JP2015533139A - 官能化された炭酸カルシウムを用いた胃内滞留性薬物製剤および送達系ならびにその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
胃内滞留性薬物送達系に含まれる、官能化された天然および/または合成炭酸カルシウム(FCC)は、粉砕された天然炭酸カルシウム含有鉱物もしくは沈降炭酸カルシウムと呼ばれることもある合成炭酸カルシウムのいずれかから調製されてもよいし、または天然および合成炭酸カルシウムのブレンドから調製されてもよい。本発明はまた、胃内滞留性製剤および送達系の調製方法も含む。
a)少なくとも1つの粉砕された天然炭酸カルシウム(GNCC)を提供するステップと、
b)少なくとも1つの水溶性の酸を提供するステップと、
c)気体のCO2を提供するステップと、
d)ステップa)の前記GNCCを、ステップb)の前記酸およびステップc)の前記CO2と接触させるステップ
とを含み、
(i)ステップb)の前記酸が、20℃で測定した場合、それぞれ2.5より大きく7以下のpKaを有し、利用可能な第1の水素のイオン化、および利用可能なこの第1の水素を失ったときに形成される、水溶性のカルシウム塩を形成できる対応するアニオンを伴い、
(ii)前記酸と前記GNCCとを接触させた後、水素含有塩の場合、20℃で測定したとき7より大きいpKaを有し、利用可能な第1の水素のイオン化を伴い、その塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成できる、少なくとも1つの水溶性塩が追加的に提供されること
を特徴とするプロセスがさらに提供される。
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で16wt%に相当する固体含有物を有するように、水と、33%の粒子が2μm未満の直径を有するd50が3μmの未分散の石灰石(水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール(MGP)等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下)とを20−Lのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を70℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ1000rpmで撹拌しながら、30%溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して10分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で30重量%に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに5分間撹拌する。
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で16wt%に相当する固体含有物を有するように、水と、33%の粒子が2μm未満の直径を有するd50が3.5μmの未分散の大理石(水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール(MGP)等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下)とを20−Lのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を70℃にしてそれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ1000rpmで撹拌しながら、30%溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して10分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で30重量%に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに5分間撹拌する。
得られた水性懸濁液が懸濁液の総重量に対して乾燥重量で16wt%に相当する固体含有物を有するように、水と、48%の粒子が2μm未満の直径を有するd50が2μmの未分散の大理石(水中で湿式粉砕、場合によってモノプロピレングリコール(MGP)等の食品認可された分散助剤または粉砕助剤の存在下)とを20−Lのステンレス製反応器内で添加することにより、炭酸カルシウム懸濁液を調製する。これ以後この懸濁液の温度を70℃にしてこれを維持する。本質的な層流が形成されるようにおよそ1000rpmで撹拌しながら、30%溶液の形態のリン酸を、分液ロートを介して10分間にわたり、炭酸カルシウムの乾燥重量で50重量%に相当する量で炭酸カルシウム懸濁液に添加する。この添加の後、懸濁液をさらに5分間撹拌する。
a)官能化された天然および/または合成炭酸カルシウム含有鉱物を提供するステップであり、ここで前記官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および1つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および/または外部源から供給されるステップと、
b)少なくとも1つの医薬活性成分を提供するステップと、
c)少なくとも1つの配合助剤を提供するステップと、
d)ステップa)、b)およびc)で提供された化合物を混合するステップと、
e)ステップd)の混合物を造粒するステップ
とを含む。
本発明の即時浮遊性の胃内滞留性製剤を表1に基づいて調製した。
即時浮遊性の胃内滞留性錠剤を、FCCベースの浮遊性製剤HF1およびLF2を単一打錠偏心プレス(Korsch EK0、Germany)を用いて圧縮成形することにより、表2に基づいて調製した。結果として得られた錠剤の高さを算出して、親水性および親油性製剤それぞれに関して密度0.8g/cm3および0.9g/cm3が得られた。圧縮プロセスにおける打錠間隔を、HFおよびLF製剤それぞれに関して算出した値に調節した。標準型と小型の2種類の大きさの錠剤を製造した。小型圧縮体は小型錠剤(すなわち直径3mm1未満の錠剤)のモデルとして用いられた。標準型錠剤は平板状で、一方、小型錠剤は凹形状を有した。
錠剤(n=4)のインビトロの浮遊特性および薬物放出を同時に評価するために、図1の概略図に従って改良された溶解装置(Sotax AT7smart、Switzerland)(すなわち、4容器がエルレンマイヤー500mlフラスコと交換された)を用いた。ここで実験装置(図1)は、水浴シェーカー(Kobrin Scientific precision centigrade temperature processor 345、Switzerland)のキャリッジ上に固定された4つのポリカーボネートのエルレンマイヤーフラスコ(500 ml)を備えていた。キャリッジは回転速度75rpmおよび振幅50mmで水平に移動した。試験媒体として400ml、0.1NのHClを用いて、37℃の温度で測定を実施した。
図3は特別製の胃モデル(胃モデル装置の概略図が図1に示される)と、従来のUSP溶解装置IIとを用いて測定された浮遊性錠剤の薬物放出を比較する。溶解をUSPパドル法により試験したところ、カフェイン放出の減速という結果となり、100%の原薬は470分後に放出された。測定中にFCCベースの錠剤は試験媒体表面上を浮遊しパドル軸のまわりを回転していた。胃モデル法を用いると、製剤HF1の標準型錠剤の完全なカフェイン放出は、300分後と評価された。シェーカーの水平運動のために、浮遊性錠剤は溶解媒体中に十分に浸漬され、錠剤表面の乾燥は回避された。
FCCベースの錠剤のインビトロの試験は、異なる放出プロファイルを有する浮遊性錠剤の製造が可能であることを示した。小型錠剤はより速く薬物を放出した。これは、それらの表面積がより広いことにより説明され得る。サイズ効果は製剤のタイプ(すなわち親油性か親水性か)に依存しないことがさらに認められた。親水性錠剤の場合は、製剤の崩壊は起こらず、これは浸食−制御型の薬物放出機構の仮説を支持する。小型の親油性錠剤は、210分で崩壊した。放出プロファイルの変化は、親油性製剤からの拡散−制御型の放出機構の仮説を支持している。
FCCは、浮遊性錠剤の調製のための期待できる新規な医薬賦形剤であると思われる。その多孔構造と層状の表面のために、1未満の密度を有し即時浮遊性である圧縮体を製造することが可能である。調製された浮遊性錠剤は、浮遊遅延時間がなく、従って予測不能で早すぎる胃内容排出のリスクが低減されたことを示した。さらにFCCベースの浮遊性錠剤は、胃蠕動による破壊に耐えることができ、さらに加工可能である十分な硬度を示した。
胃モデルは、標準方法の限界を克服する良好な性能を示した。浮遊性錠剤は溶解容器の絶え間ない振動のため、表面が乾燥しなかった。回転要素がないため、USP溶解装置IおよびIIで認められた影響が排除された。加えて、錠剤を液体表面の下に沈める必要がないことから、胃モデルの構築が単純化された。試験中に、溶解媒体により、固体構築要素での相当な衝撃から錠剤は保護された。
真密度
FCCの真密度はヘリウムピクノメーター法(Micromeritics AccuPyc 1330、USA)により決定された。
比表面積を測定するために、BET5点法でNova2000e(Quantachrome Instruments、USA)が用いられた。試料を室温で12時間脱気した後、試料は窒素を用いて一定温度(77.4K)で測定された。測定は2回実施された。
粒径分布は、Mastersizer Xロングベッド仕様(Malvern Instruments、UK)で決定された。FCC粒子をイソプロピルミリステート中に分散させ、次に少量試料プレゼンテーションユニット(presentation unit)(Malvern Instruments、UK)を用いることにより、(別々に)分析した。試料を3回測定した。
錠剤平均重量(n=7)を、電子天秤(Mettler Toledo AX204Delta Range、Switzerland)で測定した。錠剤直径(n=7)および錠剤の厚さ(n=7)の決定は、ダイアルインジケーター(Mitutoyo Model CD−15CPX、Japan)を用いて行われた。ヘリウムピクノメーター法(Micromeritics AccuPyc 1330、USA)を実施し、真密度を測定した。平板状錠剤の多孔度εを、以下の式(1)に従って算出した。
薬物含量を、溶解媒体中で所定の時間間隔で、紫外/可視分光光度計(Perkin Elmer Lambda 25、USA)を272nmで用いて、オンラインで分析した。カフェインの紫外吸収スペクトルは、205nmと273nmにピークを持ちそれらの間に特徴的な吸収ショルダーを伴う1対の吸収帯を示す。通常、カフェイン含量は273nmピーク付近の吸収を測定することにより決定される。
Claims (35)
- 即時浮遊性の胃内滞留性製剤であって、少なくとも1つの官能化された天然および/または合成炭酸カルシウム含有鉱物ならびに少なくとも1つの医薬活性成分ならびに少なくとも1つの配合助剤を含み、ここで官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および1つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および/または外部源から供給される、胃内滞留性製剤。
- 官能化された炭酸カルシウム(FCC)調製のための天然炭酸カルシウム源が、大理石、方解石、胡粉、石灰石もしくはドロマイトおよび/またはそれらの混合物の群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムが、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体またはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム(PCC)である、請求項1に記載の製剤。
- 酸が、塩酸、硫酸、亜硫酸、硫酸塩、リン酸、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせおよびそれらの混合物の群から選択され、望ましくはリン酸である、請求項1から3のいずれか1項に記載の製剤。
- 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、ISO9277:2010に従い窒素およびBET法を用いて測定した場合、5m2/gから200m2/g、望ましくは20m2/gから150m2/g、さらに望ましくは40m2/gから100m2/gのBET比表面積を有する、請求項1から4のいずれか1項に記載の製剤。
- 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、Malvern Mastersizer Xロングベッド仕様を用いて測定した場合、0.1から50μm、望ましくは0.5から25μm、さらに望ましくは0.8から20μm、またさらに望ましくは1から15μmの重量メジアン粒径を有する、請求項1から5のいずれか1項に記載の製剤。
- 少なくとも1つの医薬活性成分または不活性前駆体が、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の製剤。
- 少なくとも1つの配合助剤が、膜形成化合物および/または組成物から選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の製剤。
- 膜形成化合物および/または組成物が、親水性の膜形成賦形剤もしくは親油性の膜形成賦形剤またはそれらの組み合わせから選択されてもよい、請求項8に記載の製剤。
- 親水性の膜形成賦形剤が、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、2,000Daから20,000,000Daの重量平均分子量を有するポリマー、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体(不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリマー)、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項9に記載の製剤。
- 親油性の膜形成賦形剤が、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるC6からC20の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、n−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせから選択される、請求項9に記載の製剤。
- さらに水溶性の固体酸を含む、請求項1から11のいずれか1項に記載の製剤。
- 水溶性の固体酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせから選択される、請求項12に記載の製剤。
- 即時浮遊性の胃内滞留性製剤を生成する方法であって、
a)官能化された天然または合成炭酸カルシウム含有鉱物(FCC)を提供するステップであり、ここで官能化された天然または合成炭酸カルシウムは、天然または合成炭酸カルシウムと、二酸化炭素および1つ以上の酸との反応生成物であり、ここで二酸化炭素は、インサイチュで酸処理により形成される、および/または外部源から供給されるステップと、
b)少なくとも1つの医薬活性成分を提供するステップと、
c)少なくとも1つの配合助剤を提供するステップと、
d)ステップa)、b)およびc)で提供された化合物を混合するステップと、
e)ステップd)で得られた混合物を、溶融、乾式造粒もしくは湿式造粒またはローラー圧縮の方法により造粒するステップ
とを含む方法。 - ステップc)の配合助剤の一部が、ステップa)のFCCおよびステップb)の少なくとも1つの医薬活性成分と最初に混合され、次に残りの部分の配合助剤が混合物に添加され、続いてステップe)の造粒が行われる、請求項14に記載の方法。
- 官能化された炭酸カルシウム(FCC)調製のための天然炭酸カルシウム源が、大理石、方解石、胡粉、石灰石およびドロマイトならびに/またはそれらの混合物の群から選択される、請求項14または15に記載の方法。
- 官能化された炭酸カルシウム調製のための合成炭酸カルシウムが、霰石、バテライトまたは方解石の鉱物結晶体、特に柱面体、斜方面体もしくは偏三角面体のPCCまたはそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウム(PCC)である、請求項14または15に記載の方法。
- 酸が、塩酸、硫酸、亜硫酸、硫酸塩、リン酸、リン酸と、酢酸、ギ酸もしくはクエン酸またはそれらの酸の塩との組み合わせおよびそれらの混合物の群から選択され、望ましくはリン酸である、請求項14から17に記載の方法。
- 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、ISO9277:2010に従い窒素およびBET法を用いて測定した場合、5m2/gから200m2/g、望ましくは20m2/gから150m2/g、さらに望ましくは40m2/gから100m2/gのBET比表面積を有する、請求項14から18のいずれか1項に記載の方法。
- 官能化された天然または合成炭酸カルシウムが、Malvern Mastersizer Xロングベッド仕様を用いて測定した場合、0.1から50μm、望ましくは0.5から25μm、さらに望ましくは0.8から20μm、またさらに望ましくは1から15μmの重量メジアン粒径を有する、請求項14から19のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの医薬活性成分または不活性前駆体が、合成、半合成もしくは天然由来のものまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項14から20のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの配合助剤が、少なくとも1つの膜形成化合物および/または組成物である、請求項14から21のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの膜形成組成物が、親水性の膜形成賦形剤または親油性の膜形成賦形剤およびそれらの組み合わせから選択される、請求項22に記載の方法。
- 親水性の膜形成賦形剤が、水溶性のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレンオキシドまたはそれらの組み合わせ、2,000Daから20,000,000Daの重量平均分子量を有するポリマー、キトサン、アクリル酸のポリマー、ポリビニルピロリドンおよびその改変体(不溶性の架橋ポリビニルピロリドン、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリマー)、変性セルロースガム、デンプングリコレート、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース塩、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、シェラックおよびこれらの組み合わせを含む、請求項23に記載の方法。
- 親油性の膜形成賦形剤が、硬化植物油、ヒマシ油、鉱油、ワックス、分岐、非分岐、不飽和、部分的に飽和であるC6からC20の炭素鎖長を有する脂肪酸および脂肪酸塩ならびにそれらの組み合わせ、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはステアリン酸カルシウム、パラフィン、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、ラノリンアルコール、n−アルカノールのポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンステアレート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、グリセロールジベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、グリセロールジステアレートおよびそれらの組み合わせを含む、請求項23に記載の方法。
- 膜形成賦形剤が、製剤の総重量に基づき約1wt%から約60wt%、望ましくは約3wt%から約60wt%、さらに望ましくは約5wt%から約60wt%の量で存在する、請求項23から25のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶性の酸がステップd)より前に添加される、請求項14から26のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶性の酸が、クエン酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸およびそれらの組み合わせ等の固体酸から選択されることが望ましい、請求項27に記載の方法。
- 酸またはそれらの組み合わせが、製剤の総重量に基づき10wt%まで、望ましくは8wt%まで、さらに望ましくは5wt%までの量で存在する、請求項28に記載の方法。
- 造粒ステップe)の後に圧縮成形ステップf)が行われる、請求項14から29のいずれか1項に記載の方法。
- 圧縮成形ステップf)が丸剤化または錠剤化である、請求項30に記載の方法。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の即時浮遊性の胃内滞留性製剤における、官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
- 即時浮遊性の胃内滞留性製剤調製のための、請求項14から30のいずれか1項に記載の官能化された天然または合成炭酸カルシウムの使用。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の即時浮遊性の胃内滞留性製剤を含む、錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤。
- 製剤が請求項14から31に記載の方法のいずれかにより得られる、即時浮遊性の胃内滞留性製剤を含む、錠剤、小型錠剤、顆粒剤、カプセル剤または丸剤。
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