JPS6314715A - 徐放性製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、経口投与すると、胃液に接触し高粘性のゲル
層を形成し、さらに、このゲル層に気泡を保持すること
によって確実に長時間胃内に滞留する、活性成分の利用
率を改善した徐放性製剤を容易かつ簡単に製することを
可能とした製剤組成物及びその製造法に間する。

［従来の技術］ 経口的に投与された製剤の消化管移動速度は個人差の大
きいことが知られており、また同一人でも生理状態によ
っても異なることが知られている。

ところが、活性成分の作用部位が胃内で、かつ長時間そ
の成分の作用が必要な場合、あるいは胃及び小腸上部で
該成分の吸収を期待する場合、胃内滞留中にその全量が
放出されるとは限らない。

また徐放性製剤で、長時間にわたって活性成分を徐々に
放出することが必要な場合、消化管の主な吸収部位であ
る小腸を通過したのち放出された成分は、吸収率の低下
から、活性成分の利用率の悪いことも知られている。

特開昭５８−３９６１８号公報には、消化管下部におい
て薬物の吸収量が低下するので、一定時間後の溶出率を
高めるため、ワックス類を用いた積層錠について記載さ
れている。

しかし、当該公報の方法は、吸収率の低い部分で薬物放
出量が多いため、薬物の利用率としては、さらに悪くな
るという欠点を有する。

以上の理由により、消化管の主たる薬物吸収部位である
小腸より上部、すなわち、胃内で、長時間滞留する製剤
が報告されている。

特開昭５１−１１５９１０号公報には、ハイ）ロコロイ
ドを配合した流体力学的に平衡化された胃内浮遊性製剤
について記載されている。当該公報には、錠剤でも可能
とされているが、圧縮圧力をコントロールし、その比重
を大きくすべきではないとされており、胃内での浮力に
欠け、製造法も現実的ではないという欠点を有する。

また、特公昭５５−１２４１１号公報には、硬カプセル
あるいは軟カプセル剤の内部が中空のままか、または、
密度の低い物質を充填したものに、薬物を含有する皮膜
を施してなる胃内浮遊性製剤について報告されている。

しかし、当該公報の製剤は、製造法が煩雑で、適用する
薬物量に制限があるという欠点を有する。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来の胃内滞留性の徐放性製剤は、確実な浮遊性に問題
があるか、あるいは、浮遊性が確実であっても、調製法
が、非常に煩雑であるという欠点があった。

本発明は、これらの問題点について、高粘性の水溶性高
分子物質と、架橋結合した不溶性ポリビニルピロリドン
の混合物に、発泡成分を配合した均一混合物を圧縮成形
することによって解決しようとするものである。

［問題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記目的を達成する手段を種々検討した
結果、高粘性の水溶性高分子物質と、架橋結合した不溶
性ポリビニルピロリドンの混合物の圧縮成形物は、意外
にも溶出試験液中で確実に浮遊することを見出した。

さらに、これら混合物に、発泡成分を配合したところ、
表面に形成されるゲル層に気泡が保持され、より確実な
浮遊性を示すことを確認し本発明を完成した。

一般に水溶性高分子物質のマトリックスが水和すると、
表面にゲル層を形成し、内部への水の侵入を阻止するこ
とは良く知られている。

しかし、水溶性高分子、特に、高粘性の水溶性高分子物
質に、架橋結合した不溶性ポリビニルピロリドンを配合
したマトリックスが水和した場合、表面に形成されるゲ
ル層は、水溶性高分子単味のマトリックスにより形成さ
れるゲル層よりも、その厚さ、及び強度が増すことは、
あまり知られていない。

さらに、架橋結合した不溶性ポリビニルピロリドンは、
その嵩密度が小さいことから、水溶性高分子との混合マ
トリックスは、比重が小さくなり、かつゲル層の形成に
よる体積増加も加わり、本マトリックスは、通常の圧縮
成形マトリックスでありながら、浮力を有する。また、
さらに、本マトリックスに、胃液と接触した場合に発泡
する成分を配合すると、形成されたゲル層に気泡を保持
し、本マトリックスの浮力がさらに確実なものとなった
。

通常、水溶性高分子単味マトリックスよりなるゲル層で
は、発泡成分の配合はそのゲル層の侵食、溶解を早める
結果となり、長時間の徐放効果は期待できない。しかし
本発明のマトリックスよりなるゲル層は、発生した気泡
を確実にゲル層に保持することにより、浮力をより確実
なものとし、ゲル層の侵食、溶解が早まるということは
ない。これらの現象は類似の他の添加物の配合では不可
能である。

また、本発明の製剤を製造する場合、その浮力の確実性
から、圧縮圧力をコントロールし、比重を調節するなど
の処理を必要としない。

すなわち、本発明は、徐放性製剤において、活性成分と
、高粘性の水溶性高分子物質及び架橋結合した不溶性ポ
リビニルピロリドンの混合物に発泡成分を配合したのち
圧縮成形してなる、長時間胃内に滞留する製剤の組成物
及びその製造法に間するものである。

ここで、高粘性の水溶性高分子物質としては、水和した
場合に、ゲル層を形成するものが好ましく、２０９Ｃ，
２％水溶液の粘度が５０センチポアズ以上、さらに好ま
しくは、１００センチポアズ以上のものであれば良く、
例えば、セルロースエーテルとしてヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロース、あるいは、ポリビニルアルコール等の
うち、上記粘度の条件に適合するものが、単独または配
合して用いられる。

架橋結合した不溶性のポリビニルピロリドンは、コリト
ンＣＬ　（ＢＡＳＦ）あるいは、ポリプラストン（ＧＡ
Ｆ）の商品名で得ることができる。その配合量は５〜４
５重量％であり、さらに好ましくは、１５〜３５重量％
である。

また、胃液に接触した場合に発泡する成分としては、発
生した気泡がゲル層に保持される必要性から、炭酸カル
シウム、あるいは沈降炭酸カルシウムが好ましい。また
、無酸症、あるいは低酸症の場合を考慮し、弱酸性成分
として、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等を微
量配合することも可能である。

これら発泡成分の配合量は、１〜１０重量％が好ましい
。

これら以外でも、公知の添加剤である結晶セルロース、
乳糖、デンプン等が必要に応じて添加される。

本発明に適用される活性成分としては、制酸剤、胃液分
泌抑制剤、抗ペプシン剤のような胃内で長時間作用する
ことが好ましい薬物、あるいは、リボフラビンなどのビ
タミン剤、ベンゾジアゼピン類なとの向神経系用剤、フ
マル酸第−鉄なとの第一鉄塩製剤などがあげられる。

また、徐放性製剤としては、長時間作用することが好ま
しく、経口投与可能な薬物であれば良く、例えば、ニフ
ェジピンのような循環器官用剤、インドメタシンのよう
な解熱鎮痛消炎剤、サルブタモールのような鎮咳剤、セ
ファレキシンのような抗生物質、５−ＦＵのような抗悪
性腫瘍剤等があげられる。

［作用］ 本発明の製剤の適用により、胃内で長時間の作用を期待
する薬物、あるいは、吸収部位に制限があり、従来の製
剤で利用率の悪いことが知られている薬物、また、徐放
性製剤については、溶出が長時間にわたり、消化管下部
で吸収率が低下するため、結果として利用率が低下する
ような場合に、その利用率を改善することができる。

また、本発明の製剤は、胃内で、組成物中に含まれる活
性成分を完全に放出するため、水に難溶な成分であって
も、利用率が低下することはない。

さらに、本発明の製剤は、公知の圧縮法により製造が可
能であり、圧縮成形物の比重の制限を受けないため、容
易かつ簡単に、確実な胃内滞留性を有する徐放性製剤を
得ることができる。

［実施例］ 以下、本発明の実施例を、さらに具体的に説明するが、
本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではな
い。

実施例　１ テオフィリン２００ｇに、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＲＰＣ−１ｖｌ：日本曹達）３９７ｇ、コリトンＣ
Ｌ　２４０　ｇ　、炭酸カルシウム５４ｇ、ステアリン
酸マグネシウム９ｇを均一に混合し、単発打錠機により
、直径１０ｍｍの平形杵で、１錠４５０ｍｇ（テオフィ
リン１００ｍｇ）の錠剤とする。

本実施例の製剤からのテオフィリンの溶出量を日周（Ｘ
）溶出試験法の項第２法のパドル法により調へた。

溶出液は、日周（Ｘ）第１液（ｐＨ１，２）を用い、次
の結果を得た。

溶出時間（Ｈｒ）　　　　溶出率（％）１　　　　　　
　　３Ｂ、１ ２　　　　　　　　５７．３ ３　　　　　　　　　　　　　　６９．８４　　　　　
　　　７Ｂ、２ ５　　　　　　　　　　　　　　８４．０６　　　　　
　　　　　　　　　８８．２７　　　　　　　　９１．
５ ９　　　　　　　　９４．７ 本実施例の製剤の硬度は、９〜１２にｇ（Ｓｃｈｌｅｕ
ｎｉｇｅｒ硬度計）であり、溶出液へ投入するとすぐ浮
遊し、この溶出朋間中（８時間）浮遊していた。

実施例　２ テオフィリン１００ｇに、コーンスターチ６８ｇ１ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰ　Ｃ−Ｈ：日本曹達）
１３ｆ５ｇ、コリトンＣＬ１２０ｇ、炭酸カルシウム２
２ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混合し、
単発打錠機により、直径１０ＩＩＩＩＭの平形杵で、１
錠４５０ｍｇ（テオフィリン１００ｍｇ）の錠剤とする
。

本実施例の製剤からのテオフィリンの溶出量を同様の方
法により調べた。

溶出液は、日周（Ｘ）第１液（ｐＨ１，２）を用い、次
の結果を得た。

溶出時間（Ｈｒ　）　　　溶出率（％）１　　　　　　
　４．６．４ ２　　　　　　　６４．２ ３　　　　　　　７２．１ ４　　　　　　　７７．８ ５　　　　　　　８１．７ ６　　　　　　　８４．２ ７　　　　　　　８５．６ 本実施例の製剤の硬度は、７〜１０Ｋｇであり、本製剤
は、溶出液投入後すぐ浮遊し、溶出期間中（７時間）浮
遊していた。

実施例　３ 酪酸リボフラビン１０ｇ、メチルセルロース（ＳＭ−１
００：信越化学）２５０ｇ、コリトンＣＬ９０ｇ、結晶
セルロース１２０ｇ、炭酸カルシウム２４ｇ１フマル酸
１０ｇ１ステアリン酸マグネシウム６ｇの各成分を均一
に混合し、単発打錠機にて、直径９１の平形柱で、１錠
３００ｍｇ（酪酸リボフラビン５　ｍｇ）の錠剤とする
。

本実施例の製剤の硬度は、１１〜１４Ｋｇであり、補助
板を除いた崩壊試験で、試験液（ｒ＋Ｈ１，２）中、本
製剤は５時間浮遊していた。

実施例　４ 醋酸リボフラビン２０　ｇ、結晶セルロース７５ｇ、ポ
リビニルアルコール（信越ポバール：部分ケン化型）２
３２．５ｇ、コリトンＣＩ、１３０ｇ、炭酸カルシウム
２０　ｇ、フマル酸７．５ｇ、軽質無水硅９２．５ｇ、
ステアリン酸マグネシウム１２．５ｇの各成分を均一に
混合し、単発打錠機にて、直径９ＩＩＩＩＩｌＯ平彫杵
で、１錠２５０ｍｇ（酪酸リボフラビン１０ｍｇ）の錠
剤とする。

本実施例の製剤の硬度は、６〜９Ｋｇであり、補助板を
除いた崩壊試験で、試験液（精製水）中、本製剤は７時
間浮遊していた。

マレイン酸クロルフェニラミン１０ｇ、結晶セルロース
４８ｇ１メチルセルロース（ＳＭ−４００＋信越化学）
７０ｇ、コリトンＣＬ５０ｇ、炭酸カルシウム１６ｇ、
フマル酸４ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇの各成分
を均一に混合し、単発打錠機にて直径９．０ｍｍの平形
柱で、１錠２００ｍｇ（マレイン酸クロルフェニラミン
１０ｍｇ）の錠剤とする。

１５一 本実施例の製剤からのマレイン酸クロルフェニラミンの
溶出量を日周（Ｘ）溶出試験法の項第２法パドル法によ
り調べた。

溶出液は、精製水を用い、次の結果を得た。

溶出時間（Ｈｒ）　　　溶出率（％） １　　　　　　　　　　　　　　３８．０２　　　　　
　　　　　　　　　６０．２３　　　　　　　　　　　
　　　７３．８４　　　　　　　　　　　　　　８４．
６５　　　　　　　　　　　　　　９０．８６　　　　
　　　　　　　　　　９６．２本実施例の製剤の硬度は
、８〜１１Ｋｇであり、本製剤は、溶出期間中（６時間
）溶出液に浮遊していた。

実施例　６ 合成ヒドロタルサイト７０ｇ、沈降炭酸カルシウム１０
ｇ、ヒドロキシブロビルセルロ−ス（ＨＰＣ−Ｈ：日本
曹達）６４ｇ、コリトンＣＬ５０ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム４ｇの各成分を均一に混合し、単発打錠機にて
、直径１０ＩＩＩＩ１１の平形柱で１錠５００　ｍｇの
錠剤とする。

本実施例の製剤の硬度は１２〜１５Ｋｇであり、補助板
を除いた崩壊試験で、試験液（ｐＨ１，２）中、本製剤
は、４時間浮遊していた。

実施例　７ 沈降炭酸カルシウム３０ｇ１結晶セルロース６．５ｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ６０
ＳＨ−４０００：信越化学）３８ｇ、コリトンＣＬ２３
ｇ、軽質無水硅酸０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム
２ｇの各成分を均一に混合し、単発打錠機にて１０１１
ＩＩ１１の平形柱で１錠５００＋ｎｇの錠剤とする。

本実施例の製剤の硬度は、６〜８にｇであり、補助板を
除いた崩壊試験で、試験液（ｐＨ１，２）中、本製剤は
３時間浮遊していた。

実施例　８ 実施例３により得られた本発明の酪酸リボフラビン製剤
（酪酸リボフラビン５　Ｉｆｉｇ）と、対照として、酪
酸リボフラビン５ｇ、乳糖１８０ｇ、結晶セルロース１
０８．５ｇ、軽質無水硅酸１．５ｇ、植物性硬化油３．
０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．０ｇを均一に混合
し、単発打錠機により、直径９摺閘の平形柱で、１錠３
００Ｉ１ｇ（酪酸リボフラビン５１１ｇ）の錠剤を調製
し、この２種の製剤の利用率を人を用いて比較した。

ｗ１塵な成人男子４名による１群２名のクロスオーバー
でおこない、結果は、４例の平均で示した。各製剤とも
水１００ｍ１とともに経口投与し、１時間おきに１０時
間まで採尿して、尿中の総リボフラビン量をルミフラビ
ン蛍光法により定量した。またリボフラビンは、生体由
来のものがあり、製剤投与前に採尿し、この尿中のリボ
フラビン量を生体由来のものとして、換算した結果を次
に示す。

この結果から、本発明の製剤の適用により、明らかに利
用率が改善されており、本発明の有用性が確認された。

［発明の効果］ 以上述べたとおり、本発明の組成物は胃内で長時間滞留
し、活性成分の利用率を改善することが可能であり、そ
の効果は従来のものに比べ優れており、極めて有用であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）高粘性の水溶性高分子物質と、架橋結合した不溶性
   ポリビニルピロリドン、及び胃液と接触した場合に、発
   泡する成分を配合してなる、活性成分を胃内で放出する
   ことを目的とする徐放性製剤組成物。 ２）高粘性の水溶性高分子物質が、２０℃、２％水溶性
   の粘度が５０センチポアズ以上であるセルロースエーテ
   ル類あるいは、ポリビニルアルコールより選ばれる１種
   あるいは２種以上よりなる特許請求の範囲第１）項記載
   の製剤。 ３）架橋結合した不溶性ポリビニルピロリドンの配合量
   が、５〜４５重量％である特許の請求の範囲第１）項記
   載の製剤。 ４）胃液と接触した場合に、発泡する成分が、炭酸塩で
   あり、好ましくは、炭酸カルシウムあるいは、沈降炭酸
   カルシウムである特許請求の範囲第１）項記載の製剤。 ５）高粘性の水溶性高分子物質と、架橋結合した不溶性
   ポリビニルピロリドン及び、胃液と接触した場合に発泡
   する成分を均一に混合したのち、圧縮成形してなる、錠
   剤の形態である特許請求の範囲第１）〜第４）項記載の
   製剤の製造法。