CN110279671A - 一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，纳米微球胶囊剂由紫杉醇纳米微球精粉、润滑剂充填胶囊壳制成，紫杉醇纳米微球精粉中含有以下重量百分比的组分：紫杉醇8.5‑9.5％、海藻酸钠90.5‑91.5％；制备方法包括以下步骤：(1)海藻酸钠溶于水中制成海藻酸钠胶体溶液，得溶液A；(2)紫杉醇溶于无水乙醇中，得溶液B；(3)溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，调节PH至4.5‑5.0；搅拌三次，制成紫杉醇纳米微球溶液；(4)喷雾干燥；(5)将紫杉醇纳米微球精粉和润滑剂混匀后，分装于胶囊壳内，制得纳米微球胶囊剂。本发明制备得到的紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，为胃癌的介入治疗提供了重要的手段和方法。

Description

一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法
背景技术
前我国每死亡的5人中，即有1人死于癌症；而在0-64岁人口中，每死亡4人中，即有1人死于癌症。这不仅严重影响人民健康，而且成为医疗费用上涨的重要因素。每年用于癌症患者的医疗费用近千亿元。
当前主要的肿瘤治疗常规手段包括传统手术、化疗、放疗、靶向治疗，肿瘤介入治疗是目前治疗中晚期肿瘤的一种较为流行与有效的治疗方法之一，介入治疗方法通过阻断肿瘤供血，达到肿瘤缺血、缺氧坏死的目的；坏死的癌组织能激发机体免疫力，有可能清除远处的转移灶；将介入剂与化疗药物混合通过毛细血管吸收渗入肿瘤供血靶动脉，既能阻断血供，又可缓慢释放化疗药物起到局部化疗作用。
紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。紫杉醇是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成，是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，生物相容性较好，早在1938年就已被收入美国药典。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。近年来，研究发现海藻酸钠微球可制成载药和自显影的海藻酸钠微球(KMG)，由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。
海藻酸钠是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。是CFDA批准的药用辅料。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，海藻酸钠形成凝胶的条件温和，海藻酸钠可增强温敏凝胶的网络胶凝结构，减缓凝胶溶蚀速率，提高药物的缓释作用。
申请号为为CN 200610021556.4的中国专利公开了一种靶向性纳米药物载体及其制备方法。该方法是制备海藻酸钠-甘露聚糖聚合物，通过海藻酸钠-甘露聚糖聚合物，采用溶剂乳化蒸发法，或超声乳化法，或高压乳均法，制备靶向性纳米药物载体。该靶向性纳米药物载体具有稳定和较高的靶向性纳米微球，可以包裹抗肿瘤药物(紫杉醇，或DNA，或蛋白质)，抑癌基因以及基因疫苗。但是其首先需要先制备海藻酸钠-甘露聚糖聚合物再制备靶向性纳米药物载体，工艺上略复杂。
申请号为CN 201711102440.8的中国专利公开了一种载含紫杉醇的PLGA纳米微球的海藻酸钠复合栓塞微球及其制备方法，其步骤包括先制备紫杉醇-PLGA纳米微球，再溶解海藻酸钠，将所得悬浮液用气相微流体技术喷至氯化钙溶液中固化，制备成栓塞微球。该发明中的复合栓塞微球中的海藻酸钠和PLGA均有很好的生物相容性，可被生物降解，使微球起到栓塞效果的同时延长药物的作用时间。但是该制备方法涉及到的，一方面工艺步骤和涉及到的原料较多，另一方面使用二氯甲烷作为溶剂之一，二氯甲烷具有一定的毒性，对生产环境具有较高要求，因此不利于推广应用。
发明内容
本发明提供了一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂及其制备方法，海藻酸钠溶于水自组装形成三维微米级网络结构，用无水乙醇负载抗肿瘤药物紫杉醇制成海藻酸钠微球，经喷雾干燥制成紫杉醇纳米微球精粉。这种纳米微球在胃液的作用下能栓塞末梢血管，闭塞不同口径、不同流量的血管，能有效载乘抗肿瘤药物-紫杉醇到达肿瘤供血血管内，并在肿瘤局部缓释提高了肿瘤介入化疗的疗效。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，由紫杉醇纳米微球精粉、润滑剂充填胶囊壳制成，所述紫杉醇纳米微球精粉中含有以下重量百分比的组分：紫杉醇8.5-9.5％、海藻酸钠90.5-91.5％。
本发明中紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取270-320g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，得溶液A，备用；
(2)取28-33g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，检测并用4-5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，每次2.5-5分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和3-8g润滑剂混合均匀后，分装于胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂。
优选地，步骤(1)中，制备溶液A的过程中温度控制在20-25℃。
优选地，步骤(1)中，所述海藻酸钠与纯化水的质量体积比为25-35：200g/mL。
优选地，步骤(2)中，所述紫杉醇与无水乙醇的质量体积比为25-35：300g/mL。
优选地，步骤(3)中，将高速匀浆机中的物料温度控制在20-25℃。
优选地，步骤(3)中，高速匀浆机的转速为20000转/分。
优选地，步骤(5)中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种；所述胶囊壳为0号胶囊壳。
本发明中制备的紫杉醇纳米微球精粉的平均粒径为220-340nm。
本发明所制备得到的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂符合《中国药典》2015版胶囊剂项下有关的各项规定，含紫杉醇为标示量的90.0％-110.0％。
本发明的有益效果是：
本发明中，海藻酸钠溶于水自组装形成三维微米级网络结构，用无水乙醇负载抗肿瘤药物紫杉醇制成海藻酸钠微球，经喷雾干燥制成紫杉醇纳米微球；之后将制备得到的紫杉醇纳米微球进一步制备成紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，该胶囊剂中的纳米微球在胃液的作用下能栓塞末梢血管，闭塞不同口径、不同流量的血管，能有效载乘抗肿瘤药物-紫杉醇到达肿瘤供血血管内，并在肿瘤局部缓释提高了肿瘤介入化疗的疗效。本发明制备得到的肿瘤介入治疗用的紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，为胃癌的介入治疗提供了重要的手段和方法，尤其是提高了肿瘤介入化疗的疗效。
本发明制备紫杉醇纳米微球精粉的方法步骤简单，易于操作。反应时间较短，所用有机溶剂为乙醇，毒性极小，且反应温度与室温相近，因此易于控制。其中海藻酸钠与紫杉醇之间的质量配比严格控制在本发明限定的配比范围内，并将水紫杉醇溶于特定量的无水乙醇中，之后结合喷雾干燥，使得到的紫杉醇纳米微球精粉中微球规整、粒径比较均一，且紫杉醇与纳米粒的核心或与纳米粒表面发生较稳定的吸附，产品的稳定性明显增减。本发明制备得到的紫杉醇纳米微球精粉中，纳米粒对紫杉醇有很高的包封率，有效抑制紫杉醇分解，提高了紫杉醇的生物利用度。
附图说明
图1为紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
(1)取300g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
(2)取30g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，温度控制在20-25℃，检测并用5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，高速匀浆机的转速为20000转/分，每次3分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和5g硬脂酸镁混合均匀后，分装于1000粒0号胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊。
实施例2：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
(1)取302g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
(2)取28g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，温度控制在20-25℃，检测并用5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，高速匀浆机的转速为20000转/分，每次2.5分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和3g硬脂酸镁、3g滑石粉混合均匀后，分装于1000粒0号胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊。
实施例3：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
(1)取320g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
(2)取30g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，温度控制在20-25℃，检测并用5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，高速匀浆机的转速为20000转/分，每次5分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和3g硬脂酸镁、1g滑石粉混合均匀后，分装于1000粒0号胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊。
实施例4：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
(1)取326g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
(2)取34g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，温度控制在20-25℃，检测并用5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，高速匀浆机的转速为20000转/分，每次4分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和6g硬脂酸镁混合均匀后，分装于1000粒0号胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊。
实施例5：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
(1)取274.5g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
(2)取25.5g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，温度控制在20-25℃，检测并用5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，高速匀浆机的转速为20000转/分，每次3分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和4g滑石粉混合均匀后，分装于1000粒0号胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊。
对比例1：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
与实施例1不同的是，步骤(1)为：取250g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成制成海藻酸钠胶体溶液，温度控制在20-25℃，得溶液A，备用；
步骤为(2)为：取60g紫杉醇溶于600ml无水乙醇中，得溶液B，备用。
其余步骤(3)、(4)、(5)均与实施例1一致。
对比例2：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
与实施例1不同的是，步骤(2)中，取10g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用。其余步骤(1)、(3)、(4)、(5)均与实施例1一致。
对比例3：紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备
与实施例1不同的是，步骤(4)中，将紫杉醇纳米微球溶液进行冷冻干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用。其余步骤(1)、(2)、(3)、(5)均与实施例1一致。
1、紫杉醇纳米微球精粉粒径和包封率的测定
紫杉醇纳米微球精粉的粒径测定：
采用透射电镜测定实施例1-5以及对比例1-3中的紫杉醇纳米微球精粉的粒径。
紫杉醇纳米微球精粉的包封率测定：
配制紫杉醇纳米微球精粉与水的混悬液，4℃下离心30min，收集上清液，HPLC法测定上清液中的紫杉醇含量。
包封率＝(紫杉醇的总量-上清紫杉醇的含量)/紫杉醇的总量×100％。
计算实施例1-5以及对比例1-3中紫杉醇纳米微球精粉的包封率和载药量，具体如表1所示。
表1
包封率/％ 平均粒径/nm
实施例1 92.3 232.6
实施例2 91.3 253.6
实施例3 90.2 254.8
实施例4 89.3 247.3
实施例5 91.7 238.7
对比例1 80.7 260.7
对比例2 82.8 276.2
对比例3 85.1 251.3
由表1可知，海藻酸钠与紫杉醇的加入量比可影响纳米微球的包封率，当紫杉醇纳米微球精粉中，紫杉醇的加入量在8.5-9.5％之外时，其包封率会明显下降。在本发明中，将紫杉醇纳米微球溶液采用喷雾干燥，相对于冷冻干燥来说，其包封率也有明显的提升。
2、紫杉醇纳米微球精粉的体外释药实验：
精密称取紫杉醇纳米微球精粉4mg，溶于1mLpH为7.2的PBS缓冲溶液中，取50uL置于微量透析管中，悬浮于25mL离心管内，离心管中加入pH7.2的PBS缓冲溶液20mL，将其置于37℃水浴振荡器中，定时取样1mL，并补充新鲜的磷酸缓冲液。样品在4℃下离心30min，经稀释后，HPLC法测定上清液中的紫杉醇含量。
紫杉醇纳米微球精粉体外释药以实施例1中的紫杉醇纳米微球精粉进行试验，紫杉醇从纳米粒中的释放分为突释期和缓释期两个阶段。突释期阶段纳米微球释药量在12h内达30.3％：缓释期阶段纳米微球释药量在100h时释药量达41.6％，本发明中的紫杉醇纳米微球具有较长的释放时间。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.一种紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，其特征在于，其特征在于，由紫杉醇纳米微球精粉、润滑剂充填胶囊壳制成，所述紫杉醇纳米微球精粉中含有以下重量百分比的组分：紫杉醇8.5-9.5％、海藻酸钠90.5-91.5％。
2.如权利要求1所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，其特征在于，所述紫杉醇纳米微球精粉的平均粒径为220-340nm。
3.如权利要求1所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取270-320g海藻酸钠溶于2000ml纯化水中制成海藻酸钠胶体溶液，得溶液A，备用；
(2)取28-33g紫杉醇溶于300ml无水乙醇中，得溶液B，备用；
(3)将溶液A、溶液B置于高速匀浆机中，检测并用4-5％w/v枸橼酸乙醇溶液调节PH至4.5-5.0之间；用高速匀浆机充分搅拌三次，每次2.5-5分钟，使之达到完全匀浆，制成紫杉醇纳米微球溶液，备用；
(4)将紫杉醇纳米微球溶液进行喷雾干燥，得紫杉醇纳米微球精粉，备用；
(5)将紫杉醇纳米微球精粉和3-8g润滑剂混合均匀后，分装于胶囊壳内，制得紫杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂。
5.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，制备溶液A的过程中温度控制在20-25℃。
6.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述海藻酸钠与纯化水的质量体积比为25-35：200g/mL。
7.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述紫杉醇与无水乙醇的质量体积比为25-35：300g/mL。
8.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将高速匀浆机中的物料温度控制在20-25℃。
9.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，高速匀浆机的转速为20000转/分。
10.如权利要求4所述的杉醇抗胃癌纳米微球胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述胶囊壳为0号胶囊壳。
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