WO2009157711A2 - 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2009157711A2
WO2009157711A2 PCT/KR2009/003402 KR2009003402W WO2009157711A2 WO 2009157711 A2 WO2009157711 A2 WO 2009157711A2 KR 2009003402 W KR2009003402 W KR 2009003402W WO 2009157711 A2 WO2009157711 A2 WO 2009157711A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tablet
porous
gastroretentive
controlling agent
release controlling
Prior art date
Application number
PCT/KR2009/003402
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009157711A3 (ko
Inventor
박은석
이윤석
박천웅
남태영
Original Assignee
Park Eun-Seok
Rhee Yun-Seok
Park Chun-Woong
Nam Tae-Young
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Park Eun-Seok, Rhee Yun-Seok, Park Chun-Woong, Nam Tae-Young filed Critical Park Eun-Seok
Publication of WO2009157711A2 publication Critical patent/WO2009157711A2/ko
Publication of WO2009157711A3 publication Critical patent/WO2009157711A3/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus

Definitions

  • the present invention relates to porous tablets and methods for their preparation for prolonged suspension and release of drugs in the stomach and upper GI tract.
  • the present invention allows the formulation to remain in the stomach for long periods of time, allowing the drug to be released in a controlled manner over the same period, thereby reducing side effects as much as possible to provide better and lasting therapeutic effects. This can reduce the frequency of drug administration required and can provide more efficient use of the drug and effective treatment of local gastrointestinal disorders.
  • the gastroretentive release agent of the drug is a drug delivery system that has a great advantage to control the controlled release of the drug in the human gastrointestinal system without being restricted to the absorption site.
  • Gastrointestinal drug release is an efficient oral drug delivery system that can deliver drugs regardless of the site of absorption by releasing the drug from the initial absorption site of the gastrointestinal tract and making contact with the entire gastrointestinal tract.
  • the maintenance of the drug requires that the drug be released while staying in the stomach continuously for a target time.
  • Retention and delivery of drugs in the stomach are divided into three categories.
  • the formulation there is a method of swelling the formulation to increase its volume and keep the volume free of erosion for a period of time.
  • the diameter of the pyloric bulb in the pyloric region of the stomach differs significantly when the food is ingested and on an empty stomach. If the diameter of the pyloric bulb is larger than 1.0cm in the fasted state, the diameter of the swollen formulation may be greater than 1.0cm.
  • the gastrointestinal swelling due to swelling may not be complete by the method alone (International Patent Publication No. 01/97783, International Patent Publication No. 98/55107, US Patent Publication No. 2003-0104052, US Patent See Publication No. 2004-0109891, US Patent Registration No. 6,660,300, International Patent Publication No. 98/55107, etc.)
  • the preparation itself is a low density, floating property irrespective of the physical properties of the drug, and can be easily manufactured as a gastroretentive porous tablet for at least about 30 minutes
  • the present invention has been accomplished by preparing a single matrix tablet which releases the active substance at a constant rate while suspended in the stomach, preferably at least about 2 hours, more preferably at least about 12 hours.
  • An object of the present invention is a gastroretentive porous tablet in which a single release of the active substance at a constant rate while suspended in the stomach at least about 30 minutes, preferably at least about 2 hours, more preferably at least about 12 hours. It is to provide a matrix formulation.
  • the present invention provides a gastroretentive porous tablet comprising a pharmacologically active ingredient, a release control agent, and a pharmaceutically acceptable additive, preferably a gastroretentive porous body having a density of about 0.98 g / cm 3 or less.
  • a gastroretentive porous tablet comprising a pharmacologically active ingredient, a release control agent, and a pharmaceutically acceptable additive, preferably a gastroretentive porous body having a density of about 0.98 g / cm 3 or less.
  • the present invention is a gastroretentive porous tablet comprising a pharmacologically active ingredient, a release controlling agent, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the release controlling agent is about 15% to 97% based on the total mass of the tablet. It provides a gastroretentive porous tablet.
  • the present invention also provides a gastroretentive porosity comprising mixing a pharmacologically active ingredient, a release modifier, a pharmaceutically acceptable additive, and a sublimable substance, tableting the mixture, and drying the tableted tablet.
  • a gastroretentive porosity comprising mixing a pharmacologically active ingredient, a release modifier, a pharmaceutically acceptable additive, and a sublimable substance, tableting the mixture, and drying the tableted tablet.
  • the present invention provides a release controlling agent and a sublimation property of the granules obtained by granulating the active ingredient or, if necessary, additionally a pharmaceutically acceptable additive and granulating the same by dry granulation, wet granulation, or melt granulation.
  • a gastrointestinal retention porous tablet preferably a density of about 0.98 g / cm 3 or less, comprising the steps of mixing the material, or optionally further pharmaceutically acceptable additives, and then drying the tableted tablet. It provides a method for producing a gastrointestinal retention type porous tablet.
  • the gastrointestinal retention porous tablet of the present invention is capable of releasing the active substance at a constant rate while suspended in the gastrointestinal tract at least about 30 minutes or more, preferably about 2 hours or more, more preferably about 12 hours or more. , Due to the porosity of the tablet itself, it is characterized in that it can be suspended and easily prepared irrespective of the physical properties of the drug.
  • the gastrointestinal retention type porous tablet of the present invention has the advantage of increasing the absorption rate of the drug in the gastrointestinal and small intestine and reducing the side effects by providing a good and lasting treatment by releasing the drug at a constant rate while staying in the stomach for a long time.
  • the pharmacologically active substance of the present invention is hypertension, hyperlipidemia, obesity, diabetes, prostate, sexual function, immunosuppressant, ulcer, narcotic, anti-inflammatory analgesic, rheumatism, steroid hormone, Neurostabilizers, antidepressants, sleep depressants, antipsychotics, antiepileptics, anticonvulsants, anti-inflating agents, antiemetic drugs, asthma treatment antitussives, rhinitis treatments, antibiotics, antifungal agents, antiviral agents, blood circulation agents, cardiac diseases treatment agents, diarrheal drugs, or Osteoporosis therapeutics are applicable, but are not limited thereto.
  • the active ingredient may be contained in about 0.001 to 90% by mass based on the total mass of the tablet, preferably from about 0.003 to 80% by mass, more preferably from about 0.01 to 75% by mass, drug Application is possible in the preparation of formulations with high content of. Therefore, even in the case of high doses of the drug, there is an advantage in that the total mass and size of the tablet can be reduced by minimizing the additive content.
  • Gastrointestinal retention type porous tablet according to the present invention is prepared regardless of the kind, physical properties, etc. of the pharmacologically active ingredient,
  • Examples of applicable antihypertensive agents include amlodipine, felodipine, nifedipine, lercanidipine, nicardipine, isradipine, diltiazem, rasididipine, enalapril, ramipril, posinopril, silazapril, imida. Frills, captopril, atenolol, carvedilol, doxazosin, prazosin, irbesaltan, rozatan, olmesaltan, or silnidipine;
  • Hyperlipidemia treatments include simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fenofibrate, pravastatin, fluvastatin, gemfibrozil, bezafibrate, clopidogrel, cilostazol, triflusal, limaprost or pitavastatin,
  • Anti-obesity agents include olistat, sibutramine, camelia sinensis, cholestyramine, cholestipol, phentermine, benzpetamine, diethylpropion, or pendimethazine,
  • Diabetes treatments include glymepiride, rosiglitazone, pioglitazone, metformin, glyclazide, acarbose, bogglibose, glybenclamide, chioctic acid or repaglinide, and the like.
  • Prostate or bladder treatments include finasteride, tamsulosin, tolterodine, propiberine, oxybutynin, terrazosin or alfuzosin,
  • Sexual enhancers include tadalafil, sildenafil, vardenafil, mirodenafil, udenafil, yohimbine, yohimbe, apomorphine, pentolamine, or testosterone,
  • Immunosuppressants include cyclosporin, tacrolimus, everolimus, sirolimus, mycophenolic acid or azacioprine,
  • Treatments for ulcers include ranitidine, levamipid, cimetidine, omeprazole, famotidine, nizatidine, teprenon, misoprostol, labeprazole, roxatidine, ecabet, pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole, Or 95% ethanol soft leaf extract (Artemisiae Argyi Folium 95% ethanol ext.),
  • Non-narcotic or narcotic analgesics include paracetamol, caffeine, propofenazone, ibuprofen, tramadol, deanol, ketorolac, clonicin, mefenamic acid, acetylsalicylic acid, methionine, pranopropene, aceclofenac, talniflumate, diclofenac, roxofol Lofen, naproxen, meloxycamp, celecoxib, nabumethone, etodolak, pyloxicam, rofecoxib, nimesulide, dexibuprofen, diacerane, zaltoprofen, fentanyl, codeine, oxycodone, Morphine, pechidine, or dihydrocodeine,
  • Anesthetics include lidocaine, bupivacaine, oxybuprocaine, propofol, seboflurane, enflurane, midazolam, isoflurane, and the like.
  • Rheumatoid therapies include hydroxychloroquine, busylamine, or penicillamine,
  • Steroid hormones include methylprednisolone, prednisolone, deplazacoat, dexamethasone, triamcinolone, hydrocortisone, betamethasone, colistin, clobetasol, desoxymethasone, desonide, fluticasone, or budesonide,
  • Neurostabilizers include alprazolam, buspyrone, topisopam, diazepam, clothiazepam, etizolam, lorazepam, hydroxyzine, bromazepam, or ethyl roplacezate,
  • Antidepressants include paroxetine, fluoxetine, sertrarin, venlafaxine, mirtazapine, hypericum perforatum, quinupramine, trazodone, amitriphthyline, moclobemides, or milnacipran,
  • Sleeping transcripts include triazolam, zolpidem, doxyramine, flunitrazepam, chloral hydrate, brotizolam, phenobarbital, jopilone, estazolam, flulazepam, or midazolam,
  • Psychotropic agents include risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine, haloperidol, jotepin, nemonafrid, or aripiprazole,
  • anti-emollient agents examples include valprophosphate, gabapentin, carbamazepine, topiramate, oxcarbazepine, bigabatrin, lamotrigine, phenytoin, or methylphenidate,
  • Anticonvulsants include tyropramide, cimetropium bromide, octyronium, pinavenium bromide, phloroglucinol, carobrine, scopolamine butyl hydroxide, dipemerine, mebeberine, glycopyrronium hydroxide, There are aclatonium napadisylate, or phenoberine,
  • Anti-inflating agents include etopride, mosaprid or levosulfide,
  • the anti-emetics include ondansetron, granistron, scopolamine, trocetolone, dimenhydrinate, pyridoxine, lamosetron, meclozin, chlorophenamine,
  • Asthma or antitussives include methylephedrine, chlorphenamine, dextromethorphan, dihydrocodeine, guiphenesine, noscapine, lysozyme, acebrophylline, levodropropine, sulfogaiacol, phenylephrine, ben Properin, pseudoephedrine, albuterol, formoterol, salbutamol, bambuterol, phenoterol, terbutalin, clenbuterol, procaterol, or salmeterol,
  • Treatment agents for rhinitis include phenylpropanolamine, chlorphenamine, atropa belladonna, brompheniramine, phenylephrine, triproridine, glycyrrhizin acid, setrizine, evastin, terpenadine, or fexofenadine,
  • Antibiotics include vancomycin, netylmycin, isepamycin, ribostomycin, micromycin, amikacin, astromycin, tobramycin, gentamycin, clarithromycin, sisomycin, kanamycin, sefacller, ceftriaxone, Cefmethazole, Sephazedon, Sepiksim, Cetithiam, Plomoxef, Ceftezol, Cefradine, Ceftaxim, Cefadroxyl, Cefprozil, Cefpyramid, Ceferrazone, Ceftazidim, Cefdinir, Cefpodoxime proxetyl, sulbactam, ceftomix, ceftizone, ceftorithene sheath, cefuroxime axetyl, cephamandol, cefetanane, cephalexin, celanide, cefebuferazone, cefatrizine, cefuroxime, Cef
  • Antifungal agents include itraconazole, fluconazole, terbinafine, amphotericin B, ketoconazole, or nystatin,
  • Antiviral agents include lamivudine, aciclovir, palm civirevi, balacirovir, methisopriol, ribavirin, oseltamivir, ganciclovir, imiquimod, indinavir, nelpinavier, stavudine, Or zidobudine,
  • Blood circulators include ginkgo biloba extract, nisergoline, nimodipine, pentoxifylline, proxiphylline, coumarin, calidinogenase, melilotus openingus openingusalis, azmalicin, almitrin, citicholine, binbur Nin, ascorbic acid, acetylcarnitine, oxyracetam, choline, or piracetam,
  • Drugs for treating heart disease include digoxin, methyldigoxin, nicorandil, trimetazidine, molecidomin, dilazef, isosorbide nitrate, or nitroglycerin,
  • Biliary agents include urosodeoxycholic acid
  • Osteoporosis treatments include alendronic acid, risedronic acid, ibandronic acid, pamidronic acid, menaterenone, salkatine, teriparatide or elkatonin.
  • the release controlling agent of the present invention is a cellulose polymer, polyalkylene oxide, polysaccharide, cross-linked polyacrylic acid, glycerol ester of fatty acid, polyvinylpyrrolidone, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, polyvinyl alcohol (polyvinyl alcohol), sodium hyaluronate, and derivatives thereof.
  • Suitable release control agents for use in the present invention include cellulose polymers and derivatives thereof, polyalkylene oxides, polysaccharides and derivatives thereof, crosslinked polyacrylic acid and derivatives thereof, or glycerol esters of fatty acids.
  • Alkyl-substituted cellulose derivatives are those substituted with alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms, respectively, acetyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof
  • alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms respectively, acetyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof
  • One or more components selected from the group consisting of derivatives and the like may be used.
  • viscosities can be used as a 2% (w / v) aqueous solution of about 3 cp to 100000 cp when the viscosity is measured at 20 ° C, less than about 100 cp for the purpose of less than 2 hours of release
  • a polymer having a viscosity of about 100 cps or more it is preferable to use a polymer having a viscosity of about 100 cps or more, and those skilled in the art can appropriately adjust and use the polymer according to the desired release pattern.
  • Particularly preferred alkyl substituted cellulose is hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, or hydroxypropyl cellulose.
  • polyethylene oxide one or more components selected from the group consisting of polyethylene oxide, polypropylene oxide, copolymers of polyethylene oxide and polypropylene oxide, and the like may be used.
  • polyethylene oxide can be used, which represents a linear polymer of unsubstituted ethylene oxide, and the mass average molecular weight of poly (ethylene oxide) is preferably about 1 ⁇ 10 5 to about 1 ⁇ 10 7 , more preferably Preferably from about 1 ⁇ 10 6 to about 7 ⁇ 10 6 .
  • Polysaccharide gums can be used both natural and modified (semisynthetic). Examples include dextran, welan gum and rhamsan gum, guar gum, locust bean gum, xanthan gum, cyclodextrin, Arabia Gum (arabic gum), gellan gum, karaya gum, alginic acid, casein, tara gum, tamarind gum, tragacanth gum (tragacanth gum), pectin, glucomannan, ghatti gum, arabino galactan, furcelleran, pullulan, carrageenan, glucosamine (glucosamine), chitosan (chitosan), gelatinized starch (pregelatinized starch) and derivatives thereof, and one or more of these components can be selected and used.
  • the derivative also includes the concept of salts.
  • Preferred polysaccharide gums include guar gum, xanthan gum, karaya gum, alginic acid, tragacan
  • Preferred crosslinked polyacrylic acids are those having a viscosity in the range of about 4,000 to about 60,000 cps, more preferably in the range of about 20,000 to about 40,000 cps in 1% aqueous solution at 25 ° C.
  • a preferred example Carbopol Carbopol ® 971P NF, 974P and 934P, BFGoodrich Co., USA
  • carbonyl field Noveon ® AA-1, Polycarbophil , Lubrizol Co., USA
  • starch / acrylates / acrylamide copolymer WATER LOCK ® (Grain Processing Corporation, USA).
  • the glycerol esters of fatty acids include one or more selected from the group consisting of glycerol stearate, glycerol behenate, glycerol dibehenate, glycerol palmitostearate and the like.
  • release modifiers include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidones, copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, polyvinyl alcohol or sodium hyaluronate, but are not limited thereto. Any speed can be used.
  • Preferred release controlling agents of the present invention include at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethyl cellulose, polyethylene oxide, hydroxyethyl cellulose and crosslinked polyacrylic acid.
  • the release controlling agent may be contained in an amount of about 10 to 97% by mass, preferably about 15 to 97% by mass, more preferably about 17 to 95% by mass, based on the total mass of the preparation. If the content is less than 10%, the drug's release control function is insufficient, and rapid drug release may occur at an early stage.
  • the release controlling agent of the present invention may be used in an amount of preferably about 0.1 to 98 parts by mass, more preferably about 0.1 to 90 parts by mass based on 1 part by mass of the pharmacologically active ingredient.
  • Gastrointestinal retention type porous tablet of the present invention for the effects of color, stability, dissolution control, over-release of the drug, and masking the taste of the drug, and also the tablet of the present invention within the range that does not impair the effect of the present invention
  • the essential ingredients may further comprise pharmaceutical additives such as one or more binders, excipients and glidants.
  • Binders are required to facilitate the productivity of the gastroretentive porous tablets of the present invention, especially in the case of high drug content and poor tableting, the sticking, capping, lamination ( It is used in the manufacture of granules for the purpose of preventing lamination and the like and improving flowability and filling properties.
  • binders include polyvinylpyrrolidones, copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gum arabic, tragacanta gum, xanthan gum, sodium alginate, One or more selected from the group consisting of pectin, agar, water dispersible starch, derivatives thereof and the like can be used, and polyvinylpyrrolidone or a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate is preferable.
  • the binder that can be used in the present invention is not limited thereto, and any binder can be used as long as it can be used for granulation.
  • the binder may be contained in about 0.1 to 15% by mass based on the total mass of the preparation, and may preferably be contained in about 1 to 10% by mass.
  • the binder can be used in a range used by those skilled in the art for conventional granulation purposes. At this time, if the content is less than 0.1% by mass, the granules may not be formed well. If the content is more than 15% by mass, the tablet may be excessively hardened after tableting or the tablet may be affected due to sticking. There is a concern.
  • the present invention provides a method for producing a gastrointestinal retention porous tablet that is suspended without disintegration for at least about 30 minutes, as will be described in detail below.
  • the present invention relates to a gastroretentive porous tablet comprising mixing a pharmacologically active ingredient, a release controlling agent, a pharmaceutically acceptable additive, and a sublimable substance, tableting the mixture, and drying the tableted tablet,
  • a method for producing a gastroretentive porous tablet having a density of about 0.98 g / cm 3 or less is provided.
  • Said mixing step comprises the simple mixing of the pharmacologically active ingredient, the release controlling agent, the pharmaceutically acceptable additive, and the sublimable substance, or granulating the pharmacologically active ingredient and the release controlling agent and the sublimation property in the obtained granule. Mixing the materials.
  • the pharmaceutically acceptable additive may be prepared by further mixing before tableting, after tableting, or before and after tableting.
  • the sublimable material may be contained after drying about 3 to 70% by mass based on the total mass of the tablet before drying.
  • the sublimable material may also have a sublimation point of about 30 to 100 ° C; One or more selected from the group consisting of menthol, camphor, thymol, organic acids, and lower fatty acids.
  • the drying step in the production method of the present invention may be carried out at a temperature of about 30 to 100 °C, preferably at a temperature of about 50 to 80 °C.
  • the present invention comprises the steps of granulating the active ingredient, or if necessary, additionally pharmaceutically acceptable additives, followed by dry granulation, wet granulation, or melt granulation; Mixing the obtained granules with a release controlling agent and a sublimable substance, or additionally a pharmaceutically acceptable additive as necessary; Tableting; And drying the tableted tablet, providing a method for preparing a gastrointestinal retention porous tablet, preferably a gastrointestinal retention porous tablet having a density of about 0.98 g / cm 3 or less.
  • the present invention provides a method for producing a gastroretentive porous tablet in which the mixing step of the manufacturing method is to mix the release control agent in an amount of about 15% to 97% based on the total mass of the tablet. .
  • the present invention also provides a gastrointestinal retention porous tablet prepared by any one of the above methods.
  • the granulation step is carried out through a method such as dry granulation, wet granulation, melt granulation, fluidized bed granulation process, and methods such as direct compression, molding and extrusion molding after pharmacologically active ingredients are mixed in a conventional manner. And, preferably, it may be carried out through the method of wet granules, melt granules, dry granules, fluidized bed granules, and the like, two or more methods may be applied simultaneously.
  • the drying step may be performed by drying the tableted tablet at a temperature of about 30 to 100 ° C., preferably about 40 to 90 ° C., more preferably about 50 to 80 ° C., under atmospheric pressure, under reduced pressure, or in vacuum. It may be prepared by the step of subliming.
  • the sublimable substance is orally administrable, which is compressed with a active ingredient, a release controlling agent, and a pharmaceutically acceptable additive, and then sublimed through a simple drying process to impart porosity to the tablet and be easily suspended by body fluid in the stomach. To be able.
  • the sublimable material is a material having a sublimation point of 30 or more, and can be easily sublimed at dry conditions of about 30 to 100 ° C, preferably about 40 to 90 ° C, more preferably about 50 to 80 ° C. If necessary, it may be carried out under reduced pressure or under vacuum. Since there is a possibility that a very small amount may remain after the sublimation process, it is preferable that oral administration is possible.
  • This sublimable material is used in an amount of about 3 to 70 mass% based on the final mass of the tablet after drying, with an amount of about 4 to 60 mass% being preferred. Containing less than 3% of sublimable material may affect the suspension of the tablet, while containing more than 70% of sublimable material requires a large amount of sublimable material to be volatilized, making it economically inefficient and easy. It may be damaged.
  • sublimable materials suitable for use in the present invention include organic acids such as menthol, chimol, camphor, adipic acid, or arachidic acid, capric acid, myristic acid, Lower fatty acids such as palmitic acid, more preferably menthol, camphor or thymol, most preferably menthol or camphor
  • the gastrointestinal retention type porous tablet prepared by the method of the present invention is a porous low-density formulation itself, it is suspended immediately in the stomach immediately without time delay and remains in the stomach and continuously releases the drug. It is more reproducible as it overcomes the disadvantages of a system in which gas is generated by contact with body fluids in the gastrointestinal tract for a certain period of time afterwards, 2) a gas generating system in which it is suspended as a result of swelling, and 3) a system that depends on swelling. And accurate gastrointestinal retention.
  • 1 to 3 are graphs showing drug dissolution rates of the tablets prepared in Examples 1 to 12, 14, 18, and 20, respectively.
  • hydroxypropyl cellulose (Klucel LF) was dissolved in 95% ethanol, the binding solution was added to gabapentin and mixed, granules were prepared by a granulator, dried and sieved through No. 35 sieve. Other excipients were sieved through a No. 35 sieve, and then uniformly mixed with the obtained granules and compressed to prepare a formulation of Comparative Example 3 having the composition shown in Table 1A.
  • mannitol, Tween 80, and polyvinylpyrrolidone were dissolved in water, spray-dried, mixed with the remaining ingredients, and tableted to prepare a tablet.
  • the obtained tablet was dried in a dryer at about 45 degrees for 24 hours, and sublimation was confirmed when the residual amount of menthol was less than 1 mg to obtain the tablet of Comparative Example 6.
  • mannitol and polyvinylpyrrolidone were dissolved in water, spray-dried, mixed with the remaining components, and tableted to prepare a tablet.
  • the obtained tablet was dried in the same manner as in Comparative Example 6 to obtain the tablets of Comparative Examples 8 to 10.
  • Hydroxypropylcellulose (Klucel LF) was dissolved in 95% ethanol.
  • the binding solution was added to gabapentin, mixed, granules were prepared with a granulator, dried, and sieved through a No. 35 sieve. Menthol and other excipients were sieved through a No. 35 sieve and then mixed evenly with the granules obtained above, followed by compression tableting.
  • the tablets thus obtained were dried at 60 ° C. for 6 hours in a drying oven to fully sublimate menthol to prepare the formulations of Examples 1-12 having the compositions shown in Tables 2a and 2b above.
  • Hydroxypropylcellulose (Klucel LF) was dissolved in 95% ethanol.
  • the binding solution was added to each drug, mixed, granulated with a granulator, dried, and sieved through a No. 35 sieve. Menthol and other excipients were sieved through a No. 35 sieve and then mixed evenly with the granules obtained above, followed by compression tableting.
  • the tablets thus obtained were dried at 60 ° C. for 6 hours in a drying oven to fully sublimate menthol to prepare the formulations of Examples 13-24 having the compositions shown in Tables 3a and 3b above.
  • Hydroxypropylcellulose (Klucel LF) was dissolved in 95% ethanol.
  • the binding solution was added to each drug, mixed, granules were prepared with a granulator, dried, and sieved through a No. 35 sieve. Menthol or camphor and other excipients were sieved through No. 35 sieve and then evenly mixed with the granules obtained above, followed by compression tableting.
  • the tablets thus obtained were dried for 6 hours at 80 ° C. in a drying oven, respectively, to completely sublimate menthol or camphor to prepare the formulations of Examples 25-36 having the compositions shown in Tables 4a and 4b above.
  • the components were sieved through a No. 35 sieve and then mixed in a conventional manner for 5 to 30 minutes, and the mixture was compressed into tablets.
  • the tablets thus obtained were dried in a drying oven at 80 ° C. for 6 hours to fully sublimate menthol to prepare the formulations of Examples 37-50 having the compositions shown in Tables 5A-5C above.
  • the components were sieved through a No. 35 sieve and then mixed in a conventional manner for 5 to 30 minutes, and the mixture was compressed into tablets.
  • the tablets thus obtained were dried in a drying oven at 60 ° C. for 6 hours to fully sublimate menthol or camphor to prepare the formulations of Examples 51-62 having the compositions shown in Tables 6a-6b above.
  • the suspension of the formulations prepared in Examples 1 to 50 and Comparative Examples 1 to 10 was observed using a 100 ml volume cylinder.
  • Comparative Example 6 was suspended, but disintegration was started quickly within 10 minutes at the latest, and Comparative Examples 7 to 10 were all not sinking and floating at the same time as they were obtained, and also rapidly disintegrated within 10 minutes.
  • the diameter and height of the porous tablets prepared in Examples 51-62 were measured to calculate volume and the mass of the tablets were weighed to calculate density.
  • the lag time which is the time required to put each tablet in artificial gastric juice (pH 1.2) and float, was measured, and the results are shown in Table 8 below.
  • the density of the gastrointestinal residence type porous tablets as shown in Table 8 was confirmed that it takes about 3-1 minutes for the floating of the tablet in the case of about 0.98 g / cm 3 il to immediately suspended density be less than or equal to 0.97 g / cm 3 It was confirmed.
  • the drug dissolution tendency of the tablets prepared in Examples 1 to 12, Example 14, and Examples 18 and 20 was observed in accordance with the 9th dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia
  • Six tablets of each example were tested at 50 rpm and 37 ⁇ 0.5 ° C. in 900 mL of artificial gastric juice (pH 1.2), 5 mL of eluate after 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 12 hours after the start of the test.
  • the elution rate was calculated by analyzing the filtrate filtered with a pore size 0.45 ⁇ m membrane filter and the results are shown in FIGS. 1, 2, and 3.
  • the gastrointestinal retention type porous tablet according to the present invention showed various drug release patterns while floating in the eluate for more than a predetermined time. Therefore, it was confirmed that the gastrointestinal retention type porous tablet according to the present invention is a formulation that satisfies both of them, as well as maintaining gastric retention through suspension, as well as controlling various drug release times to meet the therapeutic purpose.

Abstract

본 발명은 특수한 제제 기술을 이용하거나 복잡 다단한 공정을 거치지 않고서도 간단하게 제조할 수 있는 경구투여용 위장체류형 다공성 정제를 제공한다. 또한 본 발명에 의한 제제는 저밀도의 제제로 시간의 지체 없이 위에서 곧 바로 부유되며, 가스를 발생시키거나 투여 후 체액과 접촉을 통해 시간 경과 후 정제의 크기가 커지는 단점이 없으며 보다 재현성 있고 정확한 위내체류를 제공할 수 있다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 21.07.2009]　위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법
본 발명은 위 및 상부 위장관(GI tract)에서의 약물의 장기간 부유 및 방출을 위한 다공성 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 장기간에 걸쳐 제형이 위 내에 머무르도록 하며, 동 기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 약물을 방출토록 하여 가능한 한 부작용을 감소시켜 더 양호하고 지속적인 치료효과를 제공한다. 이는 요구되는 약물투여 빈도를 줄일 수 있고, 약물의 보다 효율적인 사용 및 국소적인 위장 장애의 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
다수의 약물은 위에서 방출될 때, 특히 위장에서 방출이 연속적이고 제어된 방식으로 연장될 때 가장 높은치료 효과를 갖기도 한다. 이러한 방식으로 송달되는 약물은 보다 낮은 수준의 부작용을 가지며 반복되는 투약의 필요 없이, 또는 낮은 투약빈도로 치료 효과를 제공한다. 따라서, 약물의 위장체류형 방출제제는 인체 위장관계 중에서 흡수부위에 제약되지 않고 약물을 제어 방출할 수 있는 큰 이점이 있는 약물전달시스템이다.
그 중에서도 특히 위장이나 소장상부에서 그 흡수가 일어나는 약물의 방출이 위를 통과하여 이루어질 경우 이미 주요 흡수부위를 지난 상태이므로 생체흡수율이 낮아지는 결과를 초래하므로, 위내 체류형 제어방출이 필수적이다. 위내체류형 약물방출은 위장관의 최초 흡수부위에서부터 약물을 방출시켜 위장관계 전체와 접촉되게 함으로써 흡수부위에 구애 받지않고 약물을 지속적으로 전달할 수 있는 효율적인 경구형 약물 전달시스템이다. 하지만 약효의 유지를 위해서는 목표시간 동안 지속적으로 위장내에 머무르면서 약물이 방출될 것을 필요로 한다.
위내에 약물을 체류시켜 전달하는 방법은 크게 세 가지로 구분된다.
첫째, 제형을 팽윤시켜 그 부피를 증가시키고 그 부피가 일정시간 이상 침식되지 않고 유지하도록 하는 방법이 있다. 하지만 위의 유문부 중 유문구의 직경은 음식을 섭취하였을 때와 공복상태일 때 큰 차이가 있어 공복상태에서 유문구 직경이 1.0cm 이상으로 넓어질 경우 팽윤된 제형의 직경이 1.0cm 이상이라 하더라도 위를 통과할 수 있어 팽윤에 의한 위내체류는 방법만으로는 위내체류가 완전할 수 없다(국제특허 공개 제 01/97783호, 국제특허 공개 제98/55107호, 미국특허 공개 제2003-0104052호, 미국특허 공개 제2004-0109891호, 미국특허 등록 제6,660,300호, 국제특허 공개 제98/55107호 등 참조)
둘째, 가스를 발생시켜 가볍게 함으로써 위액중에 부유시킴으로써 체류하게 하는 방법이 있다. 위장 내부환경이 항상 최소량 이상의 위액으로 채워져 있기 때문에 직립상태에서 부유된 제형은 위에 체류하기 때문이다. 그러나, 반듯이 누운 상태에서는 부유물도 유문을 통과할 수 있으며 특히 0.5 cm 이하의 부유물은 매우 쉽게 유문을 통과할 수 있으므로 역시 그 목적을 완전히 달성할 수는 없다. 나아가 본 제형은 부유하기까지 시간이 소요되며, 이산화탄소 발생물질을 포함하여야 하여 정제의 크기가 커지고, 갑작스런 팽윤으로 인해 제제 형태가 파괴되어 불규칙한 약물 방출을 야기할 수 있는 등의 문제점이 있다(미국특허 등록 제4,101,650호, 제4,777,033호, 제4,844,905호, 국제특허 공개 제00/10419호, 한국특허 공개 제2006-0092083호와 등록 제313972호 등 참조)
셋째, 제형 자체에 강한 점착성을 부여 하여 위장벽의 점막층 뮤신 (mucin)에 부착시킴으로써 체류시킬 수 있다. 그러나 이 방법은 장시간의 점막부착이 반복될 경우에 위점막 장애를 유발시키므로 적절한 조절이 되지 못하는 경우, 특히 지속적인 투여가 요구되는 약물에 부적합하다.
따라서 상기 방법 중 2이상의 방법을 복합적으로 적용하여 위내체류 효과를 극대화 시키는 방법이 부분적으로 시도되었다. 그 중에서 팽윤에 의해 부피를 크게 하고 저밀도에 의해 부유되는 효과를 복합적으로 적용한 방법(일본특허 제63014715호, 국제특허 공개 제00/15198호)의 경우, 불완전한 팽윤을 보완하기 위한 초붕해제 사용으로 발생하는 갑작스런 팽창으로 인해 불완전한 방출제어 및 위장관에서 물리적 완전성이 떨어지는 문제가 있으며, 활성물질 및 가스발생계를 포함하는 1상과 독립된 코팅층을 포함하는 2상 시스템을 이용한 조성물(국제특허 공개 제03/011255호 또는 국제특허 공개 제01/10417호) 발명의 경우 그 계가 이중으로 구성되어 인위적인 2상 형성을 위한 제조 공정상의 어려움 및 비용 증가 등이 수반되었다.
이에, 본 발명자들은 이러한 문제들을 해결하고자 예의 연구한 결과, 놀랍게도 제제 자체가 저밀도이고, 약물의 물성에 무관하게 부유 가능하며, 용이하게 제조할 수 있는 위장체류형 다공성 정제로서 최소 약 30분 이상, 바람직하게는 약 2시간 이상, 보다 바람직하게는 약 12시간 이상 위장 내에서 부유하면서 활성물질을 일정한 속도로 방출하는 단일 매트릭스 정제를 제조함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서. 본 발명의 목적은 위장체류형 다공성 정제로서 위장 내에서 최소 약 30분 이상, 바람직하게는 약 2시간 이상, 보다 바람직하게는 약 12시간 이상 위장 내에서 부유하면서 활성물질을 일정한 속도로 방출하는 단일 매트릭스 제제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 상기 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약리학적 활성성분, 방출조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 위장체류형 다공성 정제, 바람직하게는 밀도 약 0.98 g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성성분, 방출조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 위장체류형 다공성 정제로서, 상기 방출조절제는 정제 총 질량을 기준으로 약 15% 내지 97% 함유되는 것인 위장체류형 다공성 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성성분, 방출조절제, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 승화성 물질을 혼합하는 단계, 혼합물을 타정하는 단계, 및 타정된 정제를 건조하는 단계를 포함하는 위장체류형 다공성 정제, 바람직하게는 밀도 약 0.98 g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 활성 성분을, 또는 필요에 따라 추가적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법, 혹은 용융과립법에 따라 과립화하는 단계 얻어진 과립물에 방출조절제 및 승화성 물질을, 또는 필요에 따라 추가적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계 타정하는 단계 및 타정된 정제를 건조시키는 단계를 포함하는 위장 체류형 다공성 정제, 바람직하게는 밀도 약 0.98 g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 위장 체류형 다공성 정제는 위장 내에서 최소한 약 30분 이상, 바람직하게는 약 2시간 이상, 보다 바람직하게는 약 12시간 이상 위장 내에서 부유하면서 활성물질을 일정한 속도로 방출할 수 있도록 하였으며, 정제 자체의 다공성에 기인하여, 약물의 물성에 무관하게 부유가능하고, 용이하게 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 위장 체류형 다공성 정제는 위장에서 장시간 체류하면서 일정한 속도로 약물을 방출시키므로 약물의 위장 및 소장에서의 흡수율을 높이고, 부작용을 감소시켜 양호하고 지속적인 치료를 제공하는 장점을 갖는다.
이하, 본 발명의 위장체류형 다공성 정제의 각 구성성분을 상세히 설명한다.
1. 활성성분
본 발명의 약리학적 활성물질은 고혈압치료제, 고지혈증치료제, 비만치료제, 당뇨병치료제, 전립선치료제, 성기능개선제, 면역억제제, 궤양치료제, 마약성 비마약성 진통제, 마취제, 소염진통제, 류마티스치료제, 스테로이드성 호르몬, 신경안정제, 항우울제, 수면진정제, 정신병치료제, 항전간제, 항경련제, 항팽만제, 항구토제, 천식치료 진해제, 비염치료제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 혈액순환제, 심장질환치료제, 이담제, 또는 골다공증치료제 등이 적용가능하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활성성분은 정제 총 질량을 기준으로 약 0.001 내지 90 질량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 약 0.003 내지 80 질량%로, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 75 질량%로 함유될 수 있어, 약물의 함량이 고용량인 제제의 제조에 응용이 가능하다. 따라서, 1회 복용량이 높은 약물의 경우에도 첨가제 함량을 최소화 하여 정제 총 질량 및 크기를 감소시킬 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 의한 위장체류형 다공성 정제는 약리학적으로 활성인 성분의 종류, 물성 등에 무관하게 제조되지만,
적용 가능한 고혈압치료제의 예에는 암로디핀, 펠로디핀, 니페디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 딜티아젬, 라시디핀, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 실라자프릴, 이미다프릴, 캅토프릴, 아테놀롤, 카르베딜롤, 독사조신, 프라조신, 이르베살탄, 로잘탄, 올메살탄, 또는 실니디핀 등이 있고,
고지혈증치료제에는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 페노피브레이트, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 겜피브로질, 베자피브레이트, 클로피도그렐, 실로스타졸, 트리플루살, 리마프로스트 또는 피타바스타틴 등이 있고,
비만치료제에는 올리스타트, 시부트라민, 카멜리아 시넨시스, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 펜테르민, 벤즈페타민, 디에틸프로피온, 또는 펜디메트라진 등이 있고,
당뇨병치료제에는 글리메피리드, 로지글리타존, 피오글리타존, 메트포민, 글리클라지드, 아카보즈, 보글리보즈, 글리벤클라마이드, 치옥트산 또는 레파글리나이드 등이 있고,
전립선 또는 방광치료제에는 피나스테리드, 탐술로신, 톨테로딘, 프로피베린, 옥시부티닌, 테라조신 또는 알푸조신 등이 있고,
성기능 개선제에는 타달라필, 실데나필, 바데나필, 미로데나필, 우데나필, 요힘빈, 요힘베, 아포모르핀, 펜톨아민, 또는 테스토스테론 등이 있고,
면역억제제에는 사이클로스포린, 타크로리무스, 에베로리무스, 시롤리무스, 마이코페놀린산 또는 아자치오프린 등이 있고,
궤양치료제에는 라니티딘, 레바미피드, 시메티딘, 오메프라졸, 파모티딘, 니자티딘, 테프레논, 미소프로스톨, 라베프라졸, 록사티딘, 에카베트, 판토프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 또는 애엽 95% 에탄올연조엑스 (Artemisiae Argyi Folium 95% ethanol ext.) 등이 있고,
비마약성 또는 마약성 진통제에는 파라세타몰, 카페인, 프로피페나존, 이부프로펜, 트라마돌, 데아놀, 케토롤락, 클로닉신, 메페남산, 아세틸살리실산, 메치오닌, 프라노프로펜, 아세클로페낙, 탈니플루메이트, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 멜록시캄, 셀레콕시브, 나부메톤, 에토돌락, 피록시캄, 로페콕시브, 니메술리드, 덱시부프로펜, 디아세레인, 잘토프로펜, 펜타닐, 코데인, 옥시코돈, 몰핀, 페치딘, 또는 디히드로코데인 등이 있고,
마취제에는 리도카인, 부피바카인, 옥시부프로카인, 프로포폴, 세보플루란, 엔플루란, 미다졸람, 또는 이소플루란 등이 있고,
류마티스치료제에는 히드록시클로로퀸, 부실라민, 또는 페니실라민 등이 있고,
스테로이드성 호르몬제에는 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 데플라자코트, 덱사메타손, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 베타메타손, 콜리스틴, 클로베타솔, 데속시메타손, 데소니드, 플루티카손, 또는 부데소니드 등이 있고,
신경안정제에는 알프라졸람, 부스피론, 토피소팜, 디아제팜, 클로티아제팜, 에티졸람, 로라제팜, 히드록시진, 브로마제팜, 또는 에틸 로플라제페이트 등이 있고,
항우울제에는 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트라린, 벤라팍신, 미르타자핀, 히퍼리쿰 퍼포라툼, 퀴누프라민, 트라조돈, 아미트리프틸린, 모클로베미드, 또는 밀나시프란 등이 있고,
수면진정제에는 트리아졸람, 졸피뎀, 독시라민, 플루니트라제팜, 클로랄 히드레이트, 브로티졸람, 페노바르비탈, 조피클론, 에스타졸람, 플루라제팜, 또는 미다졸람 등이 있고,
정신병치료제에는 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 할로페리돌, 조테핀, 네모나프리드, 또는 아리피프라졸 등이 있고,
항전간제에는 발프로인산, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 비가바트린, 라모트리진, 페니토인, 또는 메틸페니데이트 등이 있고,
항경련제에는 티로프라미드, 시메트로퓸 브로마이드, 옥티로늄, 피나베륨 브로마이드, 플로로글루시놀, 카로베린, 스코폴라민 부틸히드록시드, 디페메린, 메베베린, 글리코피로늄 히드록시드, 아클라토늄 나파디실레이트, 또는 페노베린 등이 있고,
항팽만제에는 이토프라이드, 모사프리드 또는 레보설피리드 등이 있고,
항구토제에는 온단세트론, 그라니세트론, 스코폴라민, 트로피세트론, 디멘히드리네이트, 피리독신, 라모세트론, 메클로진, 클로로페나민 등이 있고,
천식치료제 또는 진해제에는 메틸에페드린, 클로르페나민, 덱스트로메토르판, 디히드로코데인, 구아이페네신, 노스카핀, 라이소자임, 아세브로필린, 레보드로프로피진, 설포가이아콜, 페닐레프린, 벤프로페린, 슈도에페드린, 알부테롤, 포르모테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 클렌부테롤, 프로카테롤, 또는 살메테롤 등이 있고,
비염치료제에는 페닐프로판올라민, 클로르페나민, 아트로파 벨라돈나, 브롬페니라민, 페닐에프린, 트리프로리딘, 글리시리진산, 세트리진, 에바스틴, 테르페나딘, 또는 펙소페나딘 등이 있고,
항생제에는 반코마이신, 네틸마이신, 이세파마이신, 리보스타마이신, 미크로노마이신, 아미카신, 아스트로아미신, 토브라미아신, 겐타마이신, 클라리스로마이신, 시소마이신, 카나마이신, 세파클러, 세프트리악손, 세프메타졸, 세파제돈, 세픽심, 세포티암, 플로목세프, 세프테졸, 세프라딘, 세포탁심, 세파드록실, 세프프로질, 세프피라미드, 세포페라존, 세프타지딤, 세프디니르, 세프포독심 프록세틸, 설박탐, 세프미녹스, 세프티족심, 세프디토렌 피복실, 세푸록심 악세틸, 세파만돌, 세포테탄, 세팔렉신, 세포라니드, 세프부페라존, 세파트리진, 세푸록심, 세페핌, 세프테람 피복실, 세프록사딘, 세파졸린, 세프메녹심, 반코마이신, 테이코플라닌, 푸지딘산, 스펙티노마이신, 포스포마이신, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 아즈트레오남, 로라카르베프, 아목시실린, 클라불란산, 암피실린, 바캄실린, 피페라실린, 시클라실린, 타조박탐, 설타미실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 토수플록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 또는 스파르플록사신 등이 있고,
항진균제에는 이트라코나졸, 플루코나졸, 테르비나핀, 암포테리신 B, 케토코나졸, 또는 니스타틴 등이 있고,
항바이러스제에는 라미부딘, 아시크로비어, 팜시크로비어, 발라시크로비어, 메치소프리놀, 리바비린, 오셀타미비어, 간시크로비어, 이미퀴모드, 인디나비어, 넬피나비어, 스타부딘, 또는 지도부딘 등이 있고,
혈액순환제에는 징코 빌로바 추출물, 니세르골린, 니모디핀, 펜톡시필린, 프록시필린, 쿠마린, 칼리디노게나제, 멜리로투스 오피시날리스, 아즈말리신, 알미트린, 시티콜린, 빈부르닌, 아스코르빈산, 아세틸카르니틴, 옥시라세탐, 콜린, 또는 피라세탐 등이 있고,
심장질환치료제에는 디곡신, 메틸디곡신, 니코란딜, 트리메타지딘, 몰시도민, 딜라제프, 이소소르비드 니트레이트, 또는 니트로글리세린 등이 있고,
이담제에는 우루소데옥시콜린산 등이 있고,
골다공증치료제에는 알렌드론산, 리세드론산, 이반드론산, 파미드론산, 메나테트레논, 살카토닌, 테리파라타이드 또는 엘카토닌 등이 있다.
위에 예로든 약물 뿐 만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 등의 형태도 본 발명의 활성물질의 범주에 속하나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
2. 방출조절제
본 발명의 방출조절제는 셀룰로오스 중합체, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리사카라이드, 교차결합 폴리아크릴산, 지방산의 글리세롤 에스테르, 폴리비닐피롤리돈류, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 히아루론산 나트륨(sodium hyaluronate), 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 방출조절제의 종류에는 셀룰로오스 중합체 및 이들의 유도체, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리사카라이드 및 이들의 유도체, 교차결합 폴리아크릴산 및 이들의 유도체, 또는 지방산의 글리세롤 에스테르 등이 있다.
알킬치환 셀룰로오스 유도체는 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬기로 각각 치환된 것들로, 아세틸 셀룰로오스 (acetyl cellulose), 아세트산 호박산 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 메틸셀룰로오스 (methylcellulose), 히드록시메틸셀룰로오스 (hydroxymethylcellulose), 히드록시에틸셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스 (hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스 (carboxymethylcellulose) 및 이들의 염류를 포함하는 유도체 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있다. 이들의 점도는 2% (w/v) 수용액으로 하여 점도를 20°C에서 측정하였을 때 약 3 cp 내지 100000 cp의 것을 사용할 수 있으며, 2시간 미만의 방출을 목적으로 하는 경우에는 약 100 cp 이하의 점도를 나타내는 고분자를, 2시간 이상의 방출을 목적으로 할 경우에는 약 100 cp 이상의 점도를 나타내는 고분자를 사용하는 것이 바람직하며, 목적하는 방출패턴에 따라 당업자가 적절히 조절하여 사용할 수 있다. 특히 바람직한 알킬치환 셀룰로오스는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
폴리알킬렌옥사이드에는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드와 폴리프로필렌옥사이드의 공중합체 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드를 사용할 수 있는 데, 이는 미치환 에틸렌옥사이드의 선형 중합체를 나타내며, 폴리(에틸렌옥사이드)들의 질량평균 분자량은 바람직하게는 약 1 × 105 내지 약 1 × 107 이며, 보다 바람직하게는 약 1 × 106 내지 약 7 × 106 이다.
폴리사카라이드 검은 천연의 것과 변성된 것(반합성)을 모두 사용할 수 있다. 예로서는 덱스트란(dextran), 웰란검(welan gum) 및 람산검(rhamsan gum), 구아검(guar gum), 로커스트빈검 (locust bean gum), 잔탄검 (xanthan gum), 시클로덱스트린 (cyclodextrin), 아라비아검 (arabic gum), 젤란검 (gellan gum), 카라야검 (karaya gum), 알긴산 (alginic acid), 카제인 (casein), 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum), 트라가칸스검 (tragacanth gum), 펙틴 (pectin), 글루코만난(glucomannan), 가티검 (ghatti gum), 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 퍼셀레란 (furcelleran), 풀루란 (pullulan), 카라기난 (carrageenan), 글루코사민 (glucosamine), 키토산 (chitosan), 호화전분 (pregelatinized starch) 및 이들의 유도체가 있으며, 이 중에서 1종 이상의 성분을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 유도체는 염류의 개념도 포함한다. 바람직한 폴리사카라이드 검은 구아검, 잔탄검, 카라야검, 알긴산, 트라가칸스검 및 키토산 등을 들 수 있다.
바람직한 교차결합 폴리아크릴산은 25℃에서 1% 수성용액으로 약 4,000 내지 약 60,000cp 범위의 점도를, 보다 바람직하게는 약 20,000 내지 약 40,000cp 범위의 점도를 가지는 것들이다. 바람직한 예는 카보폴(Carbopol®NF 971P, 974P 및 934P, BFGoodrich Co., USA), 카보필 (Noveon®AA-1, Polycarbophil, Lubrizol Co., USA) 또는 전분/아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체인 WATER LOCK®(Grain Processing Corporation, USA) 등 이다.
지방산의 글리세롤 에스테르에는 글리세롤 스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 글리세롤 디베헤네이트, 또는 글리세롤 팔미토스테아레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 들 수 있다.
이 외에 기타의 방출조절제로 폴리비닐피롤리돈류, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 히아루론산 나트륨(sodium hyaluronate) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않으며 약물의 방출속도를 조절할 수 있는 것이면 어느 것이나 사용가능하다.
본 발명의 바람직한 방출조절제에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시에틸셀룰로오스 및 교차결합 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 들 수 있다.
이 방출조절제는 제제 총 질량을 기준으로 약 10 내지 97질량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 약 15 내지 97질량%로, 보다 바람직하게는 약 17 내지 95 질량%로 함유될 수 있다. 10% 미만으로 함유될 경우 약물의 방출조절기능이 충분하지 못하고 초기에 급격한 약물의 방출이 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 방출조절제는 약리학적 활성 성분 1 질량부에 대하여 바람직하게는 약 0.1 내지 98 질량부로, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 90 질량부로 사용될 수 있다.
3. 첨가제
본 발명의 위장체류형 다공성 정제는 색상, 안정성, 용출조절, 약물의 과다 방출 억제, 및 약제의 맛 차폐 등의 효과를 위해, 또한 본 발명의 정제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 상기 필수성분 외에 하나 이상의 결합제, 부형제 및 활택제 등의 약제학적 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(i) 결합제
결합제는 본 발명의 위장체류형 다공성 정제의 생산성을 용이하게 하기 위해 요구되며, 특히 주약의 함량이 많으며 주약의 타정성이 좋지 않을 경우에 정제의 스티킹 (sticking), 캡핑 (capping), 라미네이션 (lamination) 등을 방지하고 유동성 및 충전성을 개선할 목적으로 과립제조시에 사용된다.
사용 가능한 결합제는 폴리비닐피롤리돈류, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 아라비아검, 트라가칸타검, 잔탄검 (xanthan gum), 알긴산 나트륨, 펙틴, 한천, 수 분산성 전분및 그 유도체 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 것을 사용할 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 그러나 본 발명에서 사용될 수 있는 결합제는 이에 한정되지 않으며, 과립제조의 목적으로 사용할 수 있는 것이면 어느 것이나 사용가능 하다.
결합제는 제제총 질량을 기준으로 약 0.1∼15 질량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 10 질량%로 함유될 수 있다. 결합제는 당업자가 통상적인 과립제조의 목적으로 사용하는 범위로 사용가능 하다. 이 때 그 함량이 0.1 질량% 미만인 경우에는 과립이 잘 형성되지 않을 우려가 있고, 그 함량이 15 질량%를 초과할 경우에는 타정 후 지나치게 경도가 증가하거나 sticking 등의 장해로 인해 정제 성형에 영향을 줄 우려가 있다.
(ii) 활택제
스테아린산 마그네슘, 탈크, 실리카, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 발린 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 이산화규소, 하이드로탈사이트 (hydrotalcite), 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 하이드록시드, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트, 및 활석 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 최소 약 30분 이상 붕해되지 않고 부유하는 위장체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공하는 데, 이하 상세히 설명한다.
본 발명은 약리학적 활성성분, 방출조절제, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 승화성 물질을 혼합하는 단계, 혼합물을 타정하는 단계, 및 타정된 정제를 건조하는 단계를 포함하는 위장체류형 다공성 정제, 바람직하게는 밀도 약 0.98g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공한다.
상기 혼합하는 단계는 약리학적 활성 성분, 방출조절제, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 승화성 물질을 단순 혼합하는 단계, 또는 약리학적 활성 성분을 과립화하는 단계 및 얻어진 과립물에 방출조절제 및 승화성 물질을 혼합하는 단계일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 타정 전, 타정 후, 또는 타정 전 및 타정 후에 추가적으로 혼합되어 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 승화성 물질은 건조 후에 건조 전 정제 총 질량을 기준으로 약 3 내지 70 질량% 함유될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서 상기 승화성 물질은 또한 승화점이 약 30 내지 100℃일 수 있으며; 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 및 저급지방산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 상기 건조하는 단계는 약 30 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 약 50 내지 80℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
나아가, 본 발명은 활성 성분을, 또는 필요에 따라 추가적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법, 혹은 용융과립법에 따라 과립화하는 단계; 얻어진 과립물에 방출조절제 및 승화성 물질을, 또는 필요에 따라 추가적으로 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; 타정하는 단계; 및 타정된 정제를 건조시키는 단계를 포함하는 위장 체류형 다공성 정제, 바람직하게는 밀도 약 0.98 g/cm3 이하의 위장 체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 있어서의 혼합하는 단계가 상기 방출조절제를 정제 총 질량을 기준으로 약 15% 내지 97%로 포함되도록 하여 혼합하는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 위장 체류형 다공성 정제를 제공한다.
상기 과립화 하는 단계는 약리학적 활성성분 등을 통상적인 방법으로 혼합한 후, 건식 과립, 습식과립, 용융과립, 유동층 과립 공정 등의 방법, 및 직접압축, 몰딩 및 압출성형 등의 방법을 통해 수행될 수 있고, 바람직하게는, 습식과립, 용융과립, 건식과립, 유동층 과립 등의 방법을 통해 수행될 수 있으며, 상기에서 2 가지 이상의 방법을 동시에 적용할 수도 있다.
상기 건조하는 단계는 타정한 정제를 대기압 하, 감압하, 또는 진공 중에서 약 30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 40 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 80 ℃ 의 온도에서 건조시켜 승화성 물질을 승화시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
상기 승화성 물질은 경구 투여 가능한 것으로, 활성 성분, 방출조절제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 압축 타정된 후 단순한 건조 과정을 거치면서 승화됨으로써 정제에 다공성을 부여하여 위내에서 체액에 의해 쉽게 부유될 수 있게 한다.
바람직한 효과를 나타내기 위해서 상기 승화성 물질은 승화점이 30 이상인 물질로, 약 30 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 40 내지 90 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 80 ℃의 건조 조건에서 쉽게 승화될 수 있어야 하며, 필요시 감압하 혹은 진공하 에서 진행할 수도 있다. 승화 공정 후에 극소량이 잔류될 가능성이 있으므로 경구투여가 가능한 것이 바람직하다.
이 승화성 물질은 건조 후 정제 최종 질량을 기준으로 약 3 내지 70 질량%의 양으로 사용하며, 약 4 내지 60 질량%의 양이 바람직하다. 3%보다 낮은 양의 승화성 물질을 포함한 경우에는 정제의 부유성에 영향을 미칠 수 있으며 70%보다 많은 양의 승화성 물질을 포함한 경우에는 많은 양의 승화성 물질을 휘발시켜야 하므로 경제적으로 비효율적이며 쉽게 파손될 우려가 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 승화성 물질의 대표적인 예에는 멘톨, 치몰, 캄파, 아디프산 같은 유기산, 또는 아라키드산(arachidic acid), 카프르산(capric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미트산(palmitic acid) 같은 저급지방산이 있으며, 보다 바람직하게는 멘톨, 캄파 또는 치몰을, 가장 바람직하게는 멘톨 또는 캄파를 사용할 수 있다
본 발명에 의한 방법에 의해 특수한 제제 기술을 이용하거나 복잡 다단한 공정을 거치지 않고서도 간단하게 경구투여용 위장체류형 다공성 정제를 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 위장체류형 다공성 정제는 그 자체가 다공성의 저밀도 제제이므로 시간의 지체 없이 위에서 곧 바로 부유되어 위장내에 체류하며 지속적으로 약물을 방출하므로, 기존에 보고 되었던 1) 투여 후 일정 시간 동안 위장 내에서 체액과의 접촉을 해야 가스가 발생되어서 부유하는 시스템, 2) 팽윤해야 비로서 부유하게 되는 가스 발생 시스템, 3) 팽윤에 의존하는 시스템이 가진 단점을 극복한 것으로서 보다 재현성 있고 정확한 위내체류를 제공할 수 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 실시예 1 내지 12, 14, 18, 및 20에서 제조된 정제의 약물 용출율을 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 내지 10 :
하기 표 1a 및 1b에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 비교예 1 내지 10의 정제를 제조하였다.
[표 1a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000001
[표 1b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000002
비교예 1 내지 5의 제조
상기 성분들을 균일하게 혼합하고 60메쉬의 체로 체과한 후 그 결과물을 추가의 첨가제 없이 압축 타정하여 가스발생물질로 NaHCO3 및 구연산을 포함하는 상기 표 1a에 제시된 조성을 갖는 비교예 1 내지 2와 비교예 4, 5의 제제를 제조하였다.
또한, 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel LF)를 95% 에탄올에 용해시키고, 가바펜틴에 상기 결합액을 가하여 혼합하고 과립기로 과립을 제조하고 건조한 후 35호체로 체과하였다. 기타 부형제들을 35호체로 체과한 후 상기에서 얻어진 과립물과 고르게 혼합하고 압축 타정하여 상기 표 1a에 제시된 조성을 갖는 비교예 3의 제제를 제조하였다.
비교예 6 내지 10의 제조
비교예 6에 해당하는 조성의 성분들 중 만니톨, 트윈 80 및 폴리비닐피롤리돈을 물에 녹여 분무건조한 후 나머지 성분들과 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 약 45도의 건조기에서 24시간 동안 건조시키면서, 멘톨의 잔류량이 1mg 미만인 때에 승화가 완료된 것으로 확인하여 비교예 6의 정제를 얻었다.
비교예 7에 해당하는 조성의 성분들 중 만니톨, 트윈 80 및 폴리비닐피롤리돈을 물에 녹여 분무건조한 후 나머지 성분들과 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 비교예 6에서와 동일한 방법으로 건조시켜 비교예 7의 정제를 얻었다.
비교예 8 내지 비교예 10에 해당하는 조성의 성분들 중 만니톨과 폴리비닐피롤리돈을 물에 녹여 분무건조한 후 나머지 성분들과 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다. 얻어진 정제를 비교예 6에서와 동일한 방법으로 건조시켜 비교예 8 내지 10의 정제를 얻었다.
실시예 1 내지 12 : 약물을 포함하는 위장체류형 다공성 정제의 제조
하기 표 2a 내지 표 2b에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 실시예 1 내지 12의 제제를 제조하였다.
[표 2a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000003
[표 2b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000004
히드록시프로필셀룰로오스(Klucel LF)를 95% 에탄올에 용해시켰다. 가바펜틴에 상기 결합액을 가하여 혼합하고 과립기로 과립을 제조하고 건조한 후 35호체로 체과하였다. 멘톨 및 기타 부형제들을 35호체로 체과한 후 상기에서 얻어진 과립물과 고르게 혼합한 후 압축 타정하였다. 이렇게 얻은 정제들을 건조 오븐에서 60℃에서 6시간 건조하여 멘톨을 완전히 승화시켜 상기 표 2a 및 2b에 제시된 조성을 갖는 실시예 1 내지 12의 제제를 제조하였다.
실시예 13 내지 24 : 약물을 포함하는 위장체류형 다공성 정제의 제조
하기 표 3a 내지 표 3b에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 실시예 13 내지 24의 제제를 제조하였다.
[표 3a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000005
[표 3b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000006
히드록시프로필셀룰로오스(Klucel LF)를 95% 에탄올에 용해시켰다. 각각의 약물에 상기 결합액을 가하여 혼합하고 과립기로 과립을 제조하고 건조한 후 35호체로 체과하였다. 멘톨 및 기타 부형제들을 35호체로 체과한 후 상기에서 얻어진 과립물과 고르게 혼합한 후 압축 타정하였다. 이렇게 얻은 정제들을 건조 오븐에서 60℃에서 6시간 건조하여 멘톨을 완전히 승화시켜 상기 표 3a 및 3b에 제시된 조성을 갖는 실시예 13 내지 24의 제제를 제조하였다.
실시예 25 내지 36 : 약물을 포함하는 위장체류형 다공성 정제의 제조
하기 표 4a 내지 표 4b에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 실시예 25 내지 36의 제제를 제조하였다.
[표 4a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000007
[표 4b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000008
히드록시프로필셀룰로오스(Klucel LF)를 95% 에탄올에 용해시켰다. 각각의 약물에 상기 결합액을 가하여 혼합하고 과립기로 과립을 제조하고 건조한 후 35호체로 체과하였다. 멘톨 또는 캄파 및 기타 부형제들을 35호체로 체과한 후 상기에서 얻어진 과립물과 고르게 혼합한 후 압축 타정하였다. 이렇게 얻은 정제들을 건조 오븐에서 각각 80℃에서 6시간 건조하여 멘톨 또는 캄파를 완전히 승화시켜 상기 표 4a 및 4b에 제시된 조성을 갖는 실시예 25 내지 36의 제제를 제조하였다.
실시예 37 내지 50 : 약물을 포함하는 위장체류형 다공성 정제의 제조
하기 표 5a 내지 표 5c에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 실시예 37 내지 50의 제제를 제조하였다.
[표 5a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000009
[표 5b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000010
[표 5c]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000011
상기 성분들을 35호체로 체과한 후 5분 내지 30분간 통상의 방법으로 혼합하고 그 혼합물을 압축 타정하였다. 이렇게 얻은 정제들을 건조 오븐에서 80℃에서 6시간 동안 건조하여 멘톨을 완전히 승화시켜 상기 표 5a 내지 5c에 제시된 조성을 갖는 실시예 37 내지 50의 제제를 제조하였다.
실시예 51 내지 62 : 약물을 포함하는 위장체류형 다공성 정제의 제조
하기 표 6a 내지 표 6b에 제시된 조성에 따라, 다음과 같은 방법으로 실시예 51 내지 62의 제제를 제조하였다.
[표 6a]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000012
[표 6b]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000013
상기 성분들을 35호체로 체과한 후 5분 내지 30분간 통상의 방법으로 혼합하고 그 혼합물을 압축 타정하였다. 이렇게 얻은 정제들을 건조 오븐에서 60℃에서 6시간 동안 건조하여 멘톨 혹은 캄파를 완전히 승화시켜 상기 표 6a 내지 6b에 제시된 조성을 갖는 실시예 51 내지 62의 제제를 제조하였다.
시험예 1: 부유력 시험
상기 실시예 1 내지 50 및 비교예 1 내지 10에서 제조된 제제의 부유력을 100ml 부피의 메스실린더를 이용하여 관찰하였다. 인공위액(pH 1.2)에 각 정제를 넣고 부유하기 까지 소요되는 시간인 부유 도달 시간 (lag time)과 부유유지시간 및 정제가 붕해되는 시간을 측정하여 그 결과를 아래 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000014
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 50의 제제의 경우 약물의 종류나 방출조절제, 승화성 물질의 종류 및 함량에 무관하게 부유도달시간이 전혀 소요되지 않는 반면, 가스발생물질을 포함하지 않은 비교예 3은 전혀 부유하지 않았고, 가스발생물질을 포함한 비교예 1 및 2의 경우는 약 15분 이상의 부유도달시간이 요구됨을 확인할 수 있었다. 나아가, 본원발명의 다공성 제제는 외부의 자극에 무관하게 부유력을 계속 유지한 반면, 비교예 1 내지 2의 경우 일단 완전히 부유한 후에도 흔들림, 건드림과 같은 약한 외부 자극에 의해서 다시 가라앉았다가 부유하는 등의 현상을 나타냈다.
또한 방출조절제를 포함하지 않는 비교예 4 및 5의 경우 모두 부유하지 않는 것은 물론, 수초 이내에 붕해를 개시하여 15분 이내에 완전히 붕해되는 것을 확인할 수 있었다.
나아가, 비교예 6의 경우 부유는 하였으나 늦어도 10분 내에 신속히 붕해가 개시되었고 비교예 7 내지 10은 모두 입수와 동시에 가라앉아 부유하지 않았으며 역시 10분 이내에 신속시 붕해되었다.
시험예 2: 밀도 및 부유도달 시간 측정
실시예 51 내지 62에서 제조된 다공성 정제의 직경과 높이를 측정하여 부피를 계산하고 정제의 질량을 칭량하여 밀도를 계산하였다. 또한 인공위액(pH 1.2)에 각 정제를 넣고 부유하기까지 소요되는 시간인 부유 도달 시간 (lag time)을 측정하여 그 결과를 아래 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2009003402-appb-I000015
표 8과 같이 위장체류형 다공성 정제의 밀도가 약 0.98 g/cm3일 경우에 정제의 부유에 1분에서 3분 정도 소요되는 것을 확인할 수 있었고 즉시 부유를 위해서는 밀도가 0.97 g/cm3 이하여야 함을 확인하였다.
시험예 3: 약물용출시험
상기 실시예 1 내지 12, 실시예 14, 및 실시예 18 및 실시예 20에서 제조된 정제의 약물용출 경향을 대한약전 9개정의 용출시험법 제 2법 (패들법)에 따라 관찰하였다. 각 실시예의 정제 6정씩을 인공위액(pH 1.2) 900mL 중에서 50rpm, 37±0.5℃의 조건에서 시험을 시행하여 시험개시 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 그리고 12 시간 후에 용출액 5 mL씩을 정취하고 공경 0.45 ㎛ 멤브레인필터로 여과한 여액을 분석하여 용출률을 산출하고 그 결과를 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타내었다.
본 발명에 의한 위장체류형 다공성 정제는 용출액 중에서 일정시간 이상 부유하면서 다양한 약물방출 패턴을 보였다. 따라서, 본 발명에 의한 위장 체류형 다공성 정제는 부유를 통해 위내 체류를 유지함은 물론, 치료 목적에 부합되는 다양한 약물 방출시간의 조절, 두 가지를 동시에 만족시키는 제제임이 확인되었다.

Claims (17)

  1. 약리학적 활성성분, 방출조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 밀도 0.98g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 약리학적 활성성분은 정제 총 질량을 기준으로 0.001 내지 90 질량% 함유되는 것인 위장체류형 다공성 정제.
  3. 약리학적 활성성분, 방출조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 위장체류형 다공성 정제로서, 상기 방출조절제는 정제 총 질량을 기준으로 15% 내지 97% 함유되는 것인 위장체류형 다공성 정제.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 방출조절제는 셀룰로오스 중합체, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리사카라이드, 교차결합 폴리아크릴산, 지방산의 글리세롤 에스테르, 폴리비닐피롤리돈류, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 히아루론산 나트륨(sodium hyaluronate), 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 위장체류형 다공성 정제.
  5. 제4항에 있어서, 방출조절제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시에틸셀룰로오스, 및 교차결합 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 위장체류형 다공성 정제.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 결합제, 부형제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 위장체류형 다공성 정제.
  7. 약리학적 활성성분, 방출조절제, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 승화성 물질을 혼합하는 단계, 혼합물을 타정하는 단계, 및 타정된 정제를 건조하는 단계를 포함하는 밀도 0.98 g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 혼합하는 단계는 약리학적 활성 성분, 방출조절제, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 및 승화성 물질을 단순 혼합하는 단계인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 혼합하는 단계는 약리학적 활성 성분을 과립화하는 단계 및 얻어진 과립물에 방출조절제 및 승화성 물질을 혼합하는 단계를 포함하는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 타정 전, 타정 후, 또는 타정 전 및 타정 후에 추가적으로 혼합되어 제조하는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 승화성 물질은 건조 후 건조 전 정제 총 질량을 기준으로 3 내지 70 질량% 함유되는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 승화성 물질은 승화점이 30 내지 100℃인 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  13. 제7항에 있어서, 승화성 물질은 멘톨, 캄파, 치몰, 유기산, 및 저급지방산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  14. 제7항에 있어서, 건조하는 단계는 30 내지 100℃의 온도에서 이루어지는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  15. 제7항에 있어서, 건조하는 단계는 50 내지 80℃의 온도에서 이루어지는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  16. 제7항에 있어서, 혼합하는 단계는 상기 방출조절제를 정제 총 질량을 기준으로 15% 내지 97%로 포함되도록 하여 혼합하는 것인 위장체류형 다공성 정제의 제조방법.
  17. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 0.98 g/cm3 이하의 위장체류형 다공성 정제.
PCT/KR2009/003402 2008-06-24 2009-06-24 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법 WO2009157711A2 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20080059488 2008-06-24
KR10-2008-0059488 2008-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009157711A2 true WO2009157711A2 (ko) 2009-12-30
WO2009157711A3 WO2009157711A3 (ko) 2010-03-11

Family

ID=41445105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2009/003402 WO2009157711A2 (ko) 2008-06-24 2009-06-24 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009157711A2 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010006353A (ko) * 1997-04-18 2001-01-26 고든 라이트 위 체류 약제조성물
KR20070028598A (ko) * 2004-06-28 2007-03-12 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 경구용 서방성 제제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010106353A (ko) * 2001-10-27 2001-11-29 전영웅 활성탄이 함유된 인쇄용 잉크의 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010006353A (ko) * 1997-04-18 2001-01-26 고든 라이트 위 체류 약제조성물
KR20070028598A (ko) * 2004-06-28 2007-03-12 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 위 체류 성질을 갖는 테디사밀의 경구용 서방성 제제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SINGH, B. N. ET AL.: 'Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention' JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE vol. 63, 2000, pages 235 - 259 *
STREUBEL, A. ET AL.: 'Floating matrix tablets based on low density foam powder: effects of formulation and processing parameters on drug release' EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES vol. 18, 2003, pages 37 - 45 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009157711A3 (ko) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100822519B1 (ko) 위장 내에서 제어방출되는 단일 매트릭스 정제
JP4865945B2 (ja) 経口の延長放出性医薬品剤形
CA2717947C (en) Orally-disintegrating solid preparation
EP1670440B1 (en) Hrt formulations
WO2011053003A2 (en) Gastric-retentive sustained release formulation containing pregabalin, polyethyleneoxide and pva-peg graft copolymer
US8753682B2 (en) Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole
WO2013058450A1 (ko) 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
WO2011152652A2 (ko) 1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상 효과를 제공하는 아세클로페낙 서방성 제제
WO2019088669A1 (ko) 붕해가 개선된 경구용 고형 제제 조성물 및 이의 제조 방법
NZ281236A (en) Tablet (composition) comprising paracetamol (aceta-minophen) and domperidone (5-chloro-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol -1-yl) propyl]-4-piperidinyl]-1,3-dihydra-2H-benzimidazol-2-one)
US20050202081A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
WO2018097629A1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
KR101485421B1 (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
US8563035B2 (en) Oral tablet compositions of dexlansoprazole
WO2002036077A2 (en) Once a day antihistamine and decongestant formulation
JP2014508187A (ja) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物
KR20060109919A (ko) 5-ｈｔ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의용도 및 그들을 이용한 치료 방법
WO2009157711A2 (ko) 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법
WO2022075760A1 (ko) 아프레밀라스트를 함유하는 약학 조성물
WO2016137266A2 (ko) 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물
WO2017171508A1 (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 타다라필 및 탐수로신 함유 캡슐 복합제제
WO2016195377A2 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
WO2021080184A1 (ko) 콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물
WO2022103233A1 (ko) 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09770383

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09770383

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2