CN110384706A - 一种女性性激素药物组合物给药系统 - Google Patents

一种女性性激素药物组合物给药系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种女性性激素药物组合物给药系统，所述女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，所述女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为女性性激素药物，所述女性性激素药物与所述女性性激素药物组合物的总重量的质量比为(0.0001～0.09)：1。

Description

一种女性性激素药物组合物给药系统
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体地，本发明涉及一种女性性激素药物组合物给药系统。
背景技术
雌激素和黄体酮(亦称孕酮)是女性体内最主要的两种性激素，在女性体内起着非常重要的生理作用。
雌激素的主要作用是发育和调控女性生殖系统和第二性征。例如，雌激素可以促进子宫、输卵管和乳腺的发育，可以促使子宫内膜增生，阴道表皮细胞增生，以及使萎缩的子宫重新恢复等。目前，雌激素在临床上已广泛应用于治疗妇女更年期综合征、不孕症、避孕以及其他内分泌失调病等。
黄体酮的主要功能是促使子宫内膜向分泌期转化，为受精卵着床和发育做准备；提高子宫平滑肌兴奋阈值，抑制子宫收缩从而维持妊娠。黄体酮作为临床上经常使用的性激素类药物，主要用于黄体功能不足、先兆性流产和月经失调等病症的治疗。
雌激素和黄体酮药物在临床上也可以被同时运用，治疗某些病症。比如，在激素替代疗法(HRT)中，雌激素和黄体酮药物被共同运用来治疗更年期综合症，其典型的临床症状包括潮热、潮红和夜间盗汗等。
值得注意的是，性激素只对一定的组织(靶组织)或细胞(靶细胞)发挥特有的、正常的生理作用。雌激素的靶组织包括子宫、阴道和输卵管等；黄体酮的靶组织则主要为子宫。对于性激素的非靶组织，如下丘脑、肾上腺、乳腺、胰脏和肝脏等均有不同数量的性激素受体或结合蛋白分子，外源性激素可引起全身代谢的变化。所以，如果这两种性激素药物进入全身循环的话，会产生相当的副作用：临床研究表明，会增加乳腺癌、子宫内膜癌、静脉血栓与心血管事件等的风险。
因此，低剂量、针对靶组织的局部给药是女性性激素药物使用的最优方式：既能够提供性激素靶组织所需的发挥生理作用的药物剂量，又能够最大限度降低性激素对身体其他组织的副作用。
本发明提供一种女性性激素药物组合物给药系统，从阴道给药，使药物的传递具有局部性且针对靶组织(如阴道和子宫)，从而可以降低药物的使用剂量，又能起到满意的治疗作用，还能避免性激素药物对身体其他部分带来的副作用，提高药物的安全性。
发明内容
本发明提供女性性激素药物组合物给药系统，女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、药物性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为女性性激素，所述女性性激素与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为(0.0001～0.09)：1；所述B组分为药物组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非、三元聚合物中一种或多种，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸。
在一种实施方式中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂，氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述透皮促渗剂包括丙二醇、乙醇、氮酮、桉油、D-柠檬烯、L-薄荷醇、松节油、樟脑油、香叶油、油酸、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为(1-3)：(1-2.5)：1。
在一种实施方式中，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物包括雌激素、黄体酮中一种或多种。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物为雌激素和黄体酮。
在一种实施方式中，所述密封构件包括底端密封单元(1)和顶端密封单元(7)；所述驱动构件包括第一储气单元(8)、第二储气单元(9)、第三储气单元(10)、阻隔单元(6)、引导单元(5)和活塞(4)；所述给药构件包括储药单元(3)和给药出口(2)；
所述顶端密封单元(7)设置于所述第一储气单元(8)顶端；所述顶端密封单元呈长方体形，所述第一储气单元横截面呈梯形；
所述第一储气单元(8)设置于所述顶端密封单元(7)与所述第二储气单元(9)之间，所述第二储气单元呈圆筒形；
所述引导单元(5)设置于所述第一储气单元(8)底端；所述阻隔单元(6)设置于所述引导单元(5)中间；所述引导单元(5)呈饼状；
所述第三储气单元(10)设置于所述引导单元(5)与所述活塞(4)之间，所述第三储气单元呈圆筒形；所述活塞俯视图呈圆形，且所述活塞的直径与所述第三储气单元的内径相同；
所述储药单元(3)设置于所述活塞(4)底端，所述储药单元呈圆筒形；所述给药出口(2)设置于所述储药单元(3)的底端，所述给药出口呈半球形，且所述给药出口的直径小于所述储药单元的直径；
所述底端密封单元(1)与所述给药出口(2)相连接；所述底端密封单元呈六面体型；
所述阻隔单元(6)的正视图呈圆形，所述阻隔单元的直径小于所述第三储气单元的直径。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将磷酸氢二钠与水搅拌溶解，所述磷酸氢二钠与所述水的重量比为3：10；将山梨酸钾与水搅拌溶解，所述山梨酸钾与所述水的重量比为1：10；
(2)按重量份向反应器中加入磷脂、胆固醇、表面活性剂和性激素药物，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得性激素药物传递体溶液；
(3)按重量份向反应器中加入凝胶基质、水、甘油，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407、透皮促渗剂，搅拌溶解后，加入液体石蜡，搅拌0.5h，加入步骤(2)中性激素传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入步骤(1)中的中和剂，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得女性性激素药物组合物。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物组合物的给药方式是从阴道给药。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1给药装置正视图
1、底端密封单元，2、给药出口，3、储药单元，4、活塞，5、引导单元，6、阻隔单元，7、顶端密封单元，8、第一储气单元，9、第二储气单元；10、第三储气单元。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
“聚合物”意指通过聚合相同或不同类型的单体所制备的聚合化合物。通用术语“聚合物”包含术语“均聚物”、“共聚物”、“三元共聚物”与“共聚体”。
“共聚体”意指通过聚合至少两种不同单体制备的聚合物。通用术语“共聚体”包括术语“共聚物”(其一般用以指由两种不同单体制备的聚合物)与术语“三元共聚物”(其一般用以指由三种不同单体制备的聚合物)。“共混物”意指两种或两种以上聚合物通过物理的或化学的方法共同混合而形成的聚合物。
本发明提供女性性激素药物组合物给药系统，女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为女性性激素，所述女性性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为(0.0001～0.09)：1；所述B组分为药物组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非、三元聚合物中一种或多种，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8。
本发明中所述雌激素为17β-Estradiol、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮中一种。
本发明中所述雌激素为17β-Estradiol，购于上海浩然生物技术有限公司；商品名为
乳化剂是具有表面活性的物质，能降低液体间的界面张力，使互不相溶的液体易于乳化。乳化时，分散相是以很小的液滴形式均匀地分布在连续相中，乳化剂在这些液珠的表面上形成薄膜或双电层，以阻止它们的相互凝聚。本发明中采用的油相是采用泊洛沙姆407，形成的乳剂性质更为优良。
聚卡波非与卡波姆974P为主要的生物粘附性凝胶材料，其中聚卡波非具有更强生物粘附性质，它类似仿生的带阴性电荷的粘蛋白，是一种难溶于水的多聚物，可粘附在阴道上皮细胞/皮肤上皮细胞上，同时具有良好的溶胀性。另外聚卡波非及卡波姆是弱酸，并且具有良好的缓冲能力，以保持阴道酸性环境。这些特征保证了所载性激素药物的持续释放；所述三元聚合物作为生物粘附性凝胶材料，其具有很强的生物粘附性质的同时，其含有的磺酸钠基团，进一步使传递体具有高度变形性，通过改变药物分子的物理特性，以渗透压差为驱动力，迫使性激素分子变形，顺利通过比传递体小得多的皮肤上微孔，从而促进药物透皮吸收。
本发明中性激素药物组合物，制备成为油/水型乳剂，性激素部分溶于赋型剂的水相和油相中，大多数的性激素以悬浮状态存在，性激素存在亲脂层中，悬浮在凝胶里，形成贮库，有助于药物自油相向水相缓慢释放。因为性激素一般从水相，被子宫组织所吸收，当被吸收后，存在于油相及悬浮储库中的性激素药物不断来替补，形成油/水相平衡，达到持续释放目的。
所述三元聚合物的制备方法包括以下步骤：
将N-异丙基丙烯酰胺、所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸依次加入到反应釜中，加水搅拌均匀，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节体系pH至7，加热搅拌至45℃，加入过硫酸铵，保温1.5h，得到所述三元聚合物，加水稀释继续搅拌2h，将溶液装入透析袋中避光透析，去除未反应单体及低聚物，60℃减压干燥20h；所述N-异丙基丙烯酰胺与所述过硫酸铵的重量比为1：0.06。
在一种实施方式中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂，氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种；优选地，所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱；所述溶血磷脂为单硬脂酰磷脂酰胆碱；所述不饱和磷脂为二油酰基磷脂酰胆碱。
在一种实施方式中，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为(1-3)：(1-2)：1；优选地，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1。
在一种实施方式中，所述表面活性剂为胆酸钠、去氧胆酸钠一种或多种；优选地，所述表面活性剂为胆酸钠。
传递体是在普通传递体的磷脂成分中加入表面活性剂如胆酸钠，使传递体具有高度变形性。通过改变药物分子的物理特性，以渗透压差为驱动力，迫使性激素药物分子变形，顺利通过比传递体小得多的皮肤上微孔，从而促进药物透皮吸收。其促进渗透的机制为：胆酸钠可插入磷脂双分子层中，使磷脂分子之间的距离增大，磷脂酰基链的顺序被扰乱，使其流动性增强。
本发明采用传递体技术包封性激素药物，可以增强其稳定性，由于性激素药物传递体体粒径小，透皮吸收快，渗透速率大，有利于提高药物的生物利用度和治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。
在一种实施方式中，所述透皮促渗剂包括丙二醇、乙醇、氮酮、桉油、D-柠檬烯、L-薄荷醇、松节油、樟脑油、香叶油、油酸、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种；优选地，所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸。
在一种实施方式中，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：(0.1-0.3)：(0.1-0.2)；优选地，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11。
在一种实施方式中，所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾。
在一种实施方式中，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为(1-5)：1；优选地，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1。
在一种实施方式中，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为(1-3)：(1-2.5)：1；优选地，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1。
在一种实施方式中，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种；优选地，所述pH调节剂为柠檬酸。
本发明中，所述水为去离子水。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物组合物的给药方式为阴部给药或皮肤给药。
本发明中各组分配合，制得的性激素药物传递体给药制剂粒径均匀，包封率较高，稳定性好，给药方便，同时在很大程度上缩短给药间隔的同时提高患者的顺应性。
在一种实施方式中，所述密封构件包括底端密封单元(1)和顶端密封单元(7)；所述驱动构件包括第一储气单元(8)、第二储气单元(9)、第三储气单元(10)、阻隔单元(6)、引导单元(5)和活塞(4)；所述给药构件包括储药单元(3)和给药出口(2)；
所述顶端密封单元(7)设置于所述第一储气单元(8)顶端；所述顶端密封单元呈长方体形，所述第一储气单元横截面呈梯形；
所述第一储气单元(8)设置于所述顶端密封单元(7)与所述第二储气单元(9)之间，所述第二储气单元呈圆筒形；
所述引导单元(5)设置于所述第一储气单元(8)底端；所述阻隔单元(6)设置于所述引导单元(5)中间；所述引导单元(5)呈饼状；
所述第三储气单元(10)设置于所述引导单元(5)与所述活塞(4)之间，所述第三储气单元呈圆筒形；所述活塞俯视图呈圆形，且所述活塞的直径与所述第三储气单元的内径相同；
所述储药单元(3)设置于所述活塞(4)底端，所述储药单元呈圆筒形；所述给药出口(2)设置于所述储药单元(3)的底端，所述给药出口呈半球形，且所述给药出口的直径小于所述储药单元的直径；
所述底端密封单元(1)与所述给药出口(2)相连接；所述底端密封单元呈六面体型；
所述阻隔单元(6)的正视图呈圆形，所述阻隔单元的直径小于所述第三储气单元的直径。
所述女性性激素药物组合物的给药装置生产工艺如下：向模具中加入熔化的医用橡胶，吹塑定型，对定型的给药装置进行灭菌处理，加入性激素药物至储药单元，然后加入活塞，进行密封，最后设置阻隔单元，得到女性性激素药物组合物的给药装置组件。
在一种实施方式中，女性性激素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将磷酸氢二钠与水搅拌溶解，所述磷酸氢二钠与所述水的重量比为3：10；将山梨酸钾与水搅拌溶解，所述山梨酸钾与所述水的重量比为1：10；
(2)按重量份向反应器中加入磷脂、胆固醇、表面活性剂和性激素药物，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得性激素药物传递体溶液；
(3)按重量份向反应器中加入凝胶基质、水、甘油，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407、透皮促渗剂，搅拌溶解后，加入液体石蜡，搅拌0.5h，加入步骤(2)中性激素药物传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入步骤(1)中的中和剂，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得女性性激素药物组合物。
在一种实施方式中，女性性激素药物组合物给药装置的给药步骤：
(1)从密封袋中取出性激素药物组合物的给药装置组件，用力甩3-4次(如体温计)，确保将内含性激素药物甩至给药装置的给药出口处；
(2)紧握给药装置的顶端密封单元，去除底端密封单元；
(3)取坐姿或背卧姿势，弯曲膝盖，将给药装置插入阴道，轻柔地将给药出口插入阴道；
(4)按压储气单元，将凝胶挤到阴道内，不松手拔出给药装置并将其丢入垃圾桶中。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物包括雌激素、黄体酮中一种或多种。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物为雌激素和黄体酮。
本发明中，当女性性激素为黄体酮时，女性性激素药物组合物给药系统应用于人类辅助生殖；当女性性激素为雌激素时，所述药物组合物给药系统应用于更年期症治疗；当女性性激素为黄体酮和雌激素的复方成分时，所述药物组合物给药系统应用于更年期综合症治疗。
在一种实施方式中，所述女性性激素药物组合物的给药方式是从阴道给药。
在一种实施方式中，女性性激素药物组合物给药装置的给药步骤：
(1)从密封袋中取出性激素药物组合物的给药装置组件，用力甩3-4次(如体温计)，确保将内含性激素药物甩至给药装置的给药出口处；
(2)紧握给药装置的顶端密封单元，去除底端密封单元；
(3)按压储气单元，将凝胶组合物挤出，涂覆与大腿内侧，凝胶组合物完全挤出后，将给药装置丢入垃圾桶内。
经皮给药的优势在于可减小血药浓度波动、降低药物毒副反应、便于随时终止给药、提高用药的安全性；避免胃肠道及肝脏首过代谢；延长作用时间，减少用药次数；使用方便，易于被老年人及不宜口服的患者和某些特殊病人接受；改善患者用药的顺应性。
但是，并非任意的活性物质均适合用来制备成经皮给药制剂，因为正常人的皮肤作为人体的最外层组织，具有保护机体免收外界环境各种有害物质侵入的功能，该功能造成了皮肤对药物的吸收障碍，这种皮肤吸收障碍以及药物向皮肤下层的分配均会影响进入体循环的有效血药浓度。此外，药物的剂量和浓度、分子大小及脂溶性、pH与pKa等也给能否将活性物质制成经皮给药制剂提出了挑战。
本发明中使用性激素药物组合物不仅可以从阴道给药，也可以从皮肤给药，其中，皮肤给药的部位包括大腿内侧，小腹，手臂内侧，胸部，颈部。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
如图1所示，所述密封构件包括底端密封单元(1)和顶端密封单元(7)；所述驱动构件包括第一储气单元(8)、第二储气单元(9)、第三储气单元(10)、阻隔单元(6)、引导单元(5)和活塞(4)；所述给药构件包括储药单元(3)和给药出口(2)；
所述顶端密封单元(7)设置于所述第一储气单元(8)顶端；所述顶端密封单元呈长方体形，所述第一储气单元横截面呈梯形；
所述第一储气单元(8)设置于所述顶端密封单元(7)与所述第二储气单元(9)之间，所述第二储气单元呈圆筒形；
所述引导单元(5)设置于所述第一储气单元(8)底端；所述阻隔单元(6)设置于所述引导单元(5)中间；所述引导单元(5)呈饼状；
所述第三储气单元(10)设置于所述引导单元(5)与所述活塞(4)之间，所述第三储气单元呈圆筒形；所述活塞俯视图呈圆形，且所述活塞的直径与所述第三储气单元的内径相同；
所述储药单元(3)设置于所述活塞(4)底端，所述储药单元呈圆筒形；所述给药出口(2)设置于所述储药单元(3)的底端，所述给药出口呈半球形，且所述给药出口的直径小于所述储药单元的直径；
所述底端密封单元(1)与所述给药出口(2)相连接；所述底端密封单元呈六面体型；
所述阻隔单元(6)的正视图呈圆形，所述阻隔单元的直径小于所述第三储气单元的直径；
女性性激素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将磷酸氢二钠与水搅拌溶解，所述磷酸氢二钠与所述水的重量比为3：10；将山梨酸钾与水搅拌溶解，所述山梨酸钾与所述水的重量比为1：10；
(2)按重量份向反应器中加入磷脂10份、胆固醇2.5份、表面活性剂1.5份和性激素药物，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得性激素药物传递体溶液；
(3)按重量份向反应器中加入凝胶基质0.6份、水51份、甘油3份，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407 20份、透皮促渗剂2份，搅拌溶解后，加入液体石蜡5份，搅拌0.5h，加入步骤(2)中性激素药物传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入步骤(1)中的中和剂0.4份，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得女性性激素药物组合物。
所述三元聚合物的制备方法包括以下步骤：
将N-异丙基丙烯酰胺、所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸依次加入到反应釜中，加水搅拌均匀，用质量分数为30％的氢氧化钠溶液调节体系pH至7，加热搅拌至45℃，加入过硫酸铵，保温1.5h，得到所述三元聚合物，加水稀释继续搅拌2h，将溶液装入透析袋中避光透析，去除未反应单体及低聚物，60℃减压干燥20h；所述N-异丙基丙烯酰胺与所述过硫酸铵的重量比为1：0.06。
实施例2
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例3
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：3：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例4
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.1：0.1；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例5
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.3：0.2；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例6
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为3：1：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例7
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为1：2.5：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例8
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为1：2：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
实施例9
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为3：1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
对比例1
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P，所述卡波姆与所述聚卡波非的重量比为1：1.2；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法同实施例1。
对比例2
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮的重量比为1：1；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。
对比例3
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法同实施例1。
对比例4
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.0801：1；所述女性性激素药物为雌激素、黄体酮，且所述雌激素与所述黄体酮的重量比为0.01：8；所述雌激素为17β-Estradiol，所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1(区别在于无磷脂、表面活性剂及胆固醇)。
对比例5
女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为性激素药物，所述性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为0.08：1；所述女性性激素药物为黄体酮；所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料为聚卡波非、卡波姆974P、三元共聚物，所述卡波姆与所述聚卡波非、所述三元聚合物的重量比为1：1.2：0.1；所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为2：2：1；所述中和剂为磷酸氢二钠和山梨酸钾，所述中和剂中所述磷酸氢二钠与所述山梨酸钾的重量比为3：1；所述pH调节剂为柠檬酸；所述表面活性剂为胆酸钠；所述透皮促渗剂为丙二醇、氮酮、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸，所述透皮促渗剂中所述丙二醇与所述氮酮、所述肉蔻豆酸异丙酯、所述月桂酸的重量比为1：1：0.24：0.11；所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱，所述二棕榈酰磷脂酰胆碱与所述单硬脂酰磷脂酰胆碱、所述二油酰基磷脂酰胆碱的重量比为2.4：1.1：1；
所述给药装置同实施例1；
女性性激素药物组合物的制备方法、所述三元聚合物的制备方法同实施例1。性能测试
1、家兔(雌性，2.5kg左右)，分成口服、阴道给药两组，每组20只，口服给药(市售)12mg/kg，阴道给药8mg/kg。分别于给药后0.5、1、2、4、8小时处死，取子宫组织，称重后制成匀浆，加内标黄体酮60ng，摇匀，以环已烷-异丙醇(98∶2)4ml×2和(95∶5)4ml×1萃取。合并三次萃取液用氮气吹干，残渣以100μl甲醇溶解，取20μl进高效液相测定。
2、实验所用装置为水平式扩散池。取健康家兔(雌性，2.5kg左右)，麻醉后剪去腿根部皮肤上的兔毛，用剃须刀仔细修剪后，剥离皮肤，平铺于光滑平板上，角质层向下，剔除皮下脂肪和黏连物，用生理盐水反复冲洗干净后剪成适当大小，冷冻备用，实验前目测检查兔皮的完整性，不得有任何破损。取按上述方法处理和自然解冻的离体动物皮肤，夹于立式扩散池的两个半池之间，皮肤角质层面向供给池，将所考察的制剂置于供给池中，接受池中加入40％丙二醇溶液作为接收介质，32℃恒温磁力搅拌，分别在不同时间间隔取样，样品经微孔滤膜滤过，高效液相色谱法测定葫芦素类活性成分的含量，绘制药物的累积透过曲线，计算24小时累积透过单位面积皮肤进入接收介质的药物量或累积透过百分率。
表1性能测试结果
从上述数据可以看出，本发明提供的性激素药物组合物给药系统应用于治疗不孕症，具有延长作用时间，减少用药次数；使用方便，易于被年龄偏大及不宜口服的患者和某些特殊病人接受；改善患者用药的顺应性；其很好的解决了黄体酮的吸收、聚集和药物的流失，提高了疗效和透皮效率。
上述的实施例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，女性性激素药物组合物给药系统包括给药装置、女性性激素药物组合物，所述给药装置包括密封构件、驱动构件和给药构件，所述女性性激素药物组合物设置于所述给药构件内；所述女性性激素药物组合物包括A组分和B组分，所述A组分为女性性激素药物，所述女性性激素药物与女性性激素药物组合物的总重量的质量比为(0.0001～0.09)：1；所述B组分为凝胶组合物，按重量份计算，至少包括：
其中，所述凝胶基质材料包括黄原胶、卡波姆、聚卡波非、三元聚合物中一种或多种，所述三元聚合物的制备原料包括N-异丙基丙烯酰胺、丙烯磺酸钠、丙烯酸。
2.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、溶血磷脂、不饱和磷脂中一种或多种；所述磷脂酰胆碱包括二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂，氢化卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-豆蔻酰磷脂酰胆碱，1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述溶血磷脂包括单豆蔻酰磷脂酰胆碱、单硬脂酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述不饱和磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、二油酰基磷脂酰胆碱、心磷脂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述透皮促渗剂包括丙二醇、乙醇、氮酮、桉油、D-柠檬烯、L-薄荷醇、松节油、樟脑油、香叶油、油酸、肉蔻豆酸异丙酯、月桂酸、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述三元聚合物中所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯磺酸钠、所述丙烯酸的摩尔比为(1-3)：(1-2.5)：1。
5.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液中一种或多种。
6.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述女性性激素药物包括雌激素、黄体酮中一种或多种。
7.根据权利要求6所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述女性性激素药物为雌激素和黄体酮。
8.根据权利要求1所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述密封构件包括底端密封单元(1)和顶端密封单元(7)；所述驱动构件包括第一储气单元(8)、第二储气单元(9)、第三储气单元(10)、阻隔单元(6)、引导单元(5)和活塞(4)；所述给药构件包括储药单元(3)和给药出口(2)；
所述顶端密封单元(7)设置于所述第一储气单元(8)顶端；所述顶端密封单元呈长方体形，所述第一储气单元横截面呈梯形；
所述第一储气单元(8)设置于所述顶端密封单元(7)与所述第二储气单元(9)之间，所述第二储气单元呈圆筒形；
所述引导单元(5)设置于所述第一储气单元(8)底端；所述阻隔单元(6)设置于所述引导单元(5)中间；所述引导单元(5)呈饼状；
所述第三储气单元(10)设置于所述引导单元(5)与所述活塞(4)之间，所述第三储气单元呈圆筒形；所述活塞俯视图呈圆形，且所述活塞的直径与所述第三储气单元的内径相同；
所述储药单元(3)设置于所述活塞(4)底端，所述储药单元呈圆筒形；所述给药出口(2)设置于所述储药单元(3)的底端，所述给药出口呈半球形，且所述给药出口的直径小于所述储药单元的直径；
所述底端密封单元(1)与所述给药出口(2)相连接；所述底端密封单元呈六面体型；
所述阻隔单元(6)的正视图呈圆形，所述阻隔单元的直径小于所述第三储气单元的直径。
9.根据权利要求1-7任一项所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述女性性激素药物组合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将磷酸氢二钠与水搅拌溶解，所述磷酸氢二钠与所述水的重量比为3：10；将山梨酸钾与水搅拌溶解，所述山梨酸钾与所述水的重量比为1：10；
(2)按重量份向反应器中加入磷脂、胆固醇、表面活性剂和女性性激素药物，加入水溶解，通过微射流，使液体均匀化和纳米化，得女性性激素药物传递体溶液；
(3)按重量份向反应器中加入凝胶基质、水、甘油，升温至85℃，搅拌均匀后加入泊洛沙姆407、透皮促渗剂，搅拌溶解后，加入液体石蜡，搅拌0.5h，加入步骤(2)中女性性激素药物传递体溶液，搅拌0.5h，降温至50℃，加入步骤(1)中的中和剂，搅拌0.5h，加入pH调节剂调节pH至3.5-4.5，搅拌均匀后降温至室温，得女性性激素药物组合物。
10.根据权利要求所述女性性激素药物组合物给药系统，其特征在于，所述女性性激素药物组合物的给药方式是从阴道给药。
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