JPS6399007A - 徐放性薬剤配合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一種またはそれ以上の薬剤、治療上不活性な
製剤上詐容し得る補助薬物質８０重量％まで、１よりも
小さい比重を有する脂肪物質６０重量％まで、及び胃液
と接触した際に、均質混合物の表面に水不透過性障壁を
生じるのに十分な量のヒドロコロイドの一種または混合
物の均質混合物からなる、流体力学的に均衡し、従って
胃液と接触した際に配合物の嵩密度が１よりも小さく、
それがために該駅中に浮遊しており、該配合物がこれに
含まれる実質的に全ての薬剤を放出するまで胃液中に浮
遊物として残る（経口投与のための固体投与形態の時削
に適する徐放性（５ｕｓｔｒＬｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ
）薬剤配合物に関する。更に本発明は、一種またはそれ
以上の薬剤、治療上不活性な製剤、ヒ許容し得る補助薬
物質の８０′貢１係まで、１よりも小さい比盾七有する
脂肪物質６０Ｃ量係まで。

及び胃液と接触した際に、均質混合物の表面に水不透過
性障壁を生じるのｊＣ十分な量のとドロコロイドの一種
または混合物からなる均質混合物を生成させることから
なる上記配合物の製造方法に関する。

規則的間隔で単一投薬量を多数回投与するのと反対に、
活性成分を長期間にわたって放出する薬剤の単−投４　
ｆｔＦを投与することが有利であることは、製薬分野に
おいてずつと以前から認められていることである。同様
に、長期間にわたり薬物のたえず一定の血液レベルを保
持するという患者及び臨床医にとっての利点が認められ
る。製薬分野に訃いて公知のほとんどの徐放性型剤てお
いては、薬剤をあるタイプの比較的不溶性物質で種々の
厚さに被覆するか、支いは樹脂状物質の堅い格子中に埋
め込まれている。かかる製剤において、その目的は、投
薬形態物が患者の胃嶋管を通過する間に消費された量を
取り戻すように血液流中に吸収させるための薬剤を一倶
続的に与えることである。

上に低連し九襟放性配合物に対する通常の方法は、活性
成分のある種のものが、その生理化学的特性及び／また
は好都合な吸収部位に依存して、胃腸管を通過する間に
吸収に適合しなくなるという点で欠点となり得る。例え
ば最も酸性な薬剤は主に嘴から吸収され、一方、最も塩
基性の薬剤は主に腸から吸収される。はとんどの薬剤は
、冑の高酸性条件から偶の中性ないしアルカリ性条件を
通過することによって、溶解度に種々な程度の変化を受
ける。例えば第一鉄塩は腸内よりも胃内の方がより可溶
性である。最後に、薬剤例えば制酸削があり、このもの
は胃内で作用するためのものであり、従ってこれらが傷
内を通過した１合、最も有利な特性を失なう。

上哨己のことを考７１１．て、数多くの薬剤は、冑に保
留されず且つ腸内で薬剤を緩慢に放出する普通の徐放性
配合物に１応しないことが容易に明らかである。同様に
、胃内に保留され、そして長期間〈わたり胃内で薬剤を
放出する徐放性組成物がかかる薬剤に対して顕著に適し
ていることは明らかである。かかる徐放性配合物が本発
明によって提供される。

本発明の４前記合物を特徴づける徐放性の本質は当分野
において独特のものである、即ち該配合物は長期間にわ
たり胃液中で浮遊性を保持し且つ自由（浮遊し、この間
に実開的く全ての薬剤を該配合物から放出する。徐放性
の多くの機構が当分野においては認められており且つ浮
遊性配合物の概念状昭められているが、本発明によって
示された如く、浮遊性を徐放性に適用したものは知られ
ていない。

例えばＤａｖｉｓの米国特許第３，４１８，９９９号は
浮遊比である錠剤を示している。しかしながらこの錠剤
の浮：柊性は単に呑込むための補助薬であるとして開示
されているだけで、その中には浮遊性を徐放性に適用す
ることは示唆されていない。またＤａνｉｓの錠剤はｌ
よりも小さい初期密−ｔｔ−もたねばならず、−力木発
明の錠剤社そのように制限されない。

また胃液と接触した際に膨潤する碗刑の概念も当分野に
おいては認められている。例えばＪｏｉｍｓｏｎ等の米
国特許第３，５７４，８２０号は胃液と接触した際に膨
潤してこれらが幽門も通過できなくなる大きさになり、
従って冑に保持される鋺削を示している。かかる錠剤は
浮遊性ではないことは容易に明らかである。何故ならば
、それがもし浮遊性であるとすれば、幽門を通過し得る
ことに関して、その大きさは重要なことではないからで
ある。

また徐放性錠剤に膨潤性とドロコロイドを配合すること
も当分野においては知られている。Ｐｌａｙ−ｂαｉｒ
の米国特許第３．１４７．１８７号は膨潤ゴムまたは蛋
白質性物質を徐放性錠剤に配合し、綻削の崩壊を助け、
かくしてより多゛くの表面を消化にさらすことを示して
いる。この開示された蝶削が浮遊性であることを意図し
ていることは示されていない。このことは全ての成分を
合つせて溶融し。

その後にこのものを冷却しそして造粒する事実によって
更に明らかでちる。従って、咳ヒドロコロイドは普通の
綻削化バインダーの方法に訃いて配合されており、本発
明の実施における如く、乾燥した微拉子形態°で配合物
に加えられ、その結果、それが錠剤の浮遊性を促進させ
る役目を果たすのとは反対である。

最後に、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ等の米国特許第３，０
６５，１４３号は、徐放性組成物にヒドロコロイドを使
用して。

＠削の外側表面上に徐々に侵食される水不透過性障壁を
生成させ、かくして長期間にわたり薬剤を放出させるこ
とを教示している。しかしながら、かかる現象は、本発
明における如き長期間１液に浮遊するような碇削に対す
る流体力学的均衡を達成するために利用し潜ることを示
唆していない。

本発明は、胃液と接触した際に１よりも小さいカサ密度
（比重）を有するように流体力学的に均衡し、従って１
．００４及び１．０１０間の比重を有する胃液中に浮遊
するような、経口投与に対する固体の徐放性投薬形態の
調剤用配合物を提供する。

本発明の徐放性配合物は一種またはそれ以上の薬剤と一
種またはそれ以上の親水性ヒドロコロイドとの均質混合
物からなり、該ヒドロコロイドは体温で胃液と接触した
際に、被混合物の表面に軟ゼラチン軟塊をつくり、かく
してそれをいくぶん大きくせしめそして１より小さな嵩
密度（比重）を与える。薬剤はゼラチン軟塊の表面から
徐々に放出され、該塊呟その浮力によって、胃液中に浮
遊している。結局は、実質的に全ての薬剤が放出された
後、ゼラチン軟塊は分散する。本発明の徐放性配合物は
錠剤またはカプセル剤、例えば硬質または軟質ゼラチン
カプセル剤の形態で経口的に投与される。

本発明の配合物から滌遺した固体の１剤投薬形態物を経
口摂取したｖＡ％カプセルの殻または錠剤のフィルムコ
ーティング呟、もしこれらが存在するならば、胃液と接
触した際に内容物を残して溶解する。胃液と接触した際
、一番外側の親水性コロイドは水和して外側の障壁を形
成し、これが実質的にカプセルまたは錠剤の形を保持し
、従って塊を崩壊から防止する作用をする。しかる後水
利した層は徐々に溶解して薬剤を放出する。また塊の表
面又は表面近傍での浸出（ｌｅａｃｈｉｎｇ）作用によ
る薬剤の放出がある。新しい表面が胃液にさらされると
、これが水和され、かくして障壁の完全性を保持する。

この過程は薬剤が実質的に浸出されでしまうまで、連続
的にくり返される。その後、胃液中でまた浮遊性である
残ったマトリックスは徐々に溶解し、そして消失する。

本発明の徐放性配合物によって達成される放出形式及び
生じる血液レベルは、当該分野において公知の他の徐放
性機構よりも利点を有することが見出され、殊にそこに
含まれる薬剤は青または十二指腸で吸収されその治療活
性を発揮する。本発明に従って製造した徐放性配合 物は予想外にもある薬剤、例えばクロルジアゼポキシド
を用いて最適の血液レベルを生じる。クロルジアゼポキ
シドによる結果は、従来試みられた公知の徐放性配合物
よりも優れて替り、これまで叶いずれも十分な血液レベ
ルを・噂ることに失敗していた。さらに本発明の徐放性
配合物は意外にも、長期間にわたり制酸物質を投与する
際のすぐれた方法を提供する。

本発明の徐放性配合物に用いる際に逼するヒドロコロイ
ドには、一種またはそれ以上の天然の、一部もしくは全
合成のアニオン性、または好ましくは非イオン性の親水
性ゴム、変性したセルロース性物質または蛋白性物質が
含まれ、例えば次のものである：アラビアゴム、トラガ
カントゴム、イナゴマメゴム、グアルゴム、カラヤゴム
、寒天、ペクチン、カラデニン、可溶性及び不溶性アル
ギン酸塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシプロピルメチレン（Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ−Ｃａｂｏｔ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゼラ
チン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ビーガム（Ｖ
ｅｅｇｕｍ）Ｒ，Ｔ、　Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ　　Ｃｏ
、　）等。

本発明において好適なしドロコロイドはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである。薬剤調製物におけるかか
る物質の使用は当該分野において認められている１例え
ばＫａｐｌａｎ等の米国特許第３ｆ５５５．１５１号は
徐放性の制酸剤調製物中にかかるしドロコロイドの使用
を開示している。

本発明を有利に実施するために、用いるしドロコロイド
は酸性媒質、例えばｏ、　ｌＮ塩漬に相当するｐＨ・＋
ｔｉ　ｓ即ち嫌ぼ１．２のｐＨ頃を有する胃液中で水和
しなければならない。更に、本発明の配合物の初期嵩密
度社最初はｌよりも大であることができるが、この配合
物は浮遊性を確実にするために、胃液と接触した際、ｌ
よりも小さい嵩密度を有するように流体力学的に均衡す
ることが重要である。多くの方法によって、本発明の徐
放性配合物から薬剤の放出速度を調節することができる
。

まず、特定のヒドロコロイドまたはヒドロコロイドの混
合物の選択が放出速度に影響を及ぼすことができる１例
えば高粘変のとドロコロイド例えばメチルセルロース６
０ＨＧ、４０００ｃｐｓは、低粘度のとドロコロイド例
えばメチルセルロース６０ＨＧ　％　１０　ｃｐｓより
も徐々に水和し、そして長時を有する・軛用の、ａ削土
不活性な脂肪物質を配合物に卯え、該配合物の親水特性
を減じ、従って浮遊性を高めることができる。か、かる
物碇の例（は次のものが含まれる：精製したミツロウ：
脂肪ａ：醍鎖の脂肪族アルコール例えばセチルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール。

脂肪ｉｌ！また社水素添加し九噌肪族酸のグリセリルエ
ステルの如きグリセリド、列えば〆リセリルモノステア
レイト、グリセリルジステアレイト、水素添加したヒマ
シ油のグリセリルエステル等；油。

例えば鉱油等。

また更に薬剤配合物の分野において認められた食用の無
毒性成分、例えば賦形前、保存剤、安定剤、Ｑ！＠用潤
滑剤等を、本発明の徐放性配合物中利用する量は当業者
の見識内にあると考えられる。

しかしながら、本発明の徐放性配合物の流体力学的均衡
にｊＩ＆彩響を与え得る普通の製剤上の補助薬は使用に
適しないことを銘記すべきである。

本発明の徐放性配合物中の活性薬Ｑ１またはその混合物
の１線、広いＱ、囲、即ち約０．１’＄Ｉ１％−約９０
　ｄ（１１％の範゛用で変えることができる。存在する
活性物質の量は通常約５重量％及び５０′Ｉ！量−間で
ある。本発明の徐放性配合物中に存在する活性物質の量
を支配する因子は、例えば完全な治療投薬量を与えるた
めに必要な竜、その嵩密度、その親水性または疎水性特
性、その安定性等である。

これらの特性は公知であるか、或いは当業者にとっては
容易に確め得るものであり、本発明における徐放性配合
物中にいずれかの治療上活性物質を配合するのに必要な
配合物１個製は当分野の籟囲内にあるものと考えられる
。また１本発明の徐放性配合物中て存在するヒドロコロ
イド成分の量は、広いηΣ囲、即ち約５重量％〜約９９
．１１ｒ＊％の節玉の袖助・≠の嘴及び特性に＝ｄ、！
して変わるであろう。・一般に存在するヒドロコロイド
の量は約２０々磯係乃至約７５東量係間であろう。

本発明の徐放性配合物中に脂肪物質の一棟または混訃物
が存在する局舎、かかる物質は全組成物の約６０重’ｔ
％までからなる。一般に核配合物が脂肪物質を含有して
いる場合には、かかる物質は約５重量係〜約３０重量係
で存在する。用いる脂肪物質の歌は、活性成分及びヒド
ロコロイドの双方の今及び物理特性によって支配され、
その目的は流木力学的に均衡した配合物、即ち清液中で
１よりも小さい嵩密度（比重）を得る配合物（すること
である。

また、本発明の徐放性配合物中に存在し得る食用の不活
性な製剤上の補助薬物質の貴は、他の成分の量及び物理
特性に従って変わるであろう。それ自体が１よりも小さ
い嵩密度を有するかかる物質は、配合物の浮遊性を高め
るであろう。更に電装なことは配合物の放出速度を変え
るために、不活性な製剤上の補助薬物質の選定を利用す
ることが可能である。例えば可溶性賦形薬、列えばラク
トース、マンニラトール等は放出速度を増加させるであ
ろうが、一方、不溶性賦形薬、例えばリン酸二カルシウ
ム、テラアルバ等は溶解度を減少させる。かかる悶削土
の補助薬物質が本発明の配合物中に含まれる二発合、こ
れらは走路配合物の８０々ｉ１％までの電で存在し→る
。一般にがかる刈削上の補助薬は配合物の約５゛雪贅チ
〜約６０セ看係で存在する。またかかる物質の含有及び
選択は本発明の原理を利用する当該技術の笥囲内にある
ものと考えられる。

本発明の流体力学的に均衡した徐放性投薬配合物は当該
分野において十分に確立された方法によって製造される
。本発明の配合物をカプセル剤の形態で投与する場合、
全成分を混合しそしてミリングまたは粉砕して、比較的
細かい拉径の位子の均２Ｊ雇金物を生成させることが必
要である・しかしながら時には、カプセル剤中に４当な
充填取量にするために、スラッジ化、湿式造粒または押
出の普通の・甥刑法を必要とする。次に生じた混合物を
ｉｆ当な婆削用カプセルに充填する。硬質ゼラチンカプ
セルが好ましい。カプセルには完全に充填すべきである
。この目的を達成させるために必要な配合物の調製は当
業者の見識内にある。

本発明の配合物を・美剤の形態で投与する場合、かかる
１削は普通の方法で創造される。はとんどの場合、湿式
造粒、続いて綻削への圧縮法を用いる必要がある。しか
しながら、成分の物理特性が許すならば、成分の均質混
合物の直接圧縮によって暎削を契造することができる。

かかる錠剤は普通の錠剤用潤滑剤を含み、また上記の基
準に従って他の製剤上の補助薬物質を含んでいてもよい
。

本発明の実施に用いる多くのヒドロコロイドは、薬剤配
合物に錠剤用結合剤として及びそのままで普通に用いら
れ、適当な溶媒中の溶液または分散体形態で錠剤配合物
に配合されることを注目すべきである。

□しかしながら本発明を実施する際に、ヒドロコロイド
成分は乾いた状態で配合物中に導入され、従って湿式造
粒法を使用する際にはヒドロコロイド成分の使用は避け
る。しかし、ヒドロコロイド成分の小％を配合用結合剤
として普通の方法に従って用いることができる。本明細
書に述べた如きヒドロコロイドを錠剤結合剤として普通
に用い、溶媒の存在下において配合物中に配合する場合
、かかるヒドロコロイドはこれら製造した錠剤の浮遊性
を促進する機能はない。

本発明に従って製造される錠剤は普通の錠剤製造装置で
製造することができる。しかしながら。

鋺削が、胃液と接触した際に１よりも小さい嵩密度が得
られないような程度の硬さに圧縮しないことが重要であ
る。本発明て従い、最初に１よりも大きい密度をもった
＠削は胃液中で浮遊性であろう。この浮遊性は、錠剤が
胃液と接触した際に錠剤表面のヒドロコロイド粒子の水
和及び膨潤による匈削の嵩容積の増加並びにヒドロコロ
イド粒子によって生じた障壁てより乾いて残っている錠
剤の中心における内部空間の組合せにより生じる。

従って嗅削を有孔性が実質上減少するような程度の硬さ
に圧縮しないこと、並びに錠剤表面のヒドロコロイド粒
子が速かな水利を遅らせ“るほどに固く密であることが
重要である。ｌよりも大きい初期密度を有する錠剤に圧
縮し得る最大の硬さは錠剤の初期密度及び錠剤の大きさ
の双方（よって変わること呟明らかであろう。全ての錠
剤に対する硬さは、浮遊性錠剤を本・シリ細書！で従っ
て製造し得る最高の硬さと錠剤に対して輸送等中の安定
性の基本的薬剤試験に適合するために必要な最小硬さと
の間にある。この硬さの＠四呟嘴液中で異なる硬さの錠
４」試料の浮遊性試験と組合せた標準瀉剤硬度測定によ
って容易に決定することができる。

かかる決定は当業者の見識内（あると考えられる。

本発明の新規な配合物を用いる徐放性療法に従う４削ま
たは薬剤の組合せは、徐放性療法が医学的に考えられる
適合の経口投与に適したもの全てが含まれる。本発明は
特定の薬剤または薬剤類に限定されるものと解釈すべき
でないことも理解すべきである。更に本発明の徐放性配
合物は冑から主に吸収される薬剤に限定されるものでは
なく、それは鳩から吸収される薬剤１例えばクロルフェ
ニルアミンマレエイトと同様て有効であることがわかっ
たためである。本発明の徐放性投薬配合物は明らかに酸
に敏感な薬剤と共て用いることができない。徐放性投薬
形態によって有利に投与される種々な薬剤の中では、例
えば抗生物質、例えばぺ巨シリン、セファロスポリン及
びテラサイクリン：カテコールアミ／、例えばエピネフ
リン及びアムフエタミン：値痛削、例えばアスピリン：
鎮静剤例えばバルビッールば塩、鎮痙剤、嘔吐抑制前、
筋肉弛緩剤、降圧剤、ビタミン等である。アスピリンに
起因する冑の刺激はこの極めて酸性な物質と胃壁との接
触の結果であることが文献【報告されている。従って本
発明の配合物ｊｄ、これらが胃液中に浮遊しているため
に、アスピリンの投与に対して殊て有利であることが明
らかであろう。

本発明の徐放性配合物が実際に弔いられる薬剤の種類は
、ベンゾジアゼピン類、例えばクロルジアゼポキシド、
ジアゼパム、オキシアゼパム、ブロムアゼパム等でちる
。当該分野において公知の多くの徐放性機序（ｍｇｃｈ
αｎｉｓｍ）が好結果を与えないことが立証された後、
優れた結果が本発明の配合物を用いたクロルジアゼポキ
シドによって侍られたことは注目すべきである。ペンゾ
ジアゼビ／に対しては本発明における配合物は好ましく
はカプセル剤の形態にする。

また、本発明の徐放性配合物は、噌または腸の上部から
のみ吸収される薬剤、例えばフマル酸第−鉄の如き第一
鉄塩、或いは嘴に治療効果を及ぼす薬剤、例えばマグネ
シウムの酸化物、水酸化物及び炭酸塩、水素化アルミニ
ウム、マグネシウムトリシリケイトの如き制酸剤の投与
に殊に有用である。かかる物質が二酸化炭素を発生する
場合、気泡は水和した外層に捕集され、かくして配合物
の浮遊性が高められる。また二酸化炭素を発生する塩基
のある世を非制酸剤組成物に用いて浮遊性を高めること
もできる。更に二層錠剤の一つの層として本発明におけ
る流体力学的に均衡した配合物を投与することは本発明
の範囲内にある。残りの層は徐放性成分を含まぬ普通の
配合物として薬剤を含んでいる。この独特の錠剤は摂取
した際に、薬剤の直ちに放出する層及び胃内に保持され
ながらある時間にわたり薬剤を放出しつづけろ浮遊層を
備えている。かかる独特の二層錠剤は制酸削物質の投与
に殊に有利である。

本発明の徐放性配合物は表面活性剤または食物の存在に
もかかわらず４液中に浮遊していることがわかった。本
発明の徐放性配合物を利用して投与した′４削の効ｔｈ
、特定の薬剤の吸収部位に影響されないことがわかった
。本発明における配合物中に４酸バリウムを含ませたカ
プセル剤を投与した犬を用いて、該組成物が胃液に浮遊
し、胃壁に付着していないことを８１を用いて立証する
ことができた。

以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。

実施例１ クロルジアゼポキシドを含む除放性カプセル剤を次の如
くしてへ遺した： 成　　分　　　　　　　　　　　二ＺＪｌヨビ覧クロル
ジアゼポキシド　　　　　　　　　３０．６ヒドロキシ
グロビルメチルセル ロース、４０００ｃｐｓ　　　　　　　　　１００．４
ラクトース無水物　　　　　　　　　　　３０．０＊ ステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｚ）Ｋ　　　　　５８
．０タルク　　　　　　　　５０．０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　６．０合計
　２７５．０ クロルジアゼポキシド、メチルセルロース及ヒラクトー
スを適当な配合機中で均等に配合し、その後この混合物
を前進するナイフを用い＆２Ｂふるいを利用して高速度
で扮砕機に通した。次にこの混合物にステロテックスに
、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、全体を
更に５分間配合した。この混合物を前進するナイフの煮
０プレートを用いて高速度で粉砕機に通した。配合及び
沿砕全くり返し行ない、この混合物を煮２のピンクの不
透明カプセルに充填した。

こうしてつくったカプセル剤を壁似嘴液中で回転ビン法
によって試験管内放出速度に対して試験した。この試験
の結果をｆｆ１１表に示した。

第■表 放出された活性成分のチ Ｏ １・３９ ３、５　　　　　　　　　　　　　　　　　８６シリカ
栓したアンバー及びポリエチレンピンの双方中で、光線
室において５５Ｃ及び３７Ｃ／８５チ相対！＠変での化
学的安定性試験はこのカプセル剤が許容安定性を有する
ことを示した。

上記カプセル剤の試料を、各々１０１１ｐのクロルジア
ゼポキシドを含む８種の市販のカプセル剤と比咬して、
０．４及び８寺間に投与して人間での生体内試験を行な
った。その結果をｇＸｎ表に示した。

上記のデータから、徐放性カプセル剤は単一投薬カプセ
ル剤の療法に極めてよく調和することが明らかである。

実施例２ 抗貧血性の徐放性カプセル剤を次の如くして製造した： 成　　分　　　　　　　　　　　ｑ／カプセルフマル彎
第−鉄　　　　　　　　　　１５０ヒドロキシプロピル
メチル セルｏ−ス％４０００Ｃｐ８　　　　　　１００ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　１００タ　　ル　　り
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１０合計　４
００ ７マル酸第−鉄、ヒドロキシプロビルメチルセルロース
及びラクトースを均等に混合し、前進するナイフを有す
る＆０プレートにより中速度で粉砕機に通した。この混
合物の一部とタルク及びステアリン酸マグネシウムを混
合し、６０メツシユのふるいにかけ、最初の粉末混合物
の残りに加えた。次にこの組成物を更に１５分間混合し
、！Ｋ　１のカプセルに充填した。

このカプセル剤の溶解速度を４０　ｒｙｎで回転するビ
ンを用いてＮＦ変法によって前液中で測定した。その結
果を第ｍ表に示した。

第■表 Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５．７８　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９８、にのカ
プセル剤は試、倹中浮遊していた。ｐＨ唯の変化した媒
質中で試験したカプセル剤からの７マル酸第−鉄の放出
は、比較的に高いｐＨ＠媒質中で７マル酸鷹−鉄の溶解
度が低いために、極めて少なかった。この試験結果は冑
に保持されない普通の徐放性配合物にｔ−けるフマル−
１４−鉄の効果を表わす。

実施列３ 徐放性の制酸カプセル剤を次の如くして製造した： 成　　分　　　　　　　　　　　ｍｙ／カプセルＦＭＡ
　−１１” ２５４．７ 酸化マグネシウム、軽　　　　　　　　１２７．０ラク
トース、水利　　　　　　　　　　　　２０．３ヒドロ
キシプロピルメチル セルロース％４０００ｃｐｓ　　　　　　　　６３．０
カラヤゴム、スタイン・ホール （５ｔａｉｎ　Ｈａｌｌ）　　　　　　　　　　　　　
？１１．０タルク、鋺削級　　　　　　　　　　　　　
２４・０ステアリンＣ１！２マグネシウム　　　　　　
　　　５．０合計　５２５．０ ＊　水酸化アルミニウムー炭彎マグネシウム共沈殿物：
　Ｒｅｈｅｉｓ　Ｃｏ、　、　Ｂｅｒｋｌｅｙ　Ｈｅｉ
ｇｈｔｓ　。

Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ。

ＦＭＡ　−１１、軽酸化マグネシウム、ラクトース及び
ステアリン酸マグネシウムを適当な混合機中で１０分間
配合し、次に前進するナイフの煮１プレートを用いて中
速度で粉砕機に通した。この混合物を３７４”Ｆ、Ｆ、
パンチを用いて適当なプＶス上でスラッジにし、このス
ラッジを前進するナイフの煮１プレートを用いて中速度
で粉砕機で粉砕した。生じた顆粒を残りの成分と十分に
混合し、普通のカプセル充填機を羽いて屋０のカプセル
に充填した。

徐放性制酸調剤を試験する特定の方法をフエデラに−Ｖ
シスター（ＦｅｄｅｒｒＬＩ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ　）が
示していないが、このカプセル剤を次の方法で試験した
。カプセル剤を４　Ｏｒｐｍで回転した栓をしたフラス
コ中の０．ＩＮ塩酸３００−に入れた。試料５０−を一
定６寺間に取り出し、０．ＩＮ　ＮａＯＨでｐ　Ｈ値３
．　ｓに滴定し、この値はフエデラル・レジスターにお
いて凌中和容量に示された平和点である。消費した・酸
の量を試料から計算した。その結果を第■表に示した。

友プセル剤は試験中４遊していた。

第■表 １　　　　４２．１％ ２　　　　９６．７％ ３　　　　１０４％ 実施例４ 徐放性アスピリン・カプセル剤を次の如くして製造した
ニ アセチルサルチル酸、微粉末　　　　　　　　４００リ
ン酸二カルシウム、無水物　　　　　　　　　２０ヒド
ロキシグロビルセルロース　　　　　　　４０トラガカ
ント　　　　　　　　　　　１００合計　５６０ トラガカントを除いた全成分を十分に混合し。

前進するナイフの厖００プレートを用いて扮砕機に通し
た。この混合物を端本エタノールで造畦し。

乾燥し、そして粉砕した。次にトラガカントをこの混合
物と配合し、これをべ０のカプセルに充填した。このカ
プセル４１１は４液中に浮遊していることがわかった。

実施例５ リボフラビンを含む徐放性カプセル剤を次の如くして製
造した： 成　　分　　　　　　　　　　ＩＩｑ／カプセルリボフ
ラビン、タイプＳ＊　　　　　　　　　１５ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース　　　　　　　１１０ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　１２０タ　　ル　　り
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５合計　
２８０ ＊　リボ７ラビンリン酸；ｔよりも可溶性に乏しく且つ
より結晶性であることに特徴のあるタイプのりボフラビ
ン。

全成分を十分に混合し、ム２のゼラチンカプセルに充填
した。嘴液中での放出速度を４０ｒμでＮＦ突変法より
１１１１定した。その鈷果を４７表に示した。

第Ｖ表 １寺間（時）　　　　　放出した活性成分のチ１　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．３２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６２．６８１１２８４
、７ ５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２、
にのカプセル剤は実験中浮遊していた。

実施例６ リボフラビンを含む次の徐放性カプセル剤を次の如く製
造した： リボ７ラビン、タイプＳ　　　　　　　　１５グアルゴ
ム　　　　　　　　　　１００マンニトール粉末　　　
　　　　　７５トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　
６０トラガカント　　　　　　　　　　　　３０合計　
２８０ トラガカントを除いた全ての成分を合わせ、適当な混合
機中でｌ昆合した。生じた混合物を水及びエチルアルコ
ールの等部混合物で造粒した。この湿った顆粒を前進す
るナイフの、尤３プレートを用いて粉砕機に通した。次
にこの顆粒を１１０″ＦでＣｔ、燥し、再び前進するナ
イフの屋０ブｖ−）を用いてフイツバトリック（Ｆｉｔ
ｚｐａｔｒｉｃｈ　）粉砕機に通した。この顆粒に乾い
たトラガカントを加え。

全体を十分に混合し、屋２ゼラチンカプセルに充填した
。このカプセル剤の放出速度を４０ｒｌｔｍでＮＦ突変
法よって測定した。その結果を第■表に示した。

第■表 時間（時）　　　　放出された活性成分のチする　　　
　　　　　　　５４．５ １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　９、５
２　　　　　　　　　　　　　　　　　　６　５、６３
　’Ｉ２？　ｓ、　ｓ ５　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８．８上記
のカプセルＩ！ｉＩＩは実験中浮遊性を保持していた。

実施例７ 次の組成からリボフラビン綻削を製造した：メチルセル
ロース、４０００ｃｐＳ　　　７０．０マンニトール　
　　　　　　　　　　　　９ｏ％ｎナトリウムカルボキ
シメチルセルロース高粘変、置換度０．８８−０．４８
　　　　　　　１１０．０ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、４０００ｃｐｓ　　　　　　　　　　　　　
　　　６０．０ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　　　　　２０．０エチルセルロース　　　　　　　　
　　　８ｏ、６タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０．０ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　３．０合計４００．０ ＊　２償量チ過剰に含有 リボフラビン及びナトリウムカルボキシメチルセルロー
スを十分に混合し、アルコール中の１０９９％溶液とし
てポリビニルピロリドンで造粒した。タルク及びステア
リン酸マグネシウムを除いて、残りの成分を十分に混合
し、前進するナイフを有する＃１のふるいを弔いて粉砕
機に通した。

この混合物と顆粒を合わせ、十分に混合した。次にタル
ク及びステアリン虚マグネシウムを加え、この全混合物
を均等に配合し、標準の凹形バンチを用いて綻削に圧縮
した。鍵削は４〜６　ｓ、ｃ、ｕ、の硬さに圧縮し、硬
さが１０　ｓ、　ｃ、ｕ、を超えていないことを判定し
た。４ｓ、ｃ、ｕ、　　の旋削は人工前液に直ちに浮遊
し、一方、６ｓ、ｃ、ｕ、の錠剤壮表面が揚“がる前に
一時的に沈むことがわかった。１０ｓ、ｃ、ｕ、の旋削
は浮遊しなかった。

対照例の目的で、次の咀成をゼラチンカプセルに充填し
た： ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　２１．４
トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　７３．６ラ
クトース、水和物　　　　　　　　　　１５０．０タ　
　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　８０．Ｏステアリン虐マグネシウム　　　　　　　
５・０合計　２８０．０ 試険管内で放出試験を胃液中くてＮＦｔＲ法により４０
　ｒ’ｐ’ｒ１ｍでのみ行なった。その結果を次の第■
。

表に示した。

第４表 μ　　　　　　　３２　　　　２７〜４０１　　　　　
　　４９　　　　　３９〜５９２　　　　　　　７６　
　　　　５５〜８７８１４　　　　　　９１　　　　　
８９〜９５５　　　　　　１０４　　　　　９５〜１０
ｇ対照カブ七化剤中に含まれたりボフラビ７１０Ｇ俤が
８０以内に放出された。

生体内試験を５人の志翰者によって行なった。

投薬物を朝灸後約１）４間に投与した。吸収の指数であ
るリボフラビンのり収に対して定期的に尿試料を分析し
た。その結果を次の第１表に示した。

第１表 Ｏ４０２，０ｍ　　０．９８ ２−４　　　２．１１　１．７９ ４＾６　　　０．８４　１．１４ ６Ａ−８０，４７１，１４ ８−１２０，８４２，２３ された投薬量の％　　　　４４チ　　　　　６７．５　
％この実験の結果は、リボフラビンの吸収が小腸の４部
末端からのみ起こるために、リボフラビンを含むＳＲ碇
削が胃内に保持されていることを明らかに示している。

この結果はりポフラビンが長期間適当な吸収鴫所ＫＳＲ
錠剤から連続的に得られていることを明らかに示してい
る。碗削によるリボフラビンの第二の顕著なピークは腸
肝循環により、これは文献によれば、肝＠によるリボフ
ラビンの処理に関連して膚度罠帰因し得る。

実施４ＰＪ８ ７．５位のアスピリンを含む徐放性アスピリン錠剤を次
の成分から梨遺した： 顆粒Ａ９ アセチルサルチル酸　　　　　　　　ＳＯＯヒドロキシ
プロピルメチル セルロース、４００ｃｐ８　　　　　　　　１２５ヒド
ロキシグロビルメチル セルロース、１５ｃｐａ　　　　　　　　　　　　８合
計　６２８ 顆粒Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ炭酸カルシ
ウム、沈殿したもの　　　　６５炭酸マグネシウム　　
　　　　　　　　２０マンニトール　　　　　　　　　
　　１０カルボキシメチルセルロース　　　　　　　　
　２合計　９７ 上記二種の粒子をタルク５ＩＩＩＰと均等に混合し、カ
プセル成形パンチを用いて５〜６ｓ、ｃ、ｕ、の硬さに
圧縮した。硬さは錠剤が浮遊性を保持するたＷ）ニ１１
　ｓ、　ｃ、　ｕ、　　を超えるべきではない。

実施例９ 徐放性の二層からなる制酸錠剤を次の如くして製造した
： 唱Ａ−即放出 ＦＭＡ−１１＊　　　　　　　　　　１６（１０メチル
セルロース　　　　　　　　　　５．８唆化マグネシウ
ム　　　　　　　　　８０．０、＊＊ プリモジｘル（Ｐｒｉｍｏ２ｅｌ　）　　　　　１０．
０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２．５
合計　２５８．８ ＊　水酸化アルミニウムー炭酸マグネシウム共沈殿物：
　Ｒｇｈｅｉｓ　Ｃｏ。

＊＊ナトリウムカルボキシメチル殿粉：　Ｅ　、　Ｍｅ
ｎｄｓ　１＆　　Ｃｏ、、Ｃａｒｍｅｌ　、Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ。

ＦＭＡ−１１及び酸化マグネシウムを適当なミキサー中
で混合した。生じた混合物を、等部の水及びエチルアル
コールの混合物中のメチルセルロースの２．５重量％溶
液を用いて造粒した。この顆粒を６０Ｃで一夜乾燥した
。次に乾燥した顆粒を粉砕し、ブリモジエル及びステア
リン酸マグネシウムと合わせ、５分間混合した。次に生
じた均等混合物を普通の二層錠剤プレス上で圧縮した。

１Ｂ−徐放性 ＦＭＡ−１１１７，０ 嘴化マグネシウム　　　　　　　　　　　　１３＝５メ
チルセルＰ−ス、４０００ｃｐｓ（乾燥）９０メチルセ
ルロース、４０００ｃｐｇ（湿った）　　　６エチルセ
ルロース　　　　　　　　　　９゜直接圧縮級の殿粉　
　　　　　　　　　３５シロイド（Ｓｙｌ　ａｉｄ）　
＊３０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２３合計５
２９ 木　精製した二酸化ケイ素：Ｗ、　、Ｒ６Ｇｒαｃｅ＆
Ｃｏ、　、　Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ　、　Ｍａｒｙｌａｎ
ｄ。

ＶＭＳ　−１１及び酸化マグネシウムを；１当なミキサ
ー中で混合した。生じた混合物を等部の水屋ヒエチルア
ルコールの混合物中のメチルセルロース（ｔ＠つた）の
溶液で造粒し、この顆粒を６ｏｃで一夜乾燥した。得ら
れた顆粒をメチルセルロース（乾燥）、エチルセルロー
ス、直接圧縮級の殿粉及びシロイドと合わせ、約１０分
量子分に混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、
この混合物を更に５分間混合した。次にこの混合物を層
Ａと共に普通の二層錠剤舞造機により圧縮して、３／４
“Ｘ５／１６“の標準凹カプセル形にした。

この暎削の許容硬さは１２及び１４　！１．Ｃ，ｕ、間
であり、硬さは１６　ｓ、ｃ、ｕを超えるべきではない
ことがわかった。

こうしてつくった二層の制酸錠剤の試料を胃液を含むビ
ーカーに入れ、低速度で回転するマグネティク・スター
ラーを設置した。即放出啜が分離し、ビーカーの底に細
かい位子状で沈んだことが認められた。徐放層は徐々に
４削を放出しながら２４間浮遊していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一種またはそれ以上の薬剤、治療上不活性な製剤上
   許容し得る添加剤物質８０重量％まで、１よりも小さい
   比重を有する脂肪物質６０重量％まで、及び胃液と接触
   した際に均質混合物の表面に水不透過性障壁を与えるの
   に十分な量のヒドロコロイドの一種または混合物からな
   る均質混合物を形成することを特徴とする、胃液と接触
   した際に、配合物の嵩密度が１よりも小さく、それがた
   めに胃液中に浮遊し、該配合物に含まれる実質的に全て
   の薬剤が該配合物から放出されるまで胃液中に浮遊物と
   して残るように流体力学的に均衡にされている経口投与
   のための固体投与形態の製剤に適する徐放性薬剤配合物
   の製造方法。 ２、該配合物を錠剤の形態にする特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３、該配合物をカプセル剤の形態にする特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４、該ヒドロコロイド約５重量％〜約９９．９重量％を
   用いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方
   法。 ５、該ヒドロコロイド約２０重量％〜約７５重量％を用
   いる特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法
   。 ６、該脂肪物質約５重量％〜約３０重量％を用いる特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ７、該ヒドロコロイドとしてメチルセルロース、ヒドロ
   キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカ
   ルボキシメチルセルロースまたはこれらの混合物を用い
   る特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ８、該ヒドロコロイドとしてヒドロキシプロピルメチル
   セルロースを用いる特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、該薬剤としてベンゾジアゼピンを用いる特許請求の
   範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 １０、該ベンゾジアゼピンとしてクロルジアゼポキシド
   、ジアゼパム、オキシアゼパムまたはブロムアゼパムを
   用いる特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、該ベンゾジアゼピンとしてクロルジアゼポキシド
   を用いる特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、該錠剤中の薬剤として１種又はそれ以上の制酸剤
   を用いる特許請求の範囲第２項記載の方法。 １３、一種またはそれ以上の薬剤及び徐放性成分を含ま
   ぬ治療上不活性な製剤上詐容し得る補助薬物質を含む第
   一の層；並びに特許請求の範囲第２項記載の方法に従つ
   て製造した錠剤からなる第二の層からなる二層錠剤を製
   造する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １４、薬剤として制酸物質を用いる特許請求の範囲第１
   ３項記載の方法。 １５、該カプセル剤中の薬剤としてベンゾジアゼピンを
   用いる特許請求の範囲第３項記載の方法。 １６、該ベンゾジアゼピンとしてクロルジアゼポキシド
   、ジアゼパム、オキシアゼパムまたはブロムアゼパムを
   用いる特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、該ベンゾジアゼピンとしてクロルジアゼポキシド
   を用いる特許請求の範囲第１６項記載の方法。