пример 6. Исследование многократного приема, сравнивающее композицию с немедленным высвобождением (IR), флотирующую увеличивающуюся в объеме (FE) композицию соли тедисамила.
Тедисамил назначался здоровым добровольцам мужского пола в возрастном диапазоне от 18 до 45 лет. Всего 18 субъектов были разделены на 2 параллельные группы, принимающие следующие композиции в однократной дозе в течение 7 дней:
D1: два раза в день композицию, описанную в примере 3 (9 субъектов).
E1: два раза в день композицию, описанную в примере 4 (9 субъектов).
Фармакокинетические данные
В части исследования многократного приема была взята кривая уровня в плазме в стационарном состоянии после приема утренней дозы. Нормализованное по дозе воздействие (AUC) после приема композиции FE составляло приблизительно 80% от воздействия таблетки IR, и Cmax составляла приблизительно 60%, см. Таблицу 3 (из обеих групп полная кривая PK была получена у 8 субъектов).
Таблица 3
Фармакокинетические данные в стационарном состоянии
Фармакокинетика свободного основания тедисамила
Вариант лечения n Tmax ч Cmax нг/мл AUCss нг*ч/мл TЅ ч
E1 59,58 мг BID 8 1,5 589 3260 12,3
D1 138 мг BID
Соотношение FE/IR
8 3 798 0,588 6250 0,832 11
BID=дважды в день
ss=стационарное состояние
Фактические принимаемые дозы значительно различались; таблетка FE принималась дважды в день в дозе 138 мг в пересчете на свободное основание, а таблетки IR дважды в день в дозе 59,58 мг в пересчете на свободное основание. Это приводило к повышению воздействия на приблизительно 90% и повышению уровня в плазме на 35% (групповые значения) для композиции FE в отличие от IR, как показано на фиг.2.
Толерантность к многократному приему
В этом исследовании проводилось сравнение результатов толерантности к однократному приему для таблетки IR, где шесть из девяти субъектов предъявляли жалобы на 23 побочных эффекта со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм 9-x, жидкий стул 4-x, диарея 4-x, водянистый стул 1-го, боль в животе 4-x, ургентная дефекация 1-го). Метеоризм и жидкий стул описывались как средней тяжести однократно, а боль в животе дважды. Напротив, в случае таблетки FE только три из девяти субъектов предъявляли жалобы на три побочных эффекта со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм 1-x, жидкий стул 1-x, диарея 1-x). Все они были легкой степени тяжести. Некоторые неблагоприятные явления относились к другим классам систем органов, и они были более или менее равномерно распределены в двух группах.
Все неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, возникающие при лечении, представлены в Таблице 4.
Таблица 4
Неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в исследовании многократного приема композиции IR в сравнении с композицией FE
MedDRA SOC Предпочтительный показатель FE 276 мг (n=9) IR 119,7 мг (n=9)
N % n N % n
Расстройства желудочно-
кишечного
тракта
Любое 3 33,3 3 6 66,7 23
Боль в животе NOS 2 22,2 2
Боль в верхнем отделе живота 1 11,1 2
Ургентная дефекация 1 11,1 1
Диарея NOS 1 11,1 1 2 22,2 4
Метеоризм 1 11,1 1 5 55,6 9
Жидкий стул 1 11,1 1 3 33,3 4
Водянистый стул 1 11,1 1
N: число субъектов с явлением
%: процентный показатель подвергнутых воздействию субъектов, имеющих явление
n: число явлений
Заключение
В отношении неблагоприятных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта толерантность к тедисамилу в виде соли в флотирущей увеличивающейся в объеме (FE) таблетке намного лучше, чем в композиции с немедленным высвобождением. В представленных данных различие особенно заметно в условиях многократного приема несмотря на то, что воздействие было почти в два раза выше в группе FE.

Claims (5)

1. Композиция тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли с замедленным высвобождением для использования в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и ишемии миокарда, содержащая от 5 до 40 мас.% тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающей в воде полимерной матрицы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) высокой или средней вязкости и гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) высокой или средней вязкости в соотношении НРМС/НЕС=1/0,85-1/1,2, от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразный углекислый газ в желудочной среде, и от 0,5 до 10 мас.% альгиновой кислоты.
2. Композиция тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли с замедленным высвобождением по п.1, в которой указанная фармацевтически приемлемая соль является сесквифумаратной солью или дигидрохлоридом.
3. Композиция тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли с замедленным высвобождением по п.1, характеризующаяся тем, что указанная соль, способная выделять газообразную двуокись углерода в желудочной среде, выбрана из группы, состоящей из натрия карбоната, калия карбоната и натрия бикарбоната.
4. Способ изготовления композиции по п.1, характеризующийся тем, что
(1) ядро спрессовывают из смеси, включающей от 5 до 40 мас.% тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающей в воде полимерной матрицы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) высокой или средней вязкости и гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) высокой или средней вязкости в соотношении НРМС/НЕС=1/0,85-1/1,2, от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразную двуокись углерода в желудочной среде, и от 0,5 до 10 мас.% альгиновой кислоты.
(2) ядро необязательно покрывают оболочкой.
5. Применение тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении дозированной формы с задержкой в желудке по п.1 для получения лекарственного средства для профилактики и лечения фибрилляции предсердий, трепетания предсердий или ишемии миокарда.
RU2007103195/15A 2004-06-28 2005-06-27 Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке RU2385724C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58279804P 2004-06-28 2004-06-28
US60/582,798 2004-06-28
EP04102987.7 2004-06-28
EP04102987 2004-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007103195A RU2007103195A (ru) 2008-08-10
RU2385724C2 true RU2385724C2 (ru) 2010-04-10

Family

ID=35782155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007103195/15A RU2385724C2 (ru) 2004-06-28 2005-06-27 Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1763338B1 (ru)
JP (1) JP2008504250A (ru)
KR (1) KR20070028598A (ru)
AT (1) ATE493974T1 (ru)
AU (1) AU2005256653B2 (ru)
CA (1) CA2569919A1 (ru)
DE (1) DE602005025767D1 (ru)
IL (1) IL179859A0 (ru)
MX (1) MXPA06015095A (ru)
NO (1) NO20070522L (ru)
RU (1) RU2385724C2 (ru)
WO (1) WO2006000583A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
KR101050015B1 (ko) * 2007-09-21 2011-07-19 동아제약주식회사 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
PL2214679T3 (pl) 2007-11-13 2019-09-30 Meritage Pharma, Inc. Kompozycje kortykosteroidów
WO2009157711A2 (ko) * 2008-06-24 2009-12-30 Park Eun-Seok 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법
WO2010144865A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US20110052685A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
EP2468264A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-27 Laboratorios Liconsa, S.A. Oral pharmaceutical tablet for controled release of mesalazine and process for obtaining it
CN103393620B (zh) * 2013-08-05 2016-02-03 青岛市中心医院 一种阿折地平胶囊剂及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100833469B1 (ko) * 2000-09-29 2008-05-29 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 이온 농도에 비의존적인 지속 방출성 약제학적 제형

Also Published As

Publication number Publication date
CA2569919A1 (en) 2006-01-05
NO20070522L (no) 2007-01-26
KR20070028598A (ko) 2007-03-12
IL179859A0 (en) 2007-05-15
ATE493974T1 (de) 2011-01-15
WO2006000583A2 (en) 2006-01-05
MXPA06015095A (es) 2007-07-17
EP1763338A2 (en) 2007-03-21
AU2005256653B2 (en) 2010-10-14
EP1763338B1 (en) 2011-01-05
DE602005025767D1 (de) 2011-02-17
AU2005256653A1 (en) 2006-01-05
WO2006000583A3 (en) 2006-10-12
RU2007103195A (ru) 2008-08-10
JP2008504250A (ja) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2385724C2 (ru) Пероральная композиция тедисамила с замедленным высвобождением, обладающая свойством задержки в желудке
US9629800B2 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof
EP2238975B1 (en) Gastric retention controlled drug delivery system
US5601842A (en) Sustained release drug formulation containing a tramadol salt
ES2304980T3 (es) Sistemas de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles.
EP1281397A1 (en) Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
WO2014145285A1 (en) Manufacturing process for effervescent dosage forms
KR20120075029A (ko) 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법
US20060003003A1 (en) Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties
CZ20022883A3 (cs) Formulace ve formě tablety
WO2014151797A1 (en) Extended release formulations resistant to alcohol dose dumping
JP2005537295A (ja) ビシファジンの製造方法
US20060147530A1 (en) Sustained release compositions containing alfuzosin
US20070160667A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
US10420764B2 (en) Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-YL]-4-[(3R,5S)-3 ,5-dimethylpiperazin-1-YL] benzamide
AU2017261225A1 (en) Compositions and methods of providing thyroid hormone or analogs thereof
EP1815850A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
CA2635949A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
EP2340813A1 (en) Solid dosage formulations of galantamine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110628