EA004443B1 - Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день - Google Patents

Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день Download PDF

Info

Publication number
EA004443B1
EA004443B1 EA200100346A EA200100346A EA004443B1 EA 004443 B1 EA004443 B1 EA 004443B1 EA 200100346 A EA200100346 A EA 200100346A EA 200100346 A EA200100346 A EA 200100346A EA 004443 B1 EA004443 B1 EA 004443B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ciprofloxacin
xanthan gum
sodium alginate
pharmaceutical formulation
tablets
Prior art date
Application number
EA200100346A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100346A1 (ru
Inventor
Нареш Тэлвар
Химадри Сен
Джон Стейнифорс
Original Assignee
Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/152,932 external-priority patent/US6261601B1/en
Application filed by Рэнбакси Лабораториз Лимитед filed Critical Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Publication of EA200100346A1 publication Critical patent/EA200100346A1/ru
Publication of EA004443B1 publication Critical patent/EA004443B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Лекарственная форма, принимаемая один раз в день, содержит 69,9% основания ципрофлоксацина, 0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди, 13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и необязательно другие фармацевтические наполнители, причем лекарственная форма имеет форму таблетки или капсулы, форму с покрытием или без покрытия.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день. Фармацевтическая композиция содержит лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание, загуститель и необязательно гелеобразующий полимер. Агент, вызывающий набухание, относится к классу сильно абсорбирующих соединений, обычно упоминаемых как супердезинтеграторы. Этот класс соединений включает, например, сшитый поливинилпирролидон и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия. Загуститель представляет собой очень вязкий материал, который при контакте с жидкостями желудка захватывает газ, произведенный газообразующим компонентом. Загуститель состоит из, например, углеводородной камеди. Гелеобразующий полимер предпочтительно является сшитым гелеобразующим полимером, таким как водорастворимая соль одной или более полиуроновых кислот, например, альгинат натрия.
Пероральная система контролируемой доставки лекарственного средства описана 81оск\\с11 А.Р. и др. В 1оигпа1 Соп1го11с6 Вс1са5с. 3, 167-175 (1986), который раскрывает лекарственную форму, представляющую собой коллоидный кальций в водном геле альгината, которая содержит бикарбонат натрия. Эту композицию исследовал 1пдаш и др. в Ιηΐ. 1. Рйагш., 35, 157-164 (1987), который обнаружил, что биологическая доступность рибофлавина увеличилась по сравнению со стандартной системой. Однако, известно, что использование одного альгината вызывает трудности при таблетировании, покрытии пленкой и хранении.
Патент США № 4777033, переуступленный Теут Ышйеб, описывает пероральную фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения, содержащую низший алкиловый эфир целлюлозы, полиакриловую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, лекарственное средство и эффективное количество шипучего пенообразователя. Эта композиция предназначена для того, чтобы оставаться в желудке в течение длительного времени и выдавать лекарственное средство с медленной контролируемой скоростью, оказывая терапевтическое действие в течение многих часов. В качестве примера там приведены композиции или в виде гранул, гранул, помещенных в капсулы, или таблеток, которые распадаются на гранулы, когда подвергаются тесту на растворение, описанному в 1арапе§е Рйагтасорое1а.
Специалисты в данной области обычно признают, что гранулы растворяются за относительно более короткое время, чем целые таблетки, из-за своего меньшего размера и увеличенной площади поверхности. Поэтому гранулы обычно высвобождают лекарственное средство за более короткое время прохождения по желу дочно-кишечному тракту, чем целые таблетки, и не очень хорошо подходят для системы строго контролируемой доставки лекарственного средства. Таким образом, композиции, описанные в патенте США 4777033, которые распадаются на гранулы, не обеспечивают желательного пролонгированного времени сохранения в участке абсорбции. Лекарственное средство, которое абсорбируется только в верхних участках желудочно-кишечного тракта, может затем не полностью абсорбироваться. Также, при распаде, таблетка дает большое количество гранул, и специалистам в данной области техники известно в настоящее время, что многочастичные системы, такие как шарики или гранулы, распределяются по всей длине желудочно-кишечного тракта, высвобождая лекарственное средство в различных участках. Таким образом, композиция согласно патенту США 4777033 не может высвобождать лекарственное средство специфически в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кроме того, возможны трудности при получении требуемой скорости высвобождения лекарства, которое имеет высокую растворимость в воде. Быстрое высвобождение большого количества такого сильно растворимого лекарственного средства, т.е. демпинг-эффект дозы, особенно не желательно в системах контролируемой доставки лекарственного средства, поскольку такие лекарственные формы содержат в себе в количественном отношении несколько стандартных лекарственных форм.
Японский патент № 63-14715, переуступленный 2епа Рйагтасеийса1 Со., описывает медленно высвобождающие фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие водорастворимый полимер высокой вязкости, сшитый нерастворимый поливинилпирролидон и пенообразующий компонент. Эта система предназначена для медленного высвобождения лекарственного средства в желудке. В приведенных в качестве примера системах водорастворимый полимер содержит производные целлюлозы или поливиниловый спирт. Для таких систем необходимы достаточные количества водорастворимых полимеров, чтобы предотвратить распад таблеток на гранулы. Таким образом, если в таблетки, основанные на этой системе, должна быть включена высокая доза лекарственного средства, размер этих таблеток будет большим.
Патент США № 5651985, переуступленный Вауег АО, описывает композицию, содержащую фармакологически активное соединение, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, поливинилпирролидон и полимер метакриловой кислоты, имеющий кислотность между 100 и 1200 мг КОН/г твердого полимерного вещества. Эта композиция также необязательно содержит газообразующую добавку. Композиция абсорбирует многократно превышающее свою массу количество кислой воды и образует сильно набухший гель с высокой механической и пространственной стабильностью. Гелеобразующего агента должно быть достаточное количество, чтобы после введения он мог набухать до размера, который препятствует прохождению через пилорус в течение относительно долгого времени. По крайней мере от 30 до 90 мас.% композиции составляют полимеры, следовательно лекарственные формы, содержащие высокую дозу лекарственного средства, были бы большими и неудобными для перорального введения.
Следовательно, ни одна из прежде описанных пероральных систем контролируемой доставки лекарственного средства не является полностью удовлетворительной.
Объект настоящего изобретения
Объектом настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственного средства, которая содержит высокую дозу медикамента без потери какого-либо из требуемых свойств, как указано выше, и такая система имеет приемлемый размер для перорального введения.
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новую лекарственную форму, принимаемую один раз день, для высвобождения ципрофлоксацина, которая содержит фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, примерно от 0,2 до 0,5% альгината натрия, примерно от 1,0 до 2,0% ксантановой камеди, примерно от 10,0 до 25% бикарбоната натрия и примерно от 10,0 до 25% сшитого поливинилпироллидона, причем проценты являются масс/масс процентами композиции, и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди находится между 1:1 и примерно 1:10. Вышеупомянутая лекарственная форма может быть в форме таблетки или капсулы и может быть покрыта пленкообразующим полимером или фармацевтическим наполнителем.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению контролируемая газовая система (сои1го11е6 да8 ро\\сгс6 5у51ет) (КГС) содержит агент, вызывающий набухание, загуститель, захватывающий газ, и необязательно гелеобразующий полимер. Вместе эти компоненты формируют гидратированную гелевую основу. Также КГС содержит такой газообразующий компонент, что газ (в основном СО2, но в некоторых случаях 8О2) вырабатывается контролируемым образом и захватывается гидратированной гелевой основой. Агент, вызывающий набухание, который относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы, абсорбирует большое количество жидкости и вызывает значительное набухание основы. Газ, вырабатываемый газообразующим компонентом, также вызывает расширение основы. Однако, согласно настоящему изобретению, набухание основы контро лируется загустителем, который обладает и способностью к набуханию и действует как агент, контролирующий высвобождение лекарственного средства.
Свойства гидратированной гелевой основы могут быть модифицированы изменением соотношений и количеств агента, вызывающего набухание, загустителя, газообразующего компонента и необязательно включенного гелеобразующего полимера без потери физической целостности гидратированной гелевой системы. Композиция может быть составлена таким образом, чтобы получить оптимальную скорость высвобождения лекарства. Также обнаружено, что такая композиция при приеме вместе с пищей удерживается в течение более длинных периодов времени в желудке и таким образом в желудочно-кишечном тракте без потери своей физической целостности.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция существует в форме таблеток или капсул, которые обеспечивают контролируемую скорость доставки (например, временной контроль) по крайней мере одного терапевтически активного ингредиента или лекарственного средства. Это лекарственное средство может быть фармакологически или химиотерапевтически активно само по себе или может превращаться в фармакологически или химиотерапевтически активные виды под действием химических или ферментативных процессов тела. Это лекарственное средство может быть любым лекарством, терапия или химиотерапия с помощью которого может быть улучшена в результате контролируемой доставки лекарства. Примеры подходящих лекарств включают антибиотики, противораковые, противогрибковые, антифибринолитические и противовирусные агенты. Настоящее изобретение особенно пригодно для контролируемой скорости доставки лекарства, которое не показывает одинаковых абсорбционных свойств по всей длине желудочно-кишечного тракта.
Новая фармацевтическая композиция особенно пригодна для контролируемой доставки лекарств, которые абсорбируются только в верхних участках желудочно-кишечного тракта специфическим окном абсорбции (т.е. пространственный контроль), например, ципрофлоксацин, который абсорбируется только участком от желудка до тощей кишки. Данная фармацевтическая композиция также пригодна для лекарств, которые абсорбируются посредством транспортного процесса насыщения, поскольку лекарство высвобождается в верхних частях желудочно-кишечного тракта при такой малой скорости, что транспортный процесс не является насыщаемым, и достигается максимальная биологическая доступность.
Газообразующий компонент может состоять из одного известного вещества, которое генерирует газ при контакте с жидкостью желуд ка, или может состоять из газообразующей пары.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция также включает водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот (например, альгинат натрия) в качестве гелеобразующего полимера, газообразующий компонент предпочтительно не содержит солей кальция.
Газообразующий компонент взаимодействует с источником кислоты, инициированным посредством контакта с водой или просто с жидкостью желудка, чтобы генерировать диоксид углерода или диоксид серы, который захватывается гидратированной гелевой основой набухающей композиции.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция содержит агент, вызывающий набухание, который способствует набуханию до гораздо большего объема по сравнению с первоначальным объемом, предпочтительно до объема, по крайней мере, в два раза больше, чем первоначальный объем, при контактировании с водосодержащей жидкостью, такой как желудочно-кишечная жидкость. Агент, вызывающий набухание, который может быть использован в настоящем изобретении, включает сшитый поливинилпирролидон. Это соединение относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы. Агент, вызывающий набухание, который обычно приводит к набуханию до объема в несколько раз большего по сравнению с первоначальным объемом в воде, вызывает контролируемое набухание в присутствии загустителя. Агент, вызывающий набухание, может присутствовать в количестве от примерно 5 до примерно 50%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% и более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20% в расчете на общую массу композиции.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция содержит загуститель, который при контакте с желудочнокишечной жидкостью мгновенно становится вязким, чтобы захватить газ, полученный посредством газообразующего компонента. Предпочтительно, загуститель содержит ксантановую камедь. Согласно настоящему изобретению обнаружено, что углеводородная камедь помогает поддерживать целостность таблеток при перемешивании в водной среде и обеспечивать высвобождение лекарственного средства, даже если ее концентрация низкая (ниже 10 мас.%) или очень низкая (ниже 3 мас.%). Когда настоящее изобретение представлено в форме капсул, фармацевтическая композиция при перемешивании в водной среде формирует неразрушаемую пробку в форме капсулы, которая поддерживает целостность композиции.
Ксантановая камедь, также известная как камедь из кукурузного сахара, является биосинтетической полисахаридной камедью с высокой молекулярной массой (приблизительно 2 х 106), полученной аэробной ферментацией чистой культуры с использованием углеводорода и ХапИотопак сатре81гк. Имеет экстраординарную ферментативную устойчивость.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что по крайней мере 50 мас.% проходит через сито с отверстиями 44 мкм меш (Сито № 325, А8ТМ). В более предпочтительных вариантах ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что они все проходят через сито с отверстиями 44 мкм меш (Сито № 325, А8ТМ).
Загуститель главным образом присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.%, и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 7 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция необязательно содержит гелеобразующий полимер, который предпочтительно является растворимой в воде солью полиуроновых кислот. Со временем гелеобразующий полимер сшивается, чтобы образовать стабильную структуру, которая захватывает образующийся газ. Таким образом, с течением времени, гелеобразующий полимер приводит к гидродинамически сбалансированной системе, посредством чего основа сохраняется в желудке в течение увеличенного периода времени. Одновременно, загуститель и гелеобразующий агент обеспечивают извилистый путь диффузии лекарственного средства, что приводит к контролируемому высвобождению лекарства. В качестве щелочных солей альгиновой кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, использован альгинат натрия.
Гелеобразующий полимер, такой как альгиновая кислота, в основном присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может также содержать гидрофильный водорастворимый полимер в дополнение к соли полиуроновой кислоты. Примеры гидрофильного водорастворимого полимера, которые могут содержаться в композиции настоящего изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиакриловую кислоту и т. п. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер представляет собой сшитую полиакриловую кислоту, которая доступна под торговым наименованием СагЬоро1 (В.Е. Сообпек И.8.А). Эти гидрофильные полимеры используются в настоящем изобретении для модификации скорости высвобождения лекарства из композиции.
Гидрофильный полимер может присутствовать в количестве от примерно 0,5 мас.% до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 мас.% до примерно 10 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Фармацевтическая композиция может также содержать другие подходящие фармацевтические наполнители, например, водорастворимые разбавители, такие как лактоза, декстроза, маннит, сорбит и т.п.; водонерастворимые разбавители, такие как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза и т.п.; или смазывающие агенты, такие как тальк, стеариновая кислота или ее соль, стеарат магния и т.п. Согласно настоящему изобретению, если фармацевтическая композиция содержит водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот, предпочтительно, чтобы другие фармацевтические наполнители не содержали ионов кальция.
Согласно настоящему изобретению фармацевтическую композицию получают смешиванием лекарственного средства с газообразующим компонентом, агентом, вызывающим набухание, загустителем, захватывающим газ, и с необязательно включенным гелеобразующим полимером и другими наполнителями и смазывающими агентами. Эту смесь непосредственно прессуют в таблетки или наполняют ею капсулы.
Альтернативно, фармацевтическую композицию получают смешиванием вышеуказанных ингредиентов только с половиной количества смазывающего агента. Смесь затем уплотняют и просеивают, получая гранулы. Гранулы затем смешивают с оставшимся смазывающим агентом и наполняют ими капсулы или прессуют в таблетки.
Согласно настоящему изобретению, когда фармацевтическая композиция находится в форме таблеток, она может быть покрыта тонким слоем быстрорастворимого в воде полимера или фармацевтического наполнителя. Покрытие водорастворимым наполнителем приводит к более быстрой гидратации и образованию газа, чем при использовании покрытия из водорастворимого полимера, в связи с чем является предпочтительным покрытием. В случаях, когда требуется полимерное покрытие, предпочтительным материалом является полимер с низкой молекулярной массой и низкой вязкостью.
Примеры водорастворимых фармацевтических наполнителей включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, ксилит и т. д. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве водорастворимого наполнителя для покрытия используют лактозу.
Таблетки могут иметь покрытие массой от примерно 1 до примерно 4%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%. Покрытие также помогает маскировать любой горький вкус лекарства.
Пример 1.
Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется основание ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 1.
Таблица 1
Ингредиент Масса (мг/таблетка ) % мас./мас. таблетки % мас./мас. лекарст. ср.
Основание ципрофлоксацина 1000,00 71,43 100,0
Ксантановая камедь (Ке11го1 ТЕ) 15,00 1,07 1,5
Альгинат натрия (КеЙопе ЬУСК) 10,00 0,71 1,0
Сшитый поливинилпирролидон (КоШНоп СЬ-М) 150,00 10,71 15,0
Бикарбонат натрия 200,00 14,28 20,0
Стеарат магния 15,00 1,07 1,5
Тальк 10,00 0,71 10,0
Сумма 1400,00 100 -
Таблетки получают и тестируют на растворение. Результаты растворения представлены в табл. 2.
Таблица 2
Время (ч) Общий процент высвобождения
1 24,9
2 37,8
4 60,5
6 80,6
8 85,4
10 98,8
Пример 2.
Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 3.
Таблица 3
Ингредиент Масса (мг/таблетка) % мас./мас.
Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина 600,00 61,54
Ксантановая камедь (Ке11го1 ТЕ) 10,00 1,02
Альгинат натрия (КеЙопе ЬУСК) 25,00 2,57
Сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Лс-О1-8о1) 60,00 6,16
Бикарбонат натрия 250,00 25,64
Микрокристаллическая целлюлоза (Лу1се1 РН 101) 15,00 1,54
Тальк 5,00 0,52
Стеарат магния 10,00 1,02
Сумма 975,00 100%
Результаты растворения представлены в табл. 4.
Таблица 4
Время (ч) Общий процент высвобождения
1 28,16
2 38,32
4 52,37
6 64, 03
8 74,23
10 82,80
Пример 3.
В некоторых случаях лекарственная форма не дает таких хороших результатов как таблетки С1рго™ 500 мг для приема дважды в день.
Была разработана улучшенная 1,000 мг лекарственная форма свободного основания ципрофлоксацина (лекарственная форма «ΘΌ») для приема один раз в день, состав которой приведен в табл. 5.
Таблица 5
Ингредиент Масса (мг/таблетка) % мас./мас. лекарств. ср.
Основание ципрофлоксацина 1000,00 69,9
Альгинат натрия 5,00 0,34
Ксантановая камедь 15,00 1,03
Бикарбонат натрия 200,00 13,74
Сшитый поливинилпирролидон (Κοίίΐάοη СЬ-М) 176,8 12,15
Стеарат магния 33,00 2,26
Тальк 10,00 0,68
Сумма 1440 100
Таблетки получают из компонентов табл. 5 и тестируют на растворение. С удивлением обнаружено, что профиль растворения ίη νίίτο лекарственной формы ΘΌ (табл. 6) имеет гораздо более быстрое высвобождение. Таким образом, более чем 80% лекарства в таблетках ΘΌ высвобождаются в течение 4 ч.
Таблица 6
Время (ч) Общий процесс высвобождения
1 35,49
2 53,61
4 82,33
6 98,72
Среднее значение сохранения таблеток ΘΌ в желудке изучали по изображениям, полученным магнитным резонансом, и было обнаружено, что оно составляет 5,33 ч, что хорошо коррелирует с 6 часовым профилем растворения этих таблеток.
Для того чтобы сравнить фармакокинетические и фармакодинамические параметры этой лекарственной формы, принимаемой один раз в день, сбалансированное пересекающееся пробное исследование биологической доступности, включающее три случайных обработки в течение трех периодов, проводили на 12 здоровых взрослых мужчинах, с возрастом между 18-45 годами, при этом одна доза 1000 мг ΘΌ таблеток с ципрофлоксацином вводилась через 30 мин после стандартного завтрака высокой жирности. Таблетки немедленного высвобождения С1рго™ тестировали как в накормленном состоянии, так и в условиях голодания.
В накормленном состоянии давали две пероральных дозы 500 мг таблеток немедленного вы свобождения С1рго™. Первую пероральную дозу давали через 30 мин после завтрака высокой жирности и вторую дозу давали через 12 ч после приема пищи высокой жирности (обеда).
В условиях голодания вводили две пероральные дозы 500 мг таблеток немедленного высвобождения С1рго™. Первую пероральную дозу давали после голодания в течение ночи и вторую пероральную дозу давали 12 ч позже, но через 4 ч после легкого приема пищи.
Лекарственная форма ΘΌ дает профиль концентрация сыворотки - время, желательное для лекарственных форм, предназначенных для приема один раз в день, так как пик концентрации сыворотки (Смаке) сравним с пиком для лекарственного средства немедленного высвобождения, что показывает похожую скорость абсорбции лекарства. Общая биологическая доступность лекарства АЦС(о.а)(площадь под кривой) также сравнима с площадью под кривой для таблеток немедленного высвобождения, что показывает, что все лекарство высвобождается из лекарственной формы во время ее пребывания в желудке (см. табл. 7).
Таблица 7
Исследование Смакс (мкг/мл) АиС(о-а) (мкг.ч/мл)
Ципрофлоксацин 1000 мг ΟΏ (в усл. кормления) 3,04 24,81
С1рго™ 500 мг два раза в день (в усл. голодания) 3,17 26,28
С1рго™ 500 мг два раза в день (в усл. кормления) 2,66 22,39
Табл. 8 дает АИС над М1С для трех уровней 0,1 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл для ципрофлоксацина ΟΌ 1000 мг против С1рго™ 500 мг, принимаемого два раза в день. Эти значения для ципрофлоксацина ΟΌ были лучше, чем для таблеток немедленного высвобождения С1рго™, принимаемых два раза в день в условиях кормления, что показывает лучшую терапевтическую эффективность лекарственной формы ΟΌ, когда и лекарственная форма немедленного высвобождения и контрольная дозировочная форма вводились после еды. Терапевтическая эффективность ΟΌ таблеток в условиях кормления сравнима с терапевтической эффективностью таблеток немедленного высвобождения С1рго™, вводимых в условиях голодания.
Таблица 8. АиС над М1С
Обработка 0,1 мкг/мл· ч 0,25 мкг/мл· ч 0,5 мкг/мл· ч
Основание ципрофлоксацина 1000 мг, ΟΏ (в усл. кормления) 20,7 ± 4,4 17,4 ± 4,3 13,2 ± 4,1
С1рго™ 2 х 500 мг два раза в день (в усл. голодания) 21,5 ± 3,7 18,0 ± 3,8 13,4 ± 4,0
С1рго™ 2 х 500 мг два раза в день (в усл. кормления) 17,68 ± 3,9 14,2 ±3,9 9,7 ± 3,4
Таким образом, незначительное изменение в процентном содержании гидрофильного по11 лимера (альгината натрия) с 0,71% мас./мас. композиции до 0,34% мас./мас. композиции приводит к поразительному и неожиданному улучшению в фармакодинамических и фармакокинетических параметрах, которые являются важными единицами терапевтической эффективности.
Лекарственная форма, принимаемая один раз в день для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина, содержит фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, от примерно 0,2 до примерно 0,5% альгината натрия, от примерно 1,0 до примерно 2,0% ксантановой камеди, от примерно 10,0 до примерно 25% бикарбоната натрия и от примерно 5,0 до примерно 20% сшитого поливинилпирролидона, при этом вышеупомянутые проценты являются мас./мас. композиции, и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди составляет между примерно 1:1 и примерно 1:10.
Кроме того, лекарственная форма может содержать 69,9% основания ципрофлоксацина, 0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди, 13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и необязательно другие фармацевтические наполнители.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная форма, принимаемая один раз в день, для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина, содержащая фармацевтически эффективное количество ципрофлоксацина, от примерно 0,2 до примерно 0,5% альгината натрия, от примерно 1,0 до примерно 2,0% ксантановой камеди, от примерно 10,0 до примерно 25% бикарбоната натрия и от примерно 5,0 до примерно 20% сшитого поливинилпирролидона, при этом вышеупомянутые проценты являются мас./мас. композиции и массовое соотношение альгината натрия и ксантановой камеди составляет между примерно 1:1 и примерно 1:10.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, содержащая 69,9% основания ципрофлоксацина, 0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди, 13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и необязательно другие фармацевтические наполнители.
  3. 3. Лекарственная форма по п.1 в форме таблетки или капсулы.
  4. 4. Лекарственная форма по п.1, которая покрыта фармацевтически приемлемым пленкообразующим полимером или фармацевтическим наполнителем.
EA200100346A 1998-09-14 1999-01-19 Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день EA004443B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/152,932 US6261601B1 (en) 1997-09-19 1998-09-14 Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
PCT/IB1999/000078 WO2000015198A1 (en) 1998-09-14 1999-01-19 Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100346A1 EA200100346A1 (ru) 2001-10-22
EA004443B1 true EA004443B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=22545063

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100346A EA004443B1 (ru) 1998-09-14 1999-01-19 Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день
EA200300847A EA005767B1 (ru) 1998-09-14 1999-01-19 Перорально вводимая система контролируемой доставки лекарственного средства, обеспечивающая временной и пространственный контроль

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300847A EA005767B1 (ru) 1998-09-14 1999-01-19 Перорально вводимая система контролируемой доставки лекарственного средства, обеспечивающая временной и пространственный контроль

Country Status (41)

Country Link
EP (2) EP1281397A1 (ru)
JP (1) JP2002524494A (ru)
CN (1) CN1186013C (ru)
AP (1) AP1659A (ru)
AR (1) AR022672A1 (ru)
AT (1) ATE245414T1 (ru)
AU (1) AU758324B2 (ru)
BG (1) BG105339A (ru)
BR (1) BR9913696A (ru)
CA (1) CA2343760A1 (ru)
CO (1) CO5130022A1 (ru)
CU (1) CU23040A3 (ru)
CZ (1) CZ2001901A3 (ru)
DE (1) DE69909801T2 (ru)
DK (1) DK1107741T3 (ru)
EA (2) EA004443B1 (ru)
EE (1) EE200100153A (ru)
ES (1) ES2204098T3 (ru)
GE (1) GEP20043216B (ru)
HK (1) HK1037967A1 (ru)
HR (1) HRP20010187B1 (ru)
HU (1) HUP0103632A3 (ru)
ID (1) ID29843A (ru)
IL (1) IL141977A0 (ru)
IS (1) IS5885A (ru)
MX (1) MXPA01002634A (ru)
MY (1) MY127952A (ru)
NO (1) NO20011276L (ru)
NZ (2) NZ523747A (ru)
OA (1) OA11652A (ru)
PE (1) PE20001058A1 (ru)
PL (1) PL346798A1 (ru)
PT (1) PT1107741E (ru)
SI (1) SI1107741T1 (ru)
SK (1) SK285478B6 (ru)
SV (1) SV1999000152A (ru)
TR (1) TR200100731T2 (ru)
UA (1) UA73287C2 (ru)
UY (1) UY25710A1 (ru)
WO (1) WO2000015198A1 (ru)
ZA (1) ZA995839B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1485A (en) * 2000-03-03 2005-10-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Orally administered controlled delivery system for once daily administration of ciprofloxacin.
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2006202275A1 (en) * 2000-06-26 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
EP1308160A4 (en) * 2000-08-08 2005-01-19 Daiichi Seiyaku Co STRONG ABSORBABLE SOLID PREPARATION
IN192748B (ru) * 2000-08-29 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
WO2002045695A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Alexander Macgregor Hydrostatic delivery system for controlled delivery of agent
EP1411901B1 (en) 2001-07-04 2010-08-18 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Gastric retention controlled drug delivery system
EP1416914A1 (en) * 2001-08-16 2004-05-12 The State of Oregon acting by and through The State Board of Higher Education on behalf of Oregon State University Expandable gastric retention device
WO2003017981A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol
AU2002351798A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Labopharm Inc. Methods and dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents
KR101016619B1 (ko) * 2001-11-13 2011-02-23 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 용해성 약물 지속 방출 시스템
ATE319434T1 (de) * 2001-11-19 2006-03-15 Lupin Ltd Pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freisetzung eines beta-lactam- antibiotikums
ATE361080T1 (de) * 2002-04-23 2007-05-15 Lupin Ltd Lang wirkende zusammensetzungen enthaltend zidovudine und/oder lamivudine
WO2005018613A1 (de) * 2003-08-26 2005-03-03 Mandapro Ag Pellets für die orale applikation von pharmazeutischen wirkstoffen
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
GB0501810D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-09 Pharmakodex Ltd Chemotherapeutic formulations
AU2006263338A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Panacea Biotec Ltd. Pharmaceutical sustained release compositions and processes thereof
ATE396710T1 (de) * 2005-07-19 2008-06-15 Ethypharm Sa Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung
GB0515492D0 (en) * 2005-07-28 2005-08-31 Reckitt Benckiser Healthcare Improvements in or relating to compositions,articles and methods
KR20080076382A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
WO2010020098A1 (zh) 2008-08-18 2010-02-25 北京天衡药物研究院 胃滞留药物释出系统及其制备方法和用途
ZA200903854B (en) * 2008-06-19 2011-02-23 Univ Of The Witwatesrand Johannesburg A gastroretentive pharmaceutical dosage form
WO2011125075A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Fdc Limited A novel gastroretentive delivery of macrolide
EP2415460A1 (de) * 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
TWI705814B (zh) * 2014-06-20 2020-10-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
CN106999429B (zh) * 2014-11-19 2020-09-18 杜邦营养美国有限公司 纳米悬浮剂制剂
CA3031412C (en) 2017-06-16 2020-08-11 Kashiv Pharma Llc Gastroretentive dosage forms for sustained drug delivery
US10588863B2 (en) 2017-06-16 2020-03-17 Kashiv Biosciences, Llc Extended release compositions comprising pyridostigmine
US10987311B2 (en) 2017-06-16 2021-04-27 Kashiv Specialty Pharmaceuticals, Llc Extended release compositions comprising pyridostigmine
DK3609472T3 (da) 2018-06-18 2021-04-06 Kashiv Specialty Pharmaceuticals Llc Forlænget frigivelsessammensætning indeholdende pyridostigmin
EP3628004B1 (en) 2018-06-27 2021-09-22 Amneal Complex Products Research LLC Self-regulating osmotic gastroretentive drug delivery systems
CN110448535A (zh) * 2019-09-04 2019-11-15 湖南宇山玉月农业科技有限公司 一种裂褶菌素胃漂浮片
CN111116794A (zh) * 2019-12-20 2020-05-08 蚌埠市鑫晟新材料科技有限公司 一种中性造纸用聚合材料的制备方法
CN115715765A (zh) * 2021-08-24 2023-02-28 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种悬浮片剂
CN113768898A (zh) * 2021-09-14 2021-12-10 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 悬浮的胶囊片

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0798742B2 (ja) * 1986-07-03 1995-10-25 ゼリア新薬工業株式会社 徐放性製剤組成物
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100346A1 (ru) 2001-10-22
DE69909801T2 (de) 2004-06-03
MY127952A (en) 2007-01-31
ES2204098T3 (es) 2004-04-16
AU1779499A (en) 2000-04-03
AU758324B2 (en) 2003-03-20
NZ523747A (en) 2004-04-30
DE69909801D1 (de) 2003-08-28
CO5130022A1 (es) 2002-02-27
BG105339A (en) 2001-11-30
CZ2001901A3 (cs) 2001-08-15
AP1659A (en) 2006-09-06
AP2001002098A0 (en) 2001-03-31
IL141977A0 (en) 2002-03-10
GEP20043216B (en) 2004-04-26
BR9913696A (pt) 2001-10-09
PL346798A1 (en) 2002-02-25
EE200100153A (et) 2002-06-17
ID29843A (id) 2001-10-18
EP1107741A1 (en) 2001-06-20
HRP20010187A2 (en) 2002-04-30
SV1999000152A (es) 2000-07-03
HRP20010187B1 (en) 2004-04-30
TR200100731T2 (tr) 2001-06-21
NZ510487A (en) 2003-04-29
CN1325299A (zh) 2001-12-05
CA2343760A1 (en) 2000-03-23
CN1186013C (zh) 2005-01-26
UA73287C2 (en) 2005-07-15
EP1281397A1 (en) 2003-02-05
EA005767B1 (ru) 2005-06-30
OA11652A (en) 2004-12-08
CU23040A3 (es) 2005-04-14
SK285478B6 (sk) 2007-02-01
HUP0103632A2 (hu) 2002-02-28
SI1107741T1 (en) 2004-02-29
EP1107741B1 (en) 2003-07-23
SK3472001A3 (en) 2001-10-08
HK1037967A1 (en) 2002-03-01
NO20011276L (no) 2001-05-10
UY25710A1 (es) 2000-03-31
JP2002524494A (ja) 2002-08-06
NO20011276D0 (no) 2001-03-13
ZA995839B (en) 2000-03-28
HUP0103632A3 (en) 2005-06-28
PE20001058A1 (es) 2000-10-05
EA200300847A1 (ru) 2003-12-25
IS5885A (is) 2001-03-12
AR022672A1 (es) 2002-09-04
DK1107741T3 (da) 2003-11-17
MXPA01002634A (es) 2002-06-04
PT1107741E (pt) 2003-12-31
WO2000015198A1 (en) 2000-03-23
ATE245414T1 (de) 2003-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004443B1 (ru) Лекарственная форма для контролируемого высвобождения ципрофлоксацина для приема один раз в день
US6960356B1 (en) Orally administered drug delivery system providing temporal and spatial control
KR100618234B1 (ko) 다공성 입자를 포함하는 제형
EP2238975B1 (en) Gastric retention controlled drug delivery system
US5811126A (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
US4424235A (en) Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
EP0307904A1 (de) Umhüllte Retardformen
WO2005079384A2 (en) Expandable gastric retention device
EP1416914A1 (en) Expandable gastric retention device
MXPA02008568A (es) Sistema de suministro controlado oralmente administrado para administracion de una vez al dia de ciprofloxacina.
EP4313014A1 (en) A method for the production of gastroretentive compact matrices for the controlled release of active substances and compact matrices thus obtained
JPH0798742B2 (ja) 徐放性製剤組成物
Kumari et al. Formulation and Evaluation of Gastro Retentive Matrix Tablets of Sitagliptin
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
Smithesh Formulation and Evaluation of Clarithromycin Floating Tablet Using HPMC K4M, HPMCK10M, HPMC K15M
TWI229609B (en) Pharmaceutical composition of orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
JPH04230216A (ja) ジェムフィブロジル組成物
Saravanan Formulation and Evaluation of Clarithromycin Floating Tablet
AU2002225872A1 (en) Expandable gastric retention device

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU