KR20010006353A - 위 체류 약제조성물 - Google Patents

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KR20010006353A
KR20010006353A KR1019997009438A KR19997009438A KR20010006353A KR 20010006353 A KR20010006353 A KR 20010006353A KR 1019997009438 A KR1019997009438 A KR 1019997009438A KR 19997009438 A KR19997009438 A KR 19997009438A KR 20010006353 A KR20010006353 A KR 20010006353A
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Abstract

본 발명은 위 체류 약제조성물과 관련되며, 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다.
(a) 벤즈아미드 또는 벤즈아미드 염으로 구성되는 유효성분
(b) 이산화탄소발생 시스템; 그리고
(c) 이산화탄소 발생수단에 의해 발생된 이산화탄소의 부분적 정체를 위한 수단.

Description

위 체류 약제조성물{GASTRIC-RETAINED PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
도 1은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 티아프라이드히드로클로라이드 정제의 복용후, 시간경과에 따른 티아프라이드염기의 평균혈장수준을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 벤즈아미드족으로부터 유효성분이 함유된 위 체류를 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
벤즈아미드는 그 구조가 다음식으로 이루어지는 화합물이다.
어떠한 벤즈아미드는 치료, 특히 중추신경계통 질환치료를 위한 약제의 유효성분으로서 유용하다.
이러한 벤즈아미드는 아미술프라이드, 티아프라이드, 술피라이드와 그것들의 염 그리고 필요하다면, 그것들의 거울상이성질체와 이들 거울상이성질체의 염, 뿐만아니라 그것들의 일부 유도체로 구성될 수 있다.
이들 벤즈아미드는 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 그러나, 본 출원인은 이러한 벤자아미드의 경구경로에 의한 투여가 낮은 및/또는 불규칙한 생체이용률을 가져올 수 있다는 것을 입증하였다. 용어 "생체이용률"이란 약제 형태로부터 흡수되고 혈장에 도달하는 유효성분의 비율을 의미하는 것으로 여기서는 이해된다.
낮거나 또는 불규칙한 생체이용률은 몇가지 요인의 결과일 수 있는데, 그 중에는 다음을 들 수 있다: 유효성분 또는 그것을 함유하는 약제형태의 낮은 용해도 또는 매우 느린 위장관의 전체길이에 걸쳐서 또는 일부분에서 유효성분의 불안정성; 유효성분의 점막내 또는 간장 수준에서의 효소적 분해; 장을 통한 유효성분의 느린 수동적 확산으로 인한 느리거나 불완전한 흡수, 또는 활성 메커니즘일 경우 운반 시스템의 포화.
어떤 유효성분의 생체이용률은 위장관 전체길이에 걸쳐 유효성분을 방출하는 지속성 방출조제에 의해 조절할 수 있다는 사실은 알려져 있다.
그러나, 본 출원인은 그러한 처방이 벤즈아미드족의 화합물에는 적합치 않다는 것을 입증할 수 있었다. 사실, 본 출원인은 벤즈아미드가 일반적으로 인체의 결장수준에서는 흡수가 잘 안되나, 한편으로 소장에서는 흡수가 훨씬 좋다고 규정할 수 있었다.
어떠한 벤즈아미드는 흡수가 소장의 윗부분, 즉, 공장, 십이지장 또는 근위회장에서 거의 오로지 일어난다.
연구가 진행됨에 따라, 본 출원인은 다음으로 소장수준, 더 자세하게는 소장의 윗부분에서 흡수가 잘 일어날 수 있도록 하는, 위체류를 위한 약제조성물의 형태로 벤즈아미드를 조제함으로써 그것의 생체이용률을 증가시키는 것을 고려하게 되었다.
본 발명은 따라서 위 체류를 위한 약제조성물로 구성되어 있으며 다음으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
(a) 벤즈아미드 또는 벤즈아미드 염으로 구성된 유효성분
(b) 이산화탄소 발생 시스템, 그리고
(c) 상기 이산화탄소 발생시스템에 의해 발생된 이산화탄소의 부분적 정체를 시키는 수단.
도면은 인체내에서 티아프라이드 염산염의 혈장방출프로필을 나타내며 이 프로필은 본 발명에 의한 약제조성물로부터 얻어진 것이다.
유효성분이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화합물일 때, 본 발명의 관점에서 용어 "벤즈아미드"는 달리 언급되지 않으면, 그것들의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 포함하여 이 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체 이성질체도 포함한다.
위 체류를 위한 약제조성물은 유효성분의 장기 및/또는 조절된 방출의 관점에서 위에서 한시간 이상 체류시키고자 한 것이다.
본 발명에 의한 위 체류를 위한 약제조성물은 위에 포함된 액체의 표면에 부유할 수 있고, 흡수된 후 매우 신속히 부유할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 수성액체와 접촉후 2분 미만에 부유가 가능하다는 것을 입증할 수 있었다.
제약조성물이 위로부터 방출되는 것을 피하기 위해 흡수 뒤에 가능한 빨리 부유가 일어나는 것은 매우 중요하다. 실제로 위 체류를 위한 약제조성물이 단식환자에게서 흡수후 3분내에 부유하지 못하면, 그것이 위에서 배출되는 확률은 허용될 수 없게 되는 것도 일반적으로 고려되었다.
본 발명은 더 구체적으로는 티아프라이드와 그것의 산화물과 염뿐만 아니라 술피라이드, 아미술프라이드와 그것들의 염, 그것들의 거울상이성질체와 이들 거울상이성질체의 염으로 구성된 유효성분에 관련된다.
술피라이드 또는 5-(아미노술포닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리딘일)메틸]-2-메톡시벤즈아미드와 그것들의 제조방법은 특수 프랑스 의약 특허 No. 4879M에 기술되어 있으며, 그 교시 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.
술피라이드는 (i) 탈억제증상 투약용: 정신병 또는 현저한 금단 상태, 아프라그마티즘, 의지상실 또는 (ii) 반생산 증상 투약용: 정신착란 또는 정신혼동, 정신분열을 위한 급성 및 만성의 정신병 치료에 유용한 신경이완제이다.
티아프라이드 또는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤즈아미드, 그것의 염과 그것의 산화물 그리고 그것의 제조방법은 프랑스 특허 No. 75 09808에 기술되어 있으며, 그 교시 내용은 본 명세서에 모두 포함된다. 티아프라이드는 특히 염산염 형태로, 정신이상자의 불안감 및 공격성, 특히 알콜중독자와 노인의 경우 활동과다, 공격적 또는 자극과민성 현상으로 나타나는 행동장해, 예를들면 떨림, 자발적 또는 의인성 신경근 이상운동증과 같은 운동행동장해, 그리고 예를들면 무도병, 경련, 편무도병과 같은 비정상 움직임들 두통, 편두통, 다양한 통증, 특히 심하고 고치기 어려운 고통과 같은 감각행동장애의 치료에 유용한 신경이완제이다. 본 발명은 특히 티아프라이드 염산염에 적합하다.
아미술프라이드 또는 4-아미노-N-[(1-에틸-2-피롤리딘일)메틸]5-(에틸술포닐)-2-메톡시-벤즈아미드와 그것의 거울상이성질체와 그것의 유도체 일부에 대해서는 프랑스 특허 No.78 01632에 기술되어 있으며, 그 교시 내용은 본 명세서에 모두 포함된다. 본 발명은 아미술프라이드 자체 즉, 4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(에틸술포닐)-2-메톡시벤즈아미드와 그것의 좌회전성 ((S)-(-)-아미술프라미드)와 우회전성((R)-(x)-아미술프라이드)거울상이성질체, 이들 거울상이성질체의 혼합물, 아미술프라이드 자체 및 그것의 거울상이성질체의 타르타르산 염, 뿐만 아니라 이들 타르타르산 염의 혼합물에도 매우 적합하다.
바람직한 타르타르산 염은 특허 FR 78 01632의 실시예 IV에 기술되어 있는 화합물, 즉, (S)-(-)-아미술프라미드의 (D)타르타르산 염, 다시말하면 (S)-(-)-4-아미노-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(에틸술포닐)-2-메톡시벤즈아미드의 [S-(R*,R*)]-2,3-디히드록시부탄디오에이트로 구성된다.
아미술프라이드는 정신병의 치료, 특히 편집증과 증식적인 정신분열증 그리고 급성 정신 착란 정신병의 치료와 또한 불완전한 정신분열상태, 잔여정신병의 발달과 완속의 억제상태의 치료에 유용한 신경이완제이다. 아미술프라미드는 또한 정서이상의 치료에도 유용하다.
상기에서 언급한 벤즈아미드 이외에 메토클로프라마이드, 베라리프라이드, 아리자프라이드 또는 클레보프라이드와 같은 다른 벤즈아미드도 본 발명의 배경안에서 사용될 수 있다.
이산화탄소 발생시스템은 기포형태로 이산화탄소를 형성하는 중요한 기능을 가진다. 이 기포는 본 발명에 의한 약제조성물을 신속히 도입시킨 후 위에 함유된 액체의 액체표면에서 유지하는 역할을 한다.
본 발명에 의한 약제조성물에서 알맞는 이산화탄소 발생시스템은 일반적으로 적어도 하나의 이산화탄소 발생제를 포함한다. 이산화탄소 발생제는 보통 탄산칼슘 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 알칼리금속의 중탄산염, 바람직하게는 중탄산나트륨이다.
이산화탄소 발생제로만 형성된 이러한 이산화탄소 발생시스템은 산성pH, 일반적으로 위의 산성 pH의 매질과 접촉을 한 후에 이산화탄소의 기포를 형성하기 시작한다.
이산화탄소 기포의 형성을 가속시키고, 따라서 본 발명에 의한 위체류를 위한 약제조성물의 부유를 증가시키기 위하여 pH와 상관이 없는 이산화탄소 발생시스템을 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 시스템에서는 상기한 것들과 같은 이산화탄소 발생제를 포함할 수 있을 뿐만 아니라 젖산과 같은 모노카르복실산, 폴리카르복실산과 폴리카르복실산의 부분염으로 형성된 기로부터 선택된 적어도 하나의 산성화합물을 포함할 수 있다. 산성화합물을 더 자세히 언급하면 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 시트르산과 모노소디움 시트레이트와 같은 그것들의 부분염들이다.
그러한 이산화탄소 발생시스템에서 산성화합물의 함량은 상기 이산화탄소 발생제에서의 몰수에 대하여 상기 산성화합물의 몰수가 화학양론양의 0.7 내지 1.4배가 되도록 일반적으로 선택된다. 그러나, 만약 본 발명에 의한 조성물의 조제에 들어오는 유효성분 또는 어떤 다른 성분이 염기성을 갖는다면, 결과적으로 산성화합물의 함량을 증가시키는 것이 필요할 수도 있다.
이산화탄소 발생시스템에 의해 발생된 이산화탄소의 부분적 정체를 허용하는 수단은 제어된 방법으로 이산화탄소의 확산을 허용해야 한다. 본 발명에 따른 약제조성물의 너무 짧은 부유시간을 가져오게 하는, 이산화탄소의 너무 급속한 확산은 막아야 한다. 반대로 본 발명에 의한 조성물내에서의 물 또는 수성화합물의 충분한 확산 뿐만 아니라 위내에서 상기 조성물의 결정된 부유시간을 보장하기 위해 이산화탄소의 충분한 확산을 허용해야 한다.
이 수단은 다공성 무기물매트릭스로 구성될 수 있고, 특히 규산염 또는 칼슘플루오라이드 기제의 매트릭스, 또는, 바람직하게는 중합체로 구성될 수 있다.
본 발명의 특히 유리한 관점에 의하면 상기한 중합체는 최소한 한가지의 친수성 중합체로 구성된다.
본 발명에 의한 약제조성물에 적합한 친수성 중합체는 수성액체, 특히 위안에 들어 있는 수성액체와 접촉시 히드로콜로이드 겔을 형성할 수 있는 것들이다.
이러한 친수성 중합체로서, (i) 천연 다당류, 예를 들면 알기네이트, 크산탄고무, 구아고무 또는 카롭고무, (ii) 반합성 다당류, 특히 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스와 그것의 염, 예를들면 소디움카르복시메틸셀룰로오스 또는 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 그리고 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합물 (iii) 비닐중합체, 아크릴산과 메타아크릴산으로부터 유도된 중합체와 같은 합성 친수성중합체와 폴리아크릴레이트와 같은 그것들의 염, 특히 상표명 Carbopol로 판매되고 있는 것들, 폴리리신과 같은 아미노산 중합체 그리고 (iv) 어떤 단백질 또는 젤라틴과 같은 그 유도체를 들 수 있다. 셀룰로오스 유도체가 특히 바람직하다.
본 발명에 의한 약제조성물의 다른 구성성분 화합물의 함량은 위속에서 조성물의 상대밀도가 1.00미만이도록 일반적으로 선택된다.
보통, 본 발명에 의한 약제조성물은 5에서 70중량%, 바람직하게는 10에서 60중량%의 유효성분, 10에서 75중량%, 바람직하게는 15에서 50중량%의 적어도 한가지의 친수성 중합체, 그리고 5에서 50중량%, 바람직하게는 10에서 40중량%의 이산화탄소 발생제로 이루어지며, 퍼센트는 상기한 조성물의 전체 중량에 대하여 나타낸다.
본 발명에 의한 위체류를 위한 약제조성물은 젤라틴캡슐, 과립, 또는 바람직하게는 정제형태로 존재할 수 있다. 후자는 부유하는 정제이다. 말하자면 그것은 위속의 액체위에 부유할 수 있다.
그러한 약제조성물은 성분들의 단순혼합과 이어서 종래의 방법을 수행하여 약제형태로 전환에 의해 제조될 수 있다. 약제형태로 전환하기전에, 특히 부유하는 정제를 얻기 위한 관점에서, 본 발명에 의한 조성물의 구성성분 전체 또는 부분을 포함하는 혼합물을 과립화하거나 덩어리화 할 수 있다.
본 발명에 의한 부유하는 정제의 제조의 관점에서, 본 발명에 의한 조성물의 구성성분의 혼합물을 압축할 수 있다. 이 혼합물에 유동제나 압축제와 같은 종래의 부형제뿐만 아니라 분자량 1,500∼10,000사이인 폴리에틸렌글리콜, 마그네슘스테아레이트 또는 소디움스테아릴푸마레이트와 같은 윤활제를 첨가하여 압축하는 것도 가능하다.
주어진 벤즈아미드를 포함하는 본 발명에 의한 약제조성물은 종래의 형태로 같은 벤즈아미드를 가지고 이미 치료하고 있는 병의 치료에 사용할 수 있다. 따라서 만약 벤즈아미드가 아미술프라이드, 술프라이드, 그것들의 거울상이성질체중 한가지, 티아프라이드 또는 그것들의 염중의 한가지로 구성되어 있으면, 본 발명에 의한 약제조성물은 상기한 병적상태중 한 가지의 치료에 이들 벤즈아미드 각각에 대해 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1: 티아프라이드 염산염을 함유하는 부유정제
다음의 화합물들(질량%)을 렝니스케이트믹서(Turbula)에서 혼합하였다:
티아프라이드염산염 37.0%
히드록시프로필메틸셀룰로오스130.0%
폴리에틸렌글리콜 6000 3.0%
무수모노소디움시트레이트 16.8%
중탄산나트륨 13.2%
1Shin-Etsu가 판매하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 90 SH4000SR
이런식으로 형성된 균질한 혼합물을 지름이 15mm이고, 티아프라이드 염산염이 300mg함유된, 둥글고 평평한 정제를 얻기 위하여 교대 압축기계로 압축하였다. 정제의 용해는 다음과 같은 방법으로 유럽의 조제서(European Pharmacopoeia)에 기술된 패들용해장치를 사용하여 테스트하였다:
정제를 바스킷에 정렬하여, 37±0.5℃의 온도에서 0.01M의 염산 1,000ml에 잠기게 하고, 75rpm으로 회전시켰다. 부피 3ml의 매질의 샘플을 4시간까지 매시간마다 취하고, 12시간까지는 두시간마다 취했다.
티아프라이드의 양을 각 샘플에 대해 0.01M 염산에 300㎍/ml의 티아프라이드 염산염을 함유하는 표준용액의 흡광도와 비교하여 U.V. 분광 광도법으로 측정하였다.
따라서, 다음과 같은 용해 프로필을 결정하는 것이 가능하였다.
시간 1 2 3 4 6 8 10 12
용해된% 12 18 19 27 35 42 44 51
실시예 2: 티아프라이드 염산염을 함유한 부유정제
다음의 화합물(질량%)을 렘니스케이트 믹서(Turbula)에서 혼합하였다.
티아프라이드 염산염 44.17%
히드록시프로필메틸셀룰로오스128.68%
마그네슘스테아레이트 0.50%
소디움스테아릴푸마레이트 2.87%
무수모노소디움시트레이트 13.26%
무수모노소디움카보네이트 10.42%
Aerosil silica 20020.10%
1Shin-Etsu에서 판매하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 90 SH 4000SR
2Degussa에서 판매
이런식으로 형성된 균질한 혼합물을 지름이 10mm이고, 티아프라이드 염기로 표시하여 티아프라이드가 200mg이 함유된, 둥글고 볼록한 정제를 얻기 위하여 교대압축기계로 압축하였다.
정제의 용해는 다음과 같은 방법으로 유럽의 조제서에 기술된 패들용해장치를 사용하여 테스트하였다.
정제를 지름이 5mm의 구멍을 갖는, 길이 35mm, 지름 19mm인 실린더 모양의 바스킷에 정렬시킨다. 그것들을 37±0.5℃의 온도에서 0.01M 염산 1,000ml에 잠기게 한다.
용해매질을 100rpm으로 회전하는 패들에 의하여 교반하였다. 매질을 연동펌프에 의해 폐쇄회로에서 매 15분마다 표본추출하고, 티아프라이드의 양을 0.01M 염산에서 200㎍/ml의 티아프라이드 염기를 함유하는 표준용액의 흡광도와 비교하여 U.V. 분광광도법으로 측정하였다.
따라서 다음과 같은 용해프로필을 결정하는 것이 가능하였다.
시간 1 2 3 4 6 8 10 12 14
용해된% 24 33 42 49 63 76 86 93 98
정제의 부유를 측정하기 위하여 유럽의 조제서에 기술된 정제분쇄장치를 다음과 같은 실험조건에서 사용하였다.
- 37℃±1℃, 800ml부피의 물
- 낮은 위치에서의 교반메커니즘 정지
- 튜브 양끝단의 개방
테스트할 정제를 6개의 튜브안으로 도입시켰다.
실시예 2의 티아프라이드 염산염 정제는 2분후에 부유를 시작했고, 적어도 120분간 부유를 계속하였다.
실시예 2의 정제에 대한 약물동태학 연구
실시예 2의 정제를 12명의 자원자에게 복용시켰다.
혈장 샘플은 복용후 0∼3시간까지 매 30분마다, 4∼12시간까지는 매 2시간마다 채취하였고, 다음은 16, 20, 24, 36, 48시간에 채취하였다.
결과를 도면에 나타내었고, 도면은 실시예 2의 정제에 대하여 티아프라이드염기의 평균 혈장 수준을 보여준다.
실시예 3: 아미술프라이드를 함유하는 부유정제
다음의 화합물들을 과립화기/혼합기 타입 믹서기로 혼합하였다.
아미술프라이드 39.4%
히드록시프로필메틸셀룰로오스129.8%
숙신산 15.9%
1Shin-Etsu에서 판매하는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 90 SH 4000SR
다음에, 혼합물을 10% 물과 함께 과립화하고 과립을 진공하에서 건조시켰다. 검정후에 과립을 13.7%의 중탄산나트륨과 혼합한 다음 1%의 마그네슘 스테아레이트와 0.2%의 Aerosil Silica 200(Degussa에서 판매)으로 윤활시켰다.
이런식으로 형성된 균질한 혼합물을 지름이 10mm이고, 아미술프라이드가 200mg이 함유된, 둥글고 볼록한 정제를 얻기 위하여 교대 압축기계로 압축하였다.
실시예 2의 용해방법이 이렇게 제조된 정제의 용해프로필을 결정하기 위하여 사용되었다. 표준으로는 200㎍/ml의 아미술프라이드 염기가 사용되었다. 다음과 같은 결과를 얻었다.
시간 1 2 3 4 6 8 10 12 14
용해된% 22 34 43 51 65 76 84 91 96
부유능력은 실시예 2의 방법에 따라 테스트 되었다. 2분후에 부유를 시작하였고, 적어도 120분간 부유를 계속하였다.
실시예 4: (S)-(-)-아미술프라이드 (D)-타르트레이트를 함유하는 부유정제
아미술프라이드의 부유정제는 실시예 3에서 기술한 과정에 따라 준비하였다. 얻어진 정제는 다음을 포함하였고(질량%), 1회분을 50mg의 (S)-(-)-아미술프라이드 (D)-타르트레이트를 제공하도록 측정하였다.
(S)-(-)-아미술프라이드 (D)-타르트레이트 15.0%
150메시 락토오스 30.0%
히드록시프로필메틸셀룰로오스132.6%
마그네슘스테아레이트 1.0%
타르타르산 10.0%
중탄산나트륨 11.2%
Aerosil silica 20020.2%
1Shin-Etsu에서 판매하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 90 SH 4000SR
2Degussa에서 판매
실시예 2의 용해방법을 이렇게 제조한 정제의 용해 프로필을 결정하기 위하여 사용하였다. 표준으로 50㎍/ml의 아미술프라미드 염기가 사용되었다. 다음과 같은 결과가 얻어졌다.
시간 1 2 3 4 6 8 10 12 14
용해된% 24 34 41 46 56 67 77 84 90
부유능력은 실시예 1의 방법에 따라 테스트되었다.
2분후에 부유를 시작하였고, 적어도 120분간 부유를 계속하였다.
실시예 5: 아미술프라미드를 함유하는 제어-방출 부유정제
부유 아미술프라이드 정제를 실시예 1에서 기술한 과정에 따라 제조하였다.
얻어진 정제는 다음을 포함하였다(질량%).
아미술프라이드 41.9%
히드록시프로필메틸셀룰로오스120.0%
소디움스테아릴푸마레이트 2.0%
마그네슘스테아레이트 1.0%
무수모노소디움시트레이트 20.0%
중탄산나트륨 15.0%
Aerosil silica 20020.1%
1Shin-Etsu에서 판매하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 90 SH 4000SR
2Degussa에서 판매
실시예 1의 용해방법이 사용되었으며, 이렇게 제조한 정제의 용해프로필을 결정하기 위하여 샘플채취시간을 변경하였다. 다음과 같은 결과가 얻어졌다.
시간 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4
용해된% 40 35 63 70 78 88 100

Claims (11)

  1. 위 체류를 위한 약제조성물로서,
    (a) 벤즈아미드 또는 벤즈아미드 염으로 구성되는 유효성분,
    (b) 이산화탄소 발생시스템, 그리고
    (c) 이산화탄소 발생시스템에 의해 발생된 이산화탄소의 부분적 정체를 허용하는 수단으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 벤즈아미드는 티아프라이드 또는 그것의 염중 한가지인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 벤즈아미드는 티아프라이드 염산염인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 벤즈아미드는 아미술프라이드, 그것의 염중 한가지, 그것의 거울상이성질체중 한가지 또는 (S)-(-)-아미술프라이드 (D)-타르트레이트와 같은 그것의 거울상이성질체의 염인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 벤즈아미드는 술프라이드, 그것의 염중 한가지, 그것의 거울상이성질체중 한가지 또는 그것의 거울상이성질체중 한가지의 염인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, 이산화탄소 발생시스템은 적어도 한가지의 이산화탄소 발생제와 모노카르복실산, 폴리카르복시산 그리고 폴리카르복시산의 부분염으로 형성된 기로부터 선택된 적어도 하나의 산성화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 이산화탄소 발생제는 탄산칼슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염이거나 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속 중탄산염인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 산성화합물은 타르타르산, 숙신산, 시트르산 또는 모노소디움 시트레이트와 같은 그것들의 부분염 중 한가지인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 상기 이산화탄소 발생시스템에 의해 발생된 이산화탄소의 부분적 정체를 허용하는 상기 수단은 적어도 하나의 친수성 중합체로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 친수성 중합체는 셀룰로오스의 유도체, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 그것들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  11. 제 1 항 부터 제 10 항중 어느 한항에 있어서, 부유정제의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009157711A2 (ko) * 2008-06-24 2009-12-30 Park Eun-Seok 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169094B1 (en) * 1998-07-14 2001-01-02 Sanofi-Synthelabo Compositions of (S) (-)-amisulpride
FR2784583B1 (fr) 1998-10-16 2002-01-25 Synthelabo Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee
FR2790388B1 (fr) * 1999-03-04 2001-04-13 Synthelabo Compositions pharmaceutiques comprenant un benzamide et au moins un promoteur d'absorption
EP1245227A1 (en) 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
FR2949061B1 (fr) * 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
RS54024B1 (en) * 2012-10-12 2015-10-30 Omya International Ag GASTRORETENCY FORMULATION OF MEDICINES AND SYSTEMS FOR DELIVERY AND METHODS OF THEIR PREPARATION USING FUNCTIONALIZED CALCIUM CARBONATE
WO2019113079A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Nonracemic mixtures and uses thereof
JP2021505595A (ja) 2017-12-05 2021-02-18 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 結晶形およびその製造方法
JP7044649B2 (ja) * 2018-06-28 2022-03-30 株式会社ファンケル 胃内浮遊錠剤
SG11202113266YA (en) 2019-06-04 2021-12-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Modified release formulations and uses thereof
WO2023214018A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Galenix Innovations Gastro-retentive swellable sustained release composition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
FR2554718B1 (fr) * 1983-11-14 1986-04-04 Ethypharm Sa Nouvelles formes galeniques du sulpiride utilisables par voie orale
FR2556964A1 (fr) * 1983-12-23 1985-06-28 Ile De France Nouvelles formes galeniques du sulpiride utilisables par voie orale
JPS62178518A (ja) * 1986-01-30 1987-08-05 Toho Yakuhin Kogyo Kk 新規持続性スルピリド錠剤
JPH0776172B2 (ja) * 1986-04-16 1995-08-16 藤沢薬品工業株式会社 マトリツクス錠
CA2039742A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-24 Andrew B. Dennis Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009157711A2 (ko) * 2008-06-24 2009-12-30 Park Eun-Seok 위장체류형 다공성 정제 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
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ZA983258B (en) 1998-10-19
FR2762213B1 (fr) 1999-05-14
PE68199A1 (es) 1999-07-15
NO995039D0 (no) 1999-10-15
JO2017B1 (en) 1999-05-15
AU737634B2 (en) 2001-08-23
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