CN107375935A - 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统 - Google Patents

一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统 Download PDF

Info

Publication number
CN107375935A
CN107375935A CN201710748759.1A CN201710748759A CN107375935A CN 107375935 A CN107375935 A CN 107375935A CN 201710748759 A CN201710748759 A CN 201710748759A CN 107375935 A CN107375935 A CN 107375935A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer therapy
induction system
temperature sensitive
therapy drug
nano medication
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710748759.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107375935B (zh
Inventor
潘君
孔非
田大伟
岳丹阳
于钊江
周谨
白玉英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing University
Original Assignee
Chongqing University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing University filed Critical Chongqing University
Priority to CN201710748759.1A priority Critical patent/CN107375935B/zh
Publication of CN107375935A publication Critical patent/CN107375935A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107375935B publication Critical patent/CN107375935B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，属于医药技术领域。包括温度敏感型纳米水凝胶、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂；所述温度敏感型水凝胶的合成组份及摩尔份数包括：N‑异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸15～35份、N,N‑亚甲基双丙烯酰胺5～20份、十二烷基磺酸钠1～3份、引发剂0.1～20份、水50～150份，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中的单体(N‑异丙基丙烯酰胺和丙烯酸)、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂三部分的摩尔比包括1：0.05～10：0.05～10。本发明利用温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，通过同时输送抗癌药物和助剂至肿瘤附近和内部，提高了实体肿瘤化学治疗的疗效。

Description

一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体讲是一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统。
背景技术
癌症是威胁人类健康的“头号杀手”，已成为导致人类死亡的首要疾病。由于人口老龄化和环境污染，肿瘤发病率和发病总人数都在逐年上升。因此，攻克癌症的研究刻不容缓！
目前治疗癌症的手段可以有：手术、放射、化学、中医及免疫治疗等。由于现代医学技术的限制，手术治疗虽然去除了病灶，却存在容易引起患者的体质变弱、促使癌细胞的扩散和转移的弊端，进一步让病情恶化的风险。手术治疗通常适合于初期和中期的癌症患者，不适合于中晚期或比较虚弱的患者。放射治疗是利用放射线治疗恶性肿瘤的一种方法，是恶性肿瘤重要的局部治疗方法。其缺点是对周围脏器的损伤作用。化学治疗，简称化疗，是使用化学药物抑制肿瘤细胞的增殖和转移，最后杀死肿瘤细胞。它是一种全身性的治疗手段，可以治疗各种癌症(原发癌或转移癌)。其缺点是对正常器官组织和免疫系统的损伤，对于晚期的癌症和免疫力低下的患者，盲目的使用化学治疗不但不能治疗癌症，反而会加速细胞的转移和扩散，使病情恶化。目前临床上癌症的主要治疗方案是，手术治疗与放疗或化疗相结合，能有效去除肿瘤，且抑制肿瘤的转移和扩散，显著提高抗癌疗效。但在病人不能耐受手术的情况下，会选择单独的放疗或/和化疗。
化学治疗过程是将具有抗癌活性的化学药物，通过全身性或局部注射或者口服进入体内，经过血液循环分布或者直接分布在肿瘤部位及全身各处。当药物在肿瘤部位的浓度达到治疗浓度以上，药物发挥作用，达到抗癌效果；而当药物在肿瘤部位的浓度低于杀死癌细胞所需的最低浓度，则无抗癌效果。临床上要么通过增加给药次数、加大用药剂量来保证药物浓度在治疗浓度以上，这样的缺点是增加了药物的毒副作用，增加了治疗费用，增添了病人的疼痛，而且容易产生耐药性；要么通过几种化疗药物的联合使用，维持化疗药物在最低治疗浓度基础上，发挥化疗药物的协调增效作用。近年来，开发具有良好抗癌活性、低毒副作用和耐药性的化疗药物及化疗药物的药物递送系统的研究蓬蓬勃勃，发展迅速，收到了良好效果。然而，容易被人们忽略的事实是，人体内存在多种屏障(淋巴系统、溶菌酶、干扰素、吞噬细胞等)，许多化疗药物很难突破这些屏障到达肿瘤附近。更为突出的是，到达肿瘤附件的药物由于肿瘤内部高的间隙流体压力，也难渗透进肿瘤的内部发挥药效。这些因素致使化疗药物的疗效和生物利用度维持在一个比较低的水平。因此，通过克服这些屏障并促进药物在肿瘤内部的分布，可能大大提高化疗药物的疗效和生物利用度。
随着纳米技术的不断发展，纳米药物载体逐步成为现代医药领域研究的重点和热点。纳米颗粒具有小尺寸效应、表面效应、光学效应[非专利文献1]，因此在肿瘤化疗方面应用纳米药物载体，能够有效提高药物的输送效率，促进药物吸收，降低药物的毒性和减少耐药性，进而提高化疗的效果。纳米药物输送系统(Nano drug delivery system，NDDS)是采用不同的纳米材料包载药物后将其高效的运送到目标位置，实现药物的控制释放、靶向传递，从而调节药物的药代动力学性质，提高药效，降低药物毒性等[非专利文献2]。纳米药物输送系统是一种新型的给药系统，不仅可以保护所包裹的化疗药物避免被降解，而且能够提高药物的利用率，改变药物进入人体的方式，改善药物的体内分布及增强药物的靶向输送能力等[非专利文献3]。
身体内的肿瘤组织具有与其他正常组织不同的微环境特性，特别的，肿瘤组织周围的温度高于正常组织[非专利文献4]。因此，针对肿瘤组织周围的温度高于正常组织这一特点，研究出一种温度敏感型的性能稳定、生物相容性好、高效输送药物的新型纳米药物输送系统是现在药物制剂的研究趋势之一。如何在高效运输药物的同时增加其在目标组织周围和内部的富集，减少在其它位置的分布，提高药物的生物利用率是现在面临的挑战。
现有技术文献
非专利文献1：Gaharwar,A.K.,N.A.Peppas,and A.Khademhosseini,Nanocomposite hydrogels for biomedical applications.Biotechnology&Bioengineering,2014.111(3):p.441-53.
非专利文献2：Wicki,A.,et al.,Nanomedicine in cancer therapy:challenges,opportunities,and clinical applications.Journal of ControlledRelease Official Journal of the Controlled Release Society,2015.200:p.138-157.
非专利文献3：Chen,H.Y.and G.U.Yue-Qing,Synthesis and characterizationof pH and temperature-sensitive nano-hydrogels.Journal of ChinaPharmaceutical University,2007.38(1):p.25-29.
非专利文献4：Reinhold,H.S.and B.Endrich,Tumour microcirculation as atarget for hyperthermia.International Journal of Hyperthermia the OfficialJournal of European Society for Hyperthermic Oncology North AmericanHyperthermia Group,1986.2(2):p.111.
发明内容
本发明目的是根据癌组织与正常组织的温度差异，采用温度敏感型水凝胶纳米控制释放抗癌药物和助剂，实现在肿瘤组织附近的抗癌药物和助剂释放，同时通过释放的抗癌药物与助剂的协同作用，有效阻止实体瘤组织的生长。
本发明目的是由以下技术方案实现的：
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，包括温度敏感型纳米水凝胶、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂；所述温度敏感型纳米水凝胶的合成组份及摩尔份数包括：N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)100份、丙烯酸(AA)15～35份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5～20份、十二烷基磺酸钠1～3份、引发剂0.1～20份、水50～150份、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂；温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中的单体(N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸)、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂三部分的摩尔比包括1：0.05～10：0.05～10。
进一步的本发明目的还可以由以下技术方案实现：
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述引发剂包括无机过氧化物如过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的一种，或水溶性氧化还原体系引发剂如过硫酸铵/亚硫酸氢钠、过硫酸钾/亚硫酸氢钠、过氧化氢/酒石酸、过氧化氢/吊白块、过硫酸铵/硫酸亚铁、过氧化氢/硫酸亚铁、过硫酸钾/氯化亚铁、过氧化氢/氯化亚铁中的一种，或水溶性偶氮引发剂如偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丙基咪唑啉中的一种。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述抗癌药物包裹体包括抗癌药物和抗癌药物的包裹物。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述抗癌药物包裹物包括蛋白类如L-氨基酸化合物、明胶、白蛋白、胶原等，多糖类如淀粉、阿拉伯果胶、海藻酸、环糊精、壳聚糖、纤维素、氨基葡聚糖等，天然树胶，脂质体，合成高分子如聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺、聚L-谷氨酸等可降解高分子材料，聚乙二醇，无机氧化物纳米颗粒如氧化铁、氧化铝、氧化硅，中的至少一种。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述温度敏感型纳米水凝胶的粒径包括1～1000nm；所述抗癌药物包裹物的粒径包括1～1000nm。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述抗癌药物或抗癌药物包裹体中的抗癌药物是具有阻止癌组织生长特性的药物，包括抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体或其药学上可接受的盐中的至少一种。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述助剂包括醇、酮、糖、胺、盐、多肽或蛋白中的至少一种。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，所述醇包括含有10个碳及以下的一元或多元醇以及这些醇的缩合产物；所述酮包括含有4个碳及以下的一元酮；所述糖包括单糖和二糖；所述胺包括尿素、改性尿素和树枝状聚合物；所述盐包括高浓度无机盐和多孔无机吸水材料；所述多肽或蛋白包括大豆多肽、白蛋白、糖蛋白。
本发明还提供了一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的制备方法，包括如下步骤：
1)备料，根据所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的合成组分及摩尔份数备料；
2)将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、丙烯酸(AA)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、十二烷基磺酸钠、引发剂、水、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂混合均匀，在0～50℃下排除反应系统内的空气0.1～2小时，在无氧条件下，将反应系统加热至35～100℃反应4～20小时得产物；
3)通过多次水洗离心或/和0～50℃透析得产物，透析袋的截留分子量(Mw)高于800，透析每4小时换液，透析时间包括12小时以上；
4)将步骤3)所得产物0～50℃真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
本发明还提供了一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的用途，包括该系统在制备治疗实体瘤的药物中的应用；所述实体瘤包括起源于大脑及中枢神经系统的原发或转移的、以及起源于颅外的各种实体瘤，如肝、胆、肾、胰、胃、肺、口腔、粘膜、甲状腺、腺体、淋巴结、头颈部、皮肤、眼睛、鼻咽部、血管、骨、乳腺、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移癌或肉瘤或癌肉瘤。
水凝胶(Hydrogels)是一种能够吸收大量水分或生物体液的三维网络或互穿网络的亲水聚合物，其广泛存在于自然界中，而且与人体组织器官在结构和性能上是最接近的生物材料。由于它们的高吸水性，较高孔隙率，柔软而富有弹性，具有良好的生物相容性，与其他任何生物材料相比能更加真实的模拟生物体组织，因此被认为是一种极具潜在医学应用价值的材料。根据水凝胶对外界刺激的响应情况又可将水凝胶分为传统水凝胶和环境敏感水凝胶。环境敏感水凝胶能通过感知外界环境(包括pH值、温度、磁场强度、电场强度、离子强度、光、声等)的微小变化，其分子结构和性质发生改变，产生可逆的相体积转变的刺激响应型材料。本发明涉及的纳米水凝胶属于环境敏感水凝胶。
本发明的作用机制为：1)通过改变本发明所涉及的纳米水凝胶组成配方中的丙烯酸与N-异丙基丙烯酰胺的比例，改变此纳米水凝胶的相变温度，从而改变水凝胶的药物释放温度。2)利用本发明所涉及的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统包裹抗癌药物和助剂，或包裹助剂并包裹或混合抗癌药物包裹体。3)将本发明所涉及的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统局部注射或植入到肿瘤组织附近，在肿瘤附近高于正常组织的温度下，同时释放抗癌药物和助剂，发挥协同增效作用，有效杀死肿瘤细胞，提高抗癌药物的治疗指数。
本发明的有益效果
本发明利用温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，通过同时输送抗癌药物和助剂至肿瘤附近和内部，提高了实体肿瘤化学治疗的疗效。
本发明所涉及的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，与临床上常用的联合使用多种化疗药物达到协同增效作用的机制不同，本发明涉及的助剂在临床上不单独作为抗癌药物使用，虽然本发明所涉及的部分助剂已经作为药物在临床上使用，本发明所涉及的助剂的作用是提高抗癌药物的治疗指数。
本发明的药物释放系统颗粒大小均一；随着丙烯酸(AA)比例的增多，水凝胶的相变温度(LCST)也随之升高；在水凝胶的LCST之上，药物释放速度快；体外细胞水平实验显示纳米水凝胶有良好的细胞相容性；体内水平实验证明了，与单纯的化疗药物和现有的化疗药物的脂质体输送系统相比，本发明涉及的同时载送助剂和化疗药物的纳米药物输送系实现了助剂和化疗药物的协同増效作用，最终提高了肿瘤的治疗效果。
附图说明
图1为本发明的温度敏感型纳米水凝胶红外光谱分析图。
图2为本发明的不同比例单体的温度敏感型纳米水凝胶的透光率-温度曲线图。
图3为本发明的温度敏感型纳米水凝胶细胞毒性结果图。
图4为温度对本发明药物或助剂释放的影响结果图。
图5为与单纯的药物相比，本发明的实体肿瘤化学治疗疗效实验中解剖取出的肿瘤组织图片。
图6为与单纯的药物相比，本发明的实体肿瘤化学治疗疗效实验中计算的肿瘤体积结果。
图7为与临床化的药物输送系统相比，本发明的实体肿瘤化学治疗疗效实验中解剖取出的肿瘤组织图片。
图8为与临床化的药物输送系统相比，本发明的实体肿瘤化学治疗疗效实验中计算的肿瘤体积结果。
具体实施方式
实施例1
将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)100份、丙烯酸(AA)35份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5份、十二烷基磺酸钠1份、过硫酸铵/亚硫酸氢钠10份、水60份、受体酪氨酸激酶抑制剂10份、抗血管生成剂10份、丙醇10份混合均匀，在0～50℃下排除反应系统内的空气0.1～2小时，在无氧条件下，将反应系统加热至35～100℃反应4～20小时得产物；
3)通过多次水洗离心得离心产物；
4)将步骤3)所得产物0～50℃真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
采用红外分光光度计验证了温度敏感型纳米水凝胶的聚合反应。从红外光谱分析图(见图1)中可以看出，曲线NIPAM/AA是NIPAM和AA的混合物，它在在1656cm-1处有明显的吸收峰，该峰为羰基(C＝O)的伸缩振动吸收峰，是NIPAM结构中的酰胺键的特征吸收峰。与曲线NIPAM/AA相比，曲线P(NIPAM-co-AA)是NIPAM和AA共聚得到的温度敏感型纳米水凝胶，其中P(NIPAM-co-AA)的光谱图在1616cm-1处的C＝C伸缩振动峰消失，表明单体在共聚过程中碳碳双键打开形成新链。羰基的特征吸收峰在1636cm-1处，向波数低的方向发生了移动，说明在P(NIPAM-co-AA)聚合过程中N-异丙基丙烯酰胺与丙烯酸发生了相互作用。由于AA参与了共聚，P(NIPAM-co-AA)在1718cm-1处出现了归属于羧基上的C＝O伸缩振动峰。另外，在曲线P(NIPAM-co-AA)的光谱图中同样出现了NIPAM/AA的特征吸收峰。如3427cm-1位置为N-H的伸缩振动峰；2930cm-1处出现了异丙基中甲基的C-H伸缩振动吸收峰；1566cm-1处为酰胺基团(-NHCO)上N-H的弯曲振动吸收峰，这些结果显示丙烯酸与N-异丙基丙烯酰胺成功共聚。
粒径测试：通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径。结果为：200～500nm。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例2
将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)100份、丙烯酸(AA)(N-异丙基丙烯酰胺与丙烯酸的摩尔比分别为98:2/95:5/92:8/90:10)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5份、十二烷基磺酸钠1份、过硫酸钾0.1份、水50份、PI3K/mTOR/AKT抑制剂10份、异丙醇10份混合均匀，在0～50℃下排除反应系统内的空气0.1～2小时，在无氧条件下，将反应系统加热至35～100℃反应4～20小时得产物；
3)通过多次水洗离心得离心产物；
4)将步骤3)所得产物0～50℃真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为100～300nm。
温度敏感型纳米水凝胶的优化：选择500nm波长处测定不同温度水凝胶的透光率，能够较敏锐地反映纳米水凝胶发生相体积变化的温度(LCST)。结果如图2所示。结果表明，当丙烯酸与N-异丙基丙烯酰胺的摩尔质量比分别为2:98，5:95，8:92和10:90时，水凝胶的相变点分别为30℃，32℃，37℃，41℃，所以我们可以通过控制加入的丙烯酸和N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔质量比来改变水凝胶的相变点温度，使其与人的体温接近，从而使水凝胶应用在人体癌症治疗。
实施例3
将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸15份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺20份、十二烷基磺酸钠3份、过硫酸铵引发剂15份、水50份、单克隆抗体抗癌药物5份、葡萄糖100份混合后，在25℃下排除液体内的空气0.1小时，在无氧条件下，将反应系统加热至60℃反应8小时得产物。通过透析分离去除未包裹的药物或抗癌药物包裹体和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在25℃真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为300～500nm。
载药量测试：采用单克隆抗体试剂盒，测试透析过程水中的单克隆抗体的浓度。更简单的可通过紫外分光光度法在280nm处，测试透析过程水中的单克隆抗体抗癌药物的吸收，根据单克隆抗体抗癌药物在280nm处的标准曲线，计算出单克隆抗体抗癌药物的载药量，为1％。采用间接碘量法测试透析过程水中的葡萄糖浓度，计算出葡萄糖的载药量，为20％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例4
将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸35份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5份、十二烷基磺酸钠3份、过硫酸钾/亚硫酸氢钠引发剂各0.1份、水100份及50份奥沙利铂和2份血管生成抑制剂抗癌药物以及30份甘油助剂混合后，在室温下排除液体内的空气0.5小时，在无氧条件下，将反应系统加热至35℃反应15小时得产物。通过离心分离去除未包裹的药物和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在室温下真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为700～1000nm。
载药量测试：通过高效液相色谱法测试离心上清液中的奥沙利铂抗癌药物的浓度，计算出奥沙利铂的载药量，为15％。采用比色法测试离心上清液中的甘油浓度，测试过程为向氢氧化钠碱化的甘油溶液里加硫酸铜，检测在630nm处的吸收，根据甘油标准曲线，计算出甘油的载药量，为10％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例5
将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸20份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺15份、十二烷基磺酸钠2份、偶氮二异丙基咪唑啉盐酸引发剂1份、水100份及100份明胶包裹阿霉素和2份干扰素抗癌药物以及10份7％的氯化钠水溶液助剂混合后，在室温下排除液体内的空气2小时，在无氧条件下，将反应系统加热至45℃反应10小时得产物。通过先离心，后透析分离去除未包裹的明胶、药物和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在室温下真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为400～600nm。
载药量测试：通过紫外分光光度法，在232nm处，测试离心上清液和透析液中的阿霉素抗癌药物的浓度，计算出阿霉素的载药量，为10％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例6
将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸20份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5份、十二烷基磺酸钠3份、过硫酸钠引发剂15份、水100份及1000份脂质体包裹紫杉醇抗癌药物以及10份乙醇助剂混合后，在室温下排除液体内的空气0.3小时，在无氧条件下，将反应系统加热至100℃反应20小时得产物。通过离心分离去除未包裹的药物和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在室温下真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为200～500nm。
载药量测试：用高效液相色谱法测定离心上清液中紫杉醇和乙醇的浓度，计算出紫杉醇的载药量为25％，乙醇的载药量为0.8％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例7
抗癌药物包裹体的制备，制备过程如下：以多西他赛(TXT)为模型抗癌药物，采用羟丙基-β-环糊精包裹TXT。具体包裹过程如下：精密称取2.0mg的TXT，用乙醇超声溶解并定量到100ml，按TXT与羟丙基-β-环糊精质量摩尔比为1:5称取羟丙基-β-环糊精加入烧杯中，超声30min，磁力搅拌3h，采用1000r/min的速度离心，离心沉淀采用乙醇洗涤，去除没有包裹的TXT。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的制备：将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸25份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺12份、十二烷基磺酸钠2.5份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、丙烯酸18份、水120份、800份羟丙基-β-环糊精包裹TXT、60份山梨醇混合后，在室温下排除液体内的空气0.3小时，在无氧条件下，将反应系统加热至100℃反应20小时得产物。通过离心分离去除未包裹的药物和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在室温下真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为300～500nm。
载药量测试。通过紫外分光光度法，在227和655nm处，分别测试离心上清液中的TXT抗癌药物和山梨醇的浓度，计算出TXT的载药量为15％，山梨醇的载药量为3％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例8
抗癌药物包裹体的制备，制备过程如下：紫杉醇为模型抗癌药物，采用羟丙基-β-环糊精包裹紫杉醇。具体包裹过程如下：称取2.0mg的紫杉醇，用乙醇溶解并定量到100ml，按质量摩尔比为1:5称取羟丙基-β-环糊精加入烧杯中，超声30min，磁力搅拌3h，采用1000r/min的速度离心，离心沉淀采用乙醇洗涤，去除没有包裹的紫杉醇。
一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的制备：将N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸25份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺12份、十二烷基磺酸钠2.5份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、丙烯酸18份、水120份、800份羟丙基-β-环糊精包裹紫杉醇、200份山梨醇混合后，在室温下排除液体内的空气0.3小时，在无氧条件下，将反应系统加热至100℃反应20小时得产物。通过离心分离去除未包裹的药物和助剂以及未聚合反应的小分子原料，在室温下真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
检测：
通过激光粒度分析仪测定本实施例所得纳米药物输送系统的粒径分别为300～500nm。
载药量测试。用高效液相色谱法测定离心上清液中紫杉醇的浓度，计算出紫杉醇的载药量为19％，通过紫外分光光度法，在655nm处，测试离心上清液中的山梨醇的浓度，计算出山梨醇的载药量为10％。
本实施例的使用方法：
在实体瘤附近或肿瘤内部局部注射直接给药，或将该药物输送系统注入半透膜或高分子多孔膜中、局部植入到实体瘤附近给药。具体给药量需根据病情确定。
实施例9
纳米水凝胶的细胞毒性检测
取实施例3所制备的纳米水凝胶，使其有效药物浓度范围达到三个不同浓度，分别为50mg/ml、100mg/ml、200mg/ml，在96孔板中用MTT法测试HUVEC(脐静脉内皮)细胞和MDA-MB-231(乳腺癌)细胞的存活率。MDA-MB-231细胞为肿瘤模型细胞，HUVEC细胞为正常模型细胞，纳米水凝胶分别与MDA-MB-231细胞和HACAT细胞共培养2h、24h、48h，观察制备的水凝胶纳米药物输送系统对癌症细胞和正常细胞的毒性，细胞存活率的计算公式为：
其中A样品为样品吸光值，A对照为未经任何处理实验组吸光值，A空白为对照品吸光值。其结果如图3所示。
结果表明，纳米水凝胶与MDA-MB-231细胞和HACAT细胞并共培养2h、24h、48h，两种细胞活性均未发生明显变化，细胞活性仍在80％以上，这说明水凝胶纳米药物载体两种细胞没有明显毒性，生物相容性较好，对细胞的活性没有影响。
实施例10
温度调控过程中，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中药物的释放
取实施例3和4所制备的纳米水凝胶。测定不同温度下温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统包裹的药物或助剂的体外释放，测试方法是通过透析法，用紫外分光光度计测定透析液中药物或助剂的浓度，计算出不同温度的释药量。结果如图4所示。结论，随着温度升高，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统包裹的抗癌药物和助剂经历了一个缓慢释放(32～36℃)、快速释放(36～38℃)、趋向平稳(38～42℃)的过程。在LCST附件有一个明显的药物和助剂释放的加速效应。
实施例11
与单纯的药物相比，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的实体肿瘤化学治疗疗效
取实施例7制备的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统。通过在裸鼠腹股沟皮下注射2×106个MDA-MB-231细胞构建乳腺癌肿瘤模型，取肿瘤大小相近的裸鼠进行治疗实验。以温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统为实验对象(这里标记为：TXT-助剂-Hydrogel)，药物对照选取与温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中包裹的相同质量的TXT以及助剂(这里是山梨醇)加水凝胶(这里标记为：助剂-Hydrogel)。空白对照为相同体积的PBS。每组取5个平行动物。药物经1小时紫外光照射灭菌后，分别取适量用PBS溶解TXT-助剂-Hydrogel和助剂-Hydrogel，用相同体积的90％蓖麻油和10％生理盐水的混合溶剂溶解TXT，在瘤体附近进行局部注射，药量为6mg/d/kg，隔天注射，共计14天(2只裸鼠)和28天(3只裸鼠)。治疗结束后，让裸鼠安乐死，解剖出肿瘤组织，照相并测量肿瘤的尺寸，根据尺寸计算肿瘤的体积，计算公式为肿瘤的体积＝ab2/2，其中a为肿瘤的最大直径，b为肿瘤的最小直径。治疗28天后的结果如图5、图6所示。
以上实验结果表明，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统(图中是TXT-助剂-水凝胶)作为实验组的抑瘤率最高，达到90％以上，显著高于纯药物TXT以及助剂+水凝胶。结论，本发明的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统显著提高了TXT的抗癌效果。与单纯的药物相比，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统有更高的实体肿瘤化学治疗疗效。
实施例12
与临床化的药物输送系统相比，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的实体肿瘤化学治疗疗效
取实施例8的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统。按照实施例11的方法建立肿瘤模型。以温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统为实验对象(这里标记为：紫杉醇-助剂-Hydrogel)，药物对照选取与温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中包裹的相同质量紫杉醇的注射用紫杉醇脂质体(力扑素，南京绿叶制药有限公司)。每组取5个平行动物。按实施例11相同的治疗剂量和时间间隔，在肿瘤内部局部注射给药，治疗14天。治疗结束后，让裸鼠安乐死，解剖出肿瘤组织，照相并测量肿瘤的尺寸，根据尺寸计算肿瘤的体积，计算公式同实施例11。其结果如图7、图8所示。以上实验结果表明，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统(图中是紫杉醇-助剂-水凝胶)作为实验组的抑瘤率显著高于相同质量紫杉醇的注射用紫杉醇脂质体。结论，对紫杉醇药物而言，本发明的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统有比临床化的脂质体药物输送系统有优势，本发明涉及的温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统可能有临床化前景。与临床化的药物输送系统相比，温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统有更高的实体肿瘤化学治疗疗效。
综上所述，本发明所涉及的水凝胶纳米药物输送系统，1)通过改变丙烯酸与N-异丙基丙烯酰胺的摩尔质量比，能很好的控制水凝胶的相变温度；2)具有低的细胞毒性。3)其药物释放具有温度敏感性，也就是实现了温控药物释放；4)与单纯的抗癌药物和助剂相比，有更好的抑制肿瘤生长的特性；5)与临床华的抗癌药物缓释制剂相比，有更好的抑制肿瘤生长的特性。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本发明所提及而未详述的内容均为公知常识，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，包括温度敏感型纳米水凝胶、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂；所述温度敏感型纳米水凝胶的合成组份及摩尔份数包括：N-异丙基丙烯酰胺100份、丙烯酸15～35份、N,N-亚甲基双丙烯酰胺5～20份、十二烷基磺酸钠1～3份、引发剂0.1～20份、水50～150份；温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统中的单体—N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂三部分的摩尔比包括1：0.05～10：0.05～10。
2.根据权利要求1所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述引发剂包括无机过氧化物如过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的一种，或水溶性氧化还原体系引发剂如过硫酸铵/亚硫酸氢钠、过硫酸钾/亚硫酸氢钠、过氧化氢/酒石酸、过氧化氢/吊白块、过硫酸铵/硫酸亚铁、过氧化氢/硫酸亚铁、过硫酸钾/氯化亚铁、过氧化氢/氯化亚铁中的一种，或水溶性偶氮引发剂如偶氮二异丁基脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丙基咪唑啉中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述抗癌药物包裹体包括抗癌药物和抗癌药物的包裹物。
4.根据权利要求3所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述抗癌药物包裹物包括蛋白类如L-氨基酸化合物、明胶、白蛋白、胶原等，多糖类如淀粉、阿拉伯果胶、海藻酸、环糊精、壳聚糖、纤维素、氨基葡聚糖等，天然树胶，脂质体，合成高分子如聚酯类、聚酸酐类、聚酰胺、聚L-谷氨酸等可降解高分子材料，聚乙二醇，无机氧化物纳米颗粒如氧化铁、氧化铝、氧化硅，中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述温度敏感型纳米水凝胶的粒径包括1～1000nm；所述抗癌药物包裹物的粒径包括1～1000nm。
6.根据权利要求1所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述抗癌药物或抗癌药物包裹体中的抗癌药物是具有阻止癌组织生长特性的药物，包括抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体或其药学上可接受的盐中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述助剂包括醇、酮、糖、胺、盐、多肽或蛋白中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统，其特征在于，所述醇包括含有10个碳及以下的一元或多元醇以及这些醇的缩合产物；所述酮包括含有4个碳及以下的一元酮；所述糖包括单糖和二糖；所述胺包括尿素、改性尿素和树枝状聚合物；所述盐包括高浓度无机盐和多孔无机吸水材料；所述多肽或蛋白包括大豆多肽、白蛋白、糖蛋白。
9.根据权利要求1～8任一项所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)备料，根据所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的合成组分及摩尔份数备料；
2)将N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、十二烷基磺酸钠、引发剂、水、抗癌药物或抗癌药物包裹体、助剂混合均匀，在0～50℃下排除反应系统内的空气0.1～2小时，在无氧条件下，将反应系统加热至35～100℃反应4～20小时得产物；
3)通过多次水洗离心或/和0～50℃透析得产物，透析袋的截留分子量高于800，透析每4小时换液，透析时间包括12小时以上；
4)将步骤3)所得产物0～50℃真空干燥得到水凝胶纳米药物输送系统。
10.根据权利要求1所述的一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统的用途，其特征在于，包括该系统在制备治疗实体瘤的药物中的应用；所述实体瘤包括起源于大脑及中枢神经系统的原发或转移的、以及起源于颅外的各种实体瘤，如肝、胆、肾、胰、胃、肺、口腔、粘膜、甲状腺、腺体、淋巴结、头颈部、皮肤、眼睛、鼻咽部、血管、骨、乳腺、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移癌或肉瘤或癌肉瘤。
CN201710748759.1A 2017-08-28 2017-08-28 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统 Active CN107375935B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710748759.1A CN107375935B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710748759.1A CN107375935B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107375935A true CN107375935A (zh) 2017-11-24
CN107375935B CN107375935B (zh) 2020-10-27

Family

ID=60346695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710748759.1A Active CN107375935B (zh) 2017-08-28 2017-08-28 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107375935B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108456318A (zh) * 2017-12-29 2018-08-28 佛山市锦彤企业管理有限公司 一种高延伸性抗菌高分子水凝胶
CN108653196A (zh) * 2018-04-11 2018-10-16 燕山大学 一种脂质体复合双响应载药水凝胶的制备方法
CN109401968A (zh) * 2018-12-13 2019-03-01 余鹏 药效模拟装置和药效模拟方法
CN110384706A (zh) * 2018-04-17 2019-10-29 上海普特生物科技有限公司 一种女性性激素药物组合物给药系统
CN111166728A (zh) * 2020-01-19 2020-05-19 临沂大学 一种肿瘤靶向的复合纳米药物载体、药物及制备方法和应用
CN113244165A (zh) * 2021-05-17 2021-08-13 南京邮电大学 一种刺激响应型尺寸的可调纳米水凝胶药物递送系统及其制备方法
CN114468353A (zh) * 2022-03-01 2022-05-13 湖北中烟工业有限责任公司 一种热敏响应香精缓释微胶囊及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1847273A (zh) * 2006-04-05 2006-10-18 中国药科大学 pH及温度双重敏感性纳米水凝胶及其制备方法
CN106562925A (zh) * 2016-10-21 2017-04-19 天津工业大学 一种多重环境刺激响应型药物控释载体及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1847273A (zh) * 2006-04-05 2006-10-18 中国药科大学 pH及温度双重敏感性纳米水凝胶及其制备方法
CN106562925A (zh) * 2016-10-21 2017-04-19 天津工业大学 一种多重环境刺激响应型药物控释载体及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TIBOR GILANYI等: "Interaction of Monodisperse Poly(N-isopropylacrylamide) Microgel Particles with Sodium Dodecyl Sulfate in Aqueous Solution", 《LANGMUIR》 *
詹园: "基于P(NIPAM-AA)的多重响应性纳米载体抗肿瘤药物控释性能及机制研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *
韩翠艳、王钊红主编: "《药物制剂技术》", 31 August 2008, 哈尔滨工程大学出版社 *
马天泽等: "多重响应的单分散聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)纳米水凝胶的制备及性能表征", 《功能高分子学报》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108456318A (zh) * 2017-12-29 2018-08-28 佛山市锦彤企业管理有限公司 一种高延伸性抗菌高分子水凝胶
CN108653196A (zh) * 2018-04-11 2018-10-16 燕山大学 一种脂质体复合双响应载药水凝胶的制备方法
CN110384706A (zh) * 2018-04-17 2019-10-29 上海普特生物科技有限公司 一种女性性激素药物组合物给药系统
CN109401968A (zh) * 2018-12-13 2019-03-01 余鹏 药效模拟装置和药效模拟方法
CN111166728A (zh) * 2020-01-19 2020-05-19 临沂大学 一种肿瘤靶向的复合纳米药物载体、药物及制备方法和应用
CN111166728B (zh) * 2020-01-19 2021-11-30 临沂大学 一种肿瘤靶向的复合纳米药物载体、药物及制备方法和应用
CN113244165A (zh) * 2021-05-17 2021-08-13 南京邮电大学 一种刺激响应型尺寸的可调纳米水凝胶药物递送系统及其制备方法
CN114468353A (zh) * 2022-03-01 2022-05-13 湖北中烟工业有限责任公司 一种热敏响应香精缓释微胶囊及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107375935B (zh) 2020-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107375935A (zh) 一种温度敏感型水凝胶纳米药物输送系统
Yu et al. Sequentially responsive biomimetic nanoparticles with optimal size in combination with checkpoint blockade for cascade synergetic treatment of breast cancer and lung metastasis
Zhang et al. Macrophage-based nanotherapeutic strategies in ulcerative colitis
Elsaid et al. PLGA microparticles entrapping chitosan-based nanoparticles for the ocular delivery of ranibizumab
Pourmadadi et al. The synthesis and characterization of double nanoemulsion for targeted Co-Delivery of 5-fluorouracil and curcumin using pH-sensitive agarose/chitosan nanocarrier
Bajaj et al. Hyaluronic acid-based hydrogel for regional delivery of paclitaxel to intraperitoneal tumors
Xu et al. Hyaluronic acid/polyethyleneimine nanoparticles loaded with copper ion and disulfiram for esophageal cancer
He et al. Localized multidrug co-delivery by injectable self-crosslinking hydrogel for synergistic combinational chemotherapy
Gotov et al. Hyaluronic acid-coated cisplatin conjugated gold nanoparticles for combined cancer treatment
CN104530256B (zh) 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途
CN107669632B (zh) 药物载体、胶束、药物制剂、及其制备方法和用途
Jin et al. Injectable corilagin/low molecular weight chitosan/PLGA-PEG-PLGA thermosensitive hydrogels for localized cancer therapy and promoting drug infiltration by modulation of tumor microenvironment
CN104888235A (zh) 具有共递送多个药物的pH敏感纳米粒前药及其制备方法与应用
Kefayat et al. Biodegradable and biocompatible subcutaneous implants consisted of pH-sensitive mebendazole-loaded/folic acid-targeted chitosan nanoparticles for murine triple-negative breast cancer treatment
CN106729737A (zh) 一种“脱壳”式智能纳米药物复合物及其制备方法
CN108938594A (zh) 一种药物复合物及其制备方法与应用
CN113304123A (zh) 共载jtc801和dna甲基化转移酶抑制剂的仿生纳米药物及制备方法与应用
Feng et al. Hypoxia-responsive polymeric micelles for enhancing cancer treatment
Wu et al. Multifunctional biomimetic nanoplatform based on photodynamic therapy and DNA repair intervention for the synergistic treatment of breast cancer
He et al. Redox sensitive nano-capsules self-assembled from hyaluronic acid-hydroxychloroquine conjugates for CD44-targeted delivery of hydroxychloroquine to combat breast cancer metastasis in vitro and in vivo
CN105663033B (zh) 瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物及应用
Rohtagi et al. Chitosan and hyaluronic acid-based nanocarriers for advanced cancer therapy and intervention
Voycheva et al. Synthesis and characterization of PnVCL grafted agar with potential temperature-sensitive delivery of Doxorubicin
Lan et al. Near-infrared-responsive GE11-CuS@ Gal nanoparticles as an intelligent drug release system for targeting therapy against oral squamous cell carcinoma
CN109528648A (zh) 肿瘤基质微酸环境响应的两亲性高分子前药胶束及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant