CN106999429B - 纳米悬浮剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米悬浮剂，其包括(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。另外，涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物剂型。

Description

纳米悬浮剂制剂
发明领域
在一个方面，本发明涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。在另一个方面，本发明涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物或营养剂型。
发明背景
与低溶解度药物相关的一个主要问题是其低生物利用度。可通过将这类材料配制为纳米悬浮剂来增强这种低生物利用度。纳米悬浮剂是将低溶解度药物悬浮在不含任何基质材料的分散系中的制剂。如Patel等(Patel等，Nanosuspension:An approach toenhance solubility of drugs(纳米悬浮剂：一种增强药物溶解度的方法)J.Adv.PharmTechnol.Res.2011年4月-6月；2(2)；81-87)所指出的那样，纳米悬浮剂的优势在于其增强溶解并从而提高药物的生物利用度；能够实现较高的药物加载量；允许可能的剂量减少；并且能够增强药物的物理和化学稳定性。
在形成稳定的纳米悬浮剂过程中，需要考虑两方面的稳定化：(a)药物表面的稳定化以避免药物颗粒凝聚；以及(b)颗粒的润湿以使其保留在悬浮剂中。所用稳定剂的类型和用量对于纳米悬浮剂的物理稳定性和体内性能有重要影响。
所需要的纳米悬浮剂是具有所需的物理稳定性但采用更少量的稳定剂的纳米悬浮剂。现出乎意料地发现，在以比其他纳米悬浮剂稳定剂通常的使用浓度低得多的浓度使用低分子量藻酸钠和/或藻酸钾时，其可提供(a)纳米悬浮剂中低溶解度药物所需的稳定化；以及(b)当这类纳米悬浮剂配制成药物剂型时所需的溶出特征。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。
在另一个方面，本发明涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物或营养剂型。
发明详述
在一个方面，本发明涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。
本文所用术语“低溶解度的药物活性成分”指生物药物分类系统(Biopharmaceutical Classification System)中被划分为II类或IV类活性的药物。根据该分类系统，当药物物质的最高剂量强度在pH范围为1至7.5的250mL的水中不可溶时，该药物物质被认为是低溶解度的。在一个实施方式中，溶解性可根据下表所述的20℃下参数确定：
Figure GDA0002559938160000021
出于本发明的目的，具有低溶解度的药物活性成分包括落入以下范围的任意药物：如上表所述的极微溶和几乎不溶的化合物，尽管本发明所述的配制方法可使落入难溶和微溶类别的药物的溶解性升高进入以上描述的更可溶的范围内。
如本文所用，术语“药物活性成分”包括兽医药物以及人用药物。术语“低溶解度的营养活性成分”是指满足上述定义的低溶解度药物的溶解度标准的营养化合物。
例如，所述低溶解度药物活性成分可以是至少一种选自下组的药物：非甾体抗炎药(包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、芬不洛芬(fenbuprofen)、芬布芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸)；免疫抑制或特应性皮炎药物(包括环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯或吡美莫司)；钙离子通道阻断剂(包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平)；血管紧张素II拮抗剂(包括缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦)；胆固醇合成抑制性降血脂剂(包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀)；胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂(包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特)；抗糖尿病药(包括吡格列酮、罗格列酮或甲福明二甲双胍)；脂酶抑制剂(包括奥利斯特)；抗真菌剂(包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑)；肝脏保护药物(包括二苯基二甲基二羧酸酯、水飞蓟素或乌索脱氧胆酸)；胃肠道药物(包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦)；抗血小板剂(包括西洛他唑或氯吡格雷)；骨质疏松药物(包括雷洛昔芬)；抗病毒药物(包括阿昔洛韦、法昔洛韦、拉米夫定或奥塞米韦)；抗生素(包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛)；平喘或抗组胺药物(包括普仑司特、布地奈德或非索非那定)；激素药物(包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松)；抗癌药物(包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安)；其盐；以及其药物衍生物。特别地，可以是选自萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、洛伐他汀、二苯基二甲基二羧酸酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑、其盐、其药物衍生物中的至少一种。
应注意，虽然数种其他的藻酸盐是市售可得的，但只有藻酸钠在美国药典(National Formulary,NF)和欧洲药典(European Pharmacopoeia)以及美国食品药品管理局的IV型药物主文件(Type IV Drug Master File)中有专题描述。可用于本发明的组合物的藻酸钠在20℃和1％浓度下使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在水中测量的粘度为100mPa·s或更低。优选地，这种藻酸盐在测定时将呈现低于75mPa·s的粘度，更优选低于50mPa·s。所采用的藻酸钠的(1,4)β-D-甘露糖醛(“M”)和(1,4)α-L-古洛糖醛(“G”)含量并不特别重要。
可用于本发明组合物的藻酸钾在20℃和1％浓度下使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在水中测量时粘度低于500mPa·s，虽然可使用具有较高粘度的藻酸钾，但前提是其不干扰对纳米分散体的干燥(尤其是使用该方法时的喷雾干燥)。
本发明的纳米悬浮剂中，低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量百分比为0.1％至10％。优选地，这类纳米悬浮剂包含重量百分比为0.5％至5％的低溶解度药物活性成分或营养活性成分，更优选重量百分比为0.5％至3％的低溶解度药物活性成分或营养活性成分，但这些百分比可根据所选特定的低溶解度药物而发生变化。
基于低溶解度药物活性成分或营养活性成分的重量，这类纳米悬浮剂通常包含质量百分比为0.1％至20％的藻酸盐。优选地，基于低溶解度药物活性成分或营养活性成分的重量，这类纳米悬浮剂包含重量百分比为0.25％至5％的藻酸盐，更优选重量百分比为0.35％至2％的藻酸盐。
该纳米悬浮剂还可包含其他成分，例如，诸如甘露醇的保护胶体，在纳米悬浮剂将喷雾干燥成可流动粉末时添加该保护胶体。
纳米悬浮剂中低溶解度药物活性成分或营养活性成分的颗粒通常具有10至1,000nm、优选10至400nm的粒度分布，以基于粒度正常分布曲线确定10至90％的颗粒。
本发明的纳米悬浮剂可通过任意常规用于制备纳米悬浮剂的方法来制备。这些方法包括“由下而上技术”，是一种形成纳米颗粒的组装方法，如沉淀、微乳化和熔融乳化；以及“由上而下”方法，涉及将较大颗粒崩解成纳米颗粒，如高压匀质化和研磨法。这些方法在以上引用的Patel等中有描述。
优选地，这类纳米悬浮剂通过高压匀质化进行生产。该技术通常涉及三个步骤，其中粉末分散在稳定剂溶液中以形成预悬浮剂(presuspension)；使用高压匀浆器在低压下对预悬浮剂进行匀质化；随后在高压下对预悬浮剂进行匀质化直至形成所需粒度的纳米悬浮剂。
可通过对上述纳米悬浮剂进行干燥来制备固体组合物。这种干燥可通过常规方法来实现，包括喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥或热空气干燥。当采用喷雾干燥时，在干燥之前通常向纳米悬浮剂中添加诸如甘露醇的保护胶体。
本公开还提供药物或营养药物剂型，其包括由本公开和通常采用的药学可接受的载剂制备的粉末。这种药物剂型可以是用于口服的颗粒、粉末、糖浆、液体、悬液、片剂、胶囊、锭剂或丸剂，或用于胃肠外给药的透皮剂、洗剂、眼科软膏、软膏、硬膏、吲哚美辛巴布膏、乳膏、糊料、悬液、液体、注射剂或栓剂。这种药物剂型可另外包含在药物组合物中常规使用的赋形剂，并可通过本领域技术人员熟知的方法来制备。
本发明的药物剂型中可采用的典型的赋形剂包括填充剂和润滑剂。这些赋形剂以本领域普通技术人员熟知的常规量采用。
合适的赋形剂包括碳酸钙(Barcroft,Cal-Carb、CalciPure、Destab、MagGran、Millicarb、Pharma-Carb、Precarb、Sturcal、Vivapres Ca)、无水磷酸氢钙(A-TAB、Di-Cafos A-N、Emcompress Anhydrous、Fujicalin)、二水磷酸氢钙(Cafos、Calipharm、Calstar、Di-Cafos、Emcompress)、磷酸钙(Tri-Cafos、TRI-CAL WG、TRI-TAB)、硫酸钙(Destab、Drierite、Snow White、Cal-Tab、Compactrol、USG Terra Alba)、粉末状纤维素(Arbocel、Elcema、Sanacel、Solka-Floc)、硅化微晶纤维素(ProSolv)、乙酸纤维素、可压缩糖(Di-Pac)、糖粉、葡聚糖(Candex、Emdex)、糊精(Avedex、Caloreen、Crystal Gum、Primogran W)、右旋糖(Caridex、Dextrofin、Lycadex PF、Roferose、Tab fine D-100)、果糖(Advantose、Fructamyl、Fructofin、Krystar、kaolinLion、Sim 90)、乳糖醇(FinlacACX、Finlac DC、Finlac MCX)5、乳糖(Aero Flo 20、Aero Flo 65、Anhydrox、CapsuLac、Fast-Flo、FlowLac、GranuLac、InhaLac、Lactochem、Lactohale、Lactopress、Microfine、Microtose、Pharmatose、Prisma Lac、Respitose、SacheLac、SorboLac、Super-Tab、Tablettose、Wyndale、Zeparox)、碳酸镁、氧化镁(MagGran MO)、麦芽糊精(C*Dry MD、Glucidex、Glucodry、Lycatab DSH、Maldex、Maltagran、Maltrin、Maltrin QD、Paselli MD10PH、Star-Dri)、麦芽糖(Advantose 100)、甘露醇(Mannogem、Pearlitol)、微晶纤维素(Avicel PH、Celex、Celphere、Ceolus KG、Emcocel、Ethispheres、Fibrocel、Pharmacel、Tabulose、Vivapur)、聚葡萄糖(Litesse)、西甲硅油(Dow Corning Q7-2243LVA、CowCorning Q7-2587、Sentry Simethicone)、藻酸钠(Kelcosol、Keltone、Protanal)、氯化钠(Alberger)、山梨醇(Liponec 70-NC、Liponic 76-NC、Meritol、Neosorb、Sorbifin、Sorbitol Instant、Sorbogem)、淀粉(Aytex P、Fluftex W、Instant Pure-Cote、Melojel、Meritena Paygel 55、Perfectamyl D6PH、Pure-Bind、Pure-Cote、Pure-Dent、Pure-Gel、Pure-Set、Purity 21、Purity 826、Tablet White)、预胶化淀粉(Instastarch、Lycatab C、Lycatab PGS、Merigel、National 78-1551、Pharma-Gel、Prejel、Sepistab ST 200、SpressB820、Starch 1500G、Tablitz、Unipure LD、Unipure WG220)、蔗糖、海藻糖和木糖醇(Klinit、Xylifm、Xylitab、Xylisorb、Xylitolo)。
术语“填充剂”有时可与术语“稀释剂”互换使用。然而，术语“填充剂”通常用于固体制剂，而术语“稀释剂”用于液体制剂。
合适的润滑剂包括硬脂酸钙(HyQual)、单硬脂酸甘油酯(Capmul GMS-50、CutinaGMS、Imwitor 191 and 900、Kessco GMS5 Lipo GMS 410、450和600、Myvaplex 600P、Myvatex、Protachem GMS-450、Rita GMS、Stepan GMS、Tegin、Tegin 503and 515、Tegin4100、Tegin M、Unimate GMS)、二十二烷酸甘油酯(Compritol 888ATO)、棕榈酰硬脂酰甘油酯(Precirol ATO 5)、氢化蓖麻油(Castorwax、Castorwax MP 70、Castorwax MP 80、Croduret、Cutina HR、Fancol、Simulsol 1293)、氢化植物油I型(Akofine、Lubritab、Sterotex、Dynasan P60、Softisan 154、Hydrocote、Lipovol HS-K、Sterotex HM)、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、中链甘油三酯(Captex 300、Captex 355、Crodamol GTC/C、LabrafacCC、Miglyol 810、Miglyol 812、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Waglinol 3/9280)、泊洛沙姆(Lutrol、Monolan、Pluronic、Supronicm Synperonic)、聚乙二醇(Carbowax、CarbowaxSentry、Lipo、Lipoxol、Lutrol E、Pluriol E)、苯甲酸钠(Antimol)、氯化钠(Alberger)、月桂基硫酸钠(Elfan 240、Texapon K1 2P)、硬脂酰醇富马酸钠(Pruv)、硬脂酸(CrodacidE570、Emersol、Hystrene、Industrene、Kortacid 1895、Pristerene)、滑石(Altaic、Luzenac、Luzenac Pharma、Magsil Osmanthus、Magsil Star、Superiore)、蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SE Pharma D-1803F)和硬脂酸锌(HyQual)。
应理解，本文公开的各成分、化合物、替代物或参数应解释为单独公开使用，或与本文公开的其他每一种成分、化合物、替代物或参数组合使用。
还应理解，本文公开的每各组分、化合物、替代物或参数的每个量/值或量/值的范围应被解释为也与本文公开的任意其他组分、化合物、替代物或参数的每个量/值或量/值的范围组合，以及本文公开的两种或更低组分、化合物、替代物或参数的量/值或量/值范围的任何组合也是出于本说明书的目的而与其他相应的量/值或量/值范围彼此组合地公开。
还应理解，本文公开的每个范围的每个下限应被解释为与本文公开的每个范围的每个上限组合，针对同一组分、化合物、替代物或参数而被公开。因此，两个范围的公开将被解释为通过组合每个范围的每个下限与每个范围的每个上限而导出的四个范围的公开。因此，三个范围的公开将被解释为通过组合每个范围的每个下限与每个范围的每个上限而导出的九个范围的公开。此外，说明书或实施例中公开的组分、化合物、替代物或参数的具体量/值应被解释为范围的下限或上限的公开，因此可以与本申请中其他公共的针对同一组分、化合物、替代物或参数的范围或具体量/值的任意其他下限或上限组合，以形成对该组分、化合物、替代物或参数的范围。
实施例
提供以下实施例以根据本发明的原理说明本发明，但不应理解为以任何除了所附权利要求所示之外的方式对本发明构成限制。
实施例1
洛伐他汀纳米悬浮剂的配制
使用活塞-间隙高压匀浆器AH100D(ATS工程有限公司(ATS Engineering Inc.)，上海，中国)通过高压匀质化法配制洛伐他汀纳米悬浮剂。将粗的药物粉末(0.5％w/v,250mg)分散在含1.25mg(0.5％，基于药物重量)藻酸盐或其他待评估稳定剂的水性溶液(50mL)中。随后在100、200、500和800巴下将生成的粗悬浮剂循环两轮，随后在1300巴下循环数轮。
所评价的稳定剂及其性质如下所示：
Figure GDA0002559938160000081
使用Malvern Zetasizer Nano ZS 90(马耳文仪器公司(Malvern Instruments)，伍斯特郡，英国)通过光子相关光谱测量生成的纳米悬浮剂的平均粒度(Z-ave)和多分散指数(PI)。使用3mL蒸馏水稀释100μL纳米悬浮剂，随后在25℃下以90°的散射角测量。下文表1总结了三次重复实验的平均值：
表1
试样编号 藻酸盐 粒径(nm) PI
1 Protanal LFR 5/60 431.4 0.398
2 Protanal CR8133 399.0 0.273
A Protanal CR8223 383.4 0.321
B Kelcoloid K3B426 407.3 0.333
实施例2
藻酸盐LFR5/60浓度对洛伐他汀纳米悬浮剂粒度的影响
使用实施例1中所述方法和设备，使用不同量的藻酸盐LFR5/60配制了数种洛伐他汀纳米悬浮剂。如实施例1所述测量了这类悬浮剂的粒度和PI。下表2总结了这些评估的结果。
表2
Figure GDA0002559938160000082
Figure GDA0002559938160000091
实施例3
藻酸盐CR8133浓度对洛伐他汀纳米悬浮剂粒度的影响
使用实施例1中所述方法和设备，使用不同量的Protanal CR8133配制了数种洛伐他汀纳米悬浮剂。如实施例1所述测量了这类悬浮剂的粒度和PI。下表3总结了这些评估的结果。
表3
Figure GDA0002559938160000092
实施例4
低粘度藻酸盐与其他常用稳定剂在洛伐他汀纳米悬浮剂中的对比
使用以下常用于生成洛伐他汀纳米悬浮剂的稳定剂配制了数种纳米悬浮剂(通过实施例1中所述高压匀质化法)。以20％的稳定剂/药物(w/w)浓度使用以下稳定剂，不同于与以相对低得多的浓度使用的藻酸盐。
HPMC＝羟丙基甲基纤维素HPMC 2910E3(信越化学工业株式会社(Shin Etsu))
K30＝聚乙烯基吡咯烷酮科利当(Kollidon)30(巴斯夫公司(BASF))
K17＝聚乙烯基吡咯烷酮科利当17(巴斯夫公司)
K12＝聚乙烯基吡咯烷酮科利当12(巴斯夫公司)
PVA＝聚乙酸乙烯酯
F68＝泊洛沙姆普流罗尼克F68(巴斯夫公司)
F127＝泊洛沙姆普流罗尼克F127(巴斯夫公司)
SDS＝十二烷基硫酸钠
如实施例1中所述对这类组合物的粒度进行了测量。下表4总结了该测试的结果：
表4
稳定剂 浓度 粒径(nm)
LFR 5/60 1％ 367.8
CR 8133 0.5％ 399.0
HPMC 20％ 434.3
K30 20％ 374.4
K17 20％ 362.0
K12 20％ 394.5
PVA 20％ 471.6
F68 20％ 421.5
F127 20％ 444.8
SDS 20％ 493.0
上述结果显示，低粘度藻酸钠生成的纳米悬浮剂具有与以相对高得多的浓度常规使用的稳定剂生成的那些纳米悬浮剂相当的粒度。
实施例5
伊曲康唑纳米悬浮剂的配制
使用实施例1中所述设备，按以下方法配制伊曲康唑纳米悬浮剂。将粗的药物粉末(0.5％w/v,250mg)分散在含1.25mg(0.5％，基于药物重量)藻酸盐或其他待评估稳定剂的水性溶液(50mL)中。随后在100、200、500和800巴下将生成的粗悬浮剂循环两轮，随后在1300巴下循环数轮。
使用Malvern Zetasizer Nano ZS 90(马耳文仪器公司(Malvern Instruments)，伍斯特郡，英国)通过光子相关光谱测量生成的纳米悬浮剂的平均粒度(Z-ave)和多分散指数(PI)。使用3mL蒸馏水稀释100μL纳米悬浮剂，随后在25℃下以90°的散射角测量。下文表5总结了三次重复实验的平均值：
表5
Figure GDA0002559938160000101
Figure GDA0002559938160000111
实施例6
藻酸盐LFR5/60浓度对伊曲康唑纳米悬浮剂粒度的影响
使用实施例5中所述方法和设备，使用不同量的藻酸盐LFR5/60配制了数种伊曲康唑纳米悬浮剂。如实施例5所述测量了这类悬浮剂的粒度和PI。下表6总结了这些评估的结果。
表6
Figure GDA0002559938160000112
实施例7
洛伐他丁的稳定性：LFR 5/60纳米悬浮剂
实施例2的1％纳米悬浮剂的样品储存于4℃和25℃，并如实施例1中所述每天测量粒度和PI。下表7总结了该测试的结果：
表7
Figure GDA0002559938160000113
实施例8
伊曲康唑的稳定性：LFR 5/60纳米悬浮剂
实施例6的1％纳米悬浮剂的样品储存于25℃，并如实施例5中所述在6天后测量粒度和PI。下表8总结了该测试的结果。
表8
时间(天) 粒径(nm) PI
0 439.4 0.42
6 502.6 0.58
实施例9
洛伐他丁:藻酸盐药物剂型的溶出研究
A.洛伐他汀:藻酸盐纳米悬浮剂的喷雾干燥
如实施例1中所述使用下表10中所列经优化的稳定剂浓度量(基于洛伐他汀的重量)配制洛伐他汀:藻酸盐纳米悬浮剂。在以下条件下，最初向液体中加入400％甘露醇作为保护剂，随后使用实验室规格的喷雾干燥装置(SD 1000，Eyela，日本)进行喷雾干燥，从而对这些纳米悬浮剂进行喷雾干燥：100℃进口温度，60–70℃出口温度，2.8mL/分钟进料速率，23kPa雾化气压和0.65–0.70m3/分钟干燥气流速率。收集粉末并在室温下储存于干燥器中。
B.将喷雾干燥的粉末转化为片剂。
将上文步骤A中生成的喷雾干燥的纳米悬浮剂粉末与表9中所列的那些赋形剂混合以形成混合粉末，随后将混合粉末压制成具有以下组成的片剂：
表9
Figure GDA0002559938160000121
C.体外溶出研究
使用配备了USP II设备的浆板法在37.5℃和50rpm的浆板速度下进行体外溶出研究。将纳米分散体的样品(含60mg洛伐他汀)加入900mL溶出介质(含0.1％非下沉状态SDS的0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液)中。周期性收集6mL样品并立即通过0.15μm注射过滤器过滤。弃去最开始的2mL滤液，收集剩余的滤液用于使用UV分光光度计(UV-2000，UNIC仪器公司(UNIC Instrument Corp.)，上海，中国)在237nm处分析。加入等体积的新鲜溶出介质。该研究重复三次，下表10包括了平均结果。
表10
Figure GDA0002559938160000131
上述结果显示，低粘度藻酸钠的使用使得洛伐他汀的释放速度变快。
实施例10
伊曲康唑:藻酸盐药物剂型的溶出研究
A.伊曲康唑:藻酸盐纳米悬浮剂的喷雾干燥
在以下条件下，最初向液体中加入400％甘露醇作为保护剂，随后使用Buchi B-290小型喷雾干燥装置进行喷雾干燥，从而对如实施例5中所述配制的伊曲康唑:藻酸盐纳米悬浮剂的固体组合物进行喷雾干燥：进口温度：120℃，出口温度：50-60℃，雾化气压：24kPa和进料速率：2.0mL/分钟。
B.将喷雾干燥的粉末转化为片剂。
将上文步骤A中生成的喷雾干燥的纳米悬浮剂粉末与表11中所列的那些赋形剂混合以形成混合粉末，随后将混合粉末压制成具有以下组成的片剂：
表11
Figure GDA0002559938160000132
Figure GDA0002559938160000141
使用配备了USP II设备的浆板法在37.5℃和50rpm的浆板速度下进行体外溶出研究。将基于纳米悬浮剂的片剂的样品(含50mg伊曲康唑)加入900mL溶出介质(含0.1％非下沉状态SDS的0.1M HCl)中。周期性收集6mL样品并立即通过0.15μm注射过滤器过滤。弃去最开始的2mL滤液，收集剩余的滤液用于使用UV分光光度计(UV-2000，UNIC仪器公司(UNICInstrument Corp.)，上海，中国)在261nm处分析。加入等体积的新鲜溶出介质。该研究重复三次，下表12包括了平均结果。
表12
Figure GDA0002559938160000142
上述结果显示，低粘度藻酸钠的使用使得伊曲康唑的释放速度变快。
实施例11
钠和钾洛伐他汀药物剂型的对比
使用实施例9中所述方法和设备，由含0.5质量百分比KF200FTS(藻酸钾)或1.0质量百分比Protanal CR8133的纳米悬浮剂制备洛伐他汀药物剂型。下表13显示了这类藻酸盐的特征：
表13
Figure GDA0002559938160000143
10分钟后，使用实施例9中所述方法测量累积释放百分比。发现藻酸钠药物剂型的总释放率为78.8％，而藻酸钾药物剂型的总释放率为88.1％。

Claims (10)

1.纳米悬浮剂，其包括(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠，其中，所述粘度使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型测量，和(ii)藻酸钾；以及(c)水，
其中，基于所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量，所述藻酸盐的重量百分比含量为0.25％至5％，
其中所述低溶解度为在水中的溶解度为0.1-1.0mg/mL或<0.1mg/ml。
2.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.1％至10％。
3.如权利要求2所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.5％至5％。
4.如权利要求3所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.5％至3％。
5.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，基于所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量，所述藻酸盐的重量百分比含量为0.35％至2％。
6.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸盐包括所述藻酸钠。
7.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸盐包括所述藻酸钾。
8.如权利要求7所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸钾在20℃下在1％水溶液中的粘度为500mPa·s或更低，其中，所述粘度使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型测量。
9.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度药物活性成分选自：非甾体抗炎药物、免疫抑制药物、特应性皮炎药物、钙离子通道阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、胆固醇合成抑制性降血脂剂、胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂、抗糖尿病药、脂酶抑制剂、抗真菌剂、肝脏保护药物、胃肠道药物、抗血小板剂、骨质疏松药物、抗病毒药物、抗生素、平喘或抗组胺药物、激素药物和抗癌药物。
10.由权利要求1-9中任一项所述的纳米悬浮剂所制备的药物或营养剂型。
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