CN103735492A - 黄体酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黄体酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括黄体酮及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括交联葡聚糖凝胶、羧甲基纤维素钠、单月桂酰基丙三醇、甘油二乙酸酯、甘油和枸橼酸钠；其中交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠与黄体酮形成包合物；本发明的黄体酮阴道膨胀栓的生物利用度高、药物分散均匀等有益效果。

Description

黄体酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种黄体酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。 

背景技术

黄体酮，化学名为孕甾-4-烯-3,20-二酮，其为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味；在三氯甲烷中易溶解，在乙醇、乙醚、植物油中溶解，在水中不溶；黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响；是维持妊娠所必需的一种激素；临床上用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断。 

现有的黄体酮制剂包括黄体酮口服制剂、注射剂及栓剂，由于栓剂不具有口服制剂和注射剂的副作用，因此得到了广泛的应用；化学药品地标升国标第2册记载了黄体酮栓，临床上用于月经失调，如闭经和功能性子宫出血、黄体功能不足、先兆流产和习惯性流产（因黄体不足引起者）、经前期紧张综合征的治疗；由于黄体酮的水溶性差，阴道粘膜的吸收差，所以制成的栓剂生物利用度差；黄体酮栓剂内黄体酮的含量小，导致分散不均匀，从而栓剂进入阴道后，阴道粘膜不同部分的药物浓度差别很大；且普通黄体酮栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。 

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥黄体酮栓的疗效，使黄体酮在栓内的分散更均匀，本发明提供一种黄体酮阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述黄体酮阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种黄体酮阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为1-5份的黄体酮，重量份为60-195份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述黄体酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1； 

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯或分馏油中的一种或多种； 

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 

甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种； 

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。 

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。 

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与 阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。 

进一步的改进，本发明的基质优选天然脂肪酸酯和水溶性基质的混合物；天然脂肪酸酯和水溶性基质的重量份数比为1:15-21；优选地，天然脂肪酸酯为香果脂，水溶性基质为甘油明胶，所述香果脂和甘油明胶的重量份数比为1:17.5。在水溶性基质内加入一定量的天然脂肪酸酯可改善膨胀栓的融变时限。 

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为7-15份的交联葡聚糖凝胶和重量份为1-5份的羧甲基纤维素钠。其中交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠的混合物可将黄体酮包裹在内，提高黄体酮的水溶性，进而提高膨胀栓的生物利用度。 

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为5-20份的单月桂酰基丙三醇。其中，单月桂酰基丙三醇更利于黄体酮的分散，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效。 

为了提高膨胀栓内各成分的稠度，本发明的含药基质还包括重量份为2-8份的甘油二乙酸酯。 

进一步的改进，膨胀栓内的含药基质还包括重量份为0.2-1.5份的甘油和重量份为1-5份的枸橼酸钠。其中甘油可增加膨胀栓的润滑性，起到保湿的作用；枸橼酸钠可起到稳定剂的作用。 

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为： 

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。 

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。 

本发明的黄体酮阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的死皮也一并拉出体外，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。 

为了达到本发明的黄体酮阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明黄体酮阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。 

本发明另一方面提供了黄体酮阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤： 

1）含药基质的制备： 

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，混合均匀，制得熔融物； 

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物； 

c.将单月桂酰基丙三醇溶于乙醇中，搅拌均匀，再加入包合物，混合均匀，喷雾干燥，制得第一混合物； 

d.将第一混合物与甘油二乙酸酯和枸橼酸钠混合物均匀，制得第二混合物； 

e.将第二混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。 

本发明的黄体酮阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。 

本发明另一方面还提供了黄体酮阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。 

其中膨胀值测定方法包括： 

a.沿所述黄体酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H； 

b.所述黄体酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$p=\frac{h}{H}$

（I） 

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.沿所述黄体酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R； 

e.所述黄体酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P=\frac{r}{R}$

（II） 

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括： 

g.取所述黄体酮阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.取刮下含药基质的所述黄体酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X： 

X=M-m 

（Ⅲ）。 

进一步，本发明的黄体酮阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法： 

1）膨胀值测定方法如下： 

a.先沿所述黄体酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi； 

b.所述黄体酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I） 

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.先在一个角度沿所述黄体酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri； 

e.所述黄体酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II） 

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述黄体酮阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在 溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。 

2）重量差异测定方法： 

g.取所述黄体酮阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X 

X=M-m（Ⅲ） 

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。 

更进一步，本发明的黄体酮阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法： 

1)膨胀值测定方法： 

取黄体酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。 

2)重量差异测定方法： 

取黄体酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得 多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

本发明所提供的黄体酮阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述黄体酮阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。 

含量测定方法按照中国药典附录IV A分光光度法测定，测定方法如下： 

取黄体酮阴道膨胀栓10粒，精密称定，切成碎末，精密称取适量（约相当于黄体酮5mg），加无水乙醇溶解并定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，照分光光度法，在241nm的波长处测定吸收度，按C₂₁H₃₀O₂的吸收系数（E1% 1cm）为540计算，即得。 

本发明所提供的黄体酮阴道膨胀栓具有疗效显著、活性成分分散均匀等有益效果，并且该黄体酮阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的黄体酮阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使黄体酮阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；本发明在含药基质内加入交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠，可与黄体酮制成包合物，将黄体酮包裹在混合物中，可提高黄体酮的水溶性，提高膨胀栓的生物利用度；同时在含药基质内还加入单月桂酰基丙三醇，其能够起到分散黄体酮的作用，进一步提高黄体酮阴道膨胀栓的含量均匀度，使其能够充分均匀地作用于阴道；进一步在含药基质内 加入甘油二乙酸酯、甘油和枸橼酸钠；提高了膨胀栓内各成分的混合及稠度，同时增加了膨胀栓的润滑性，并且制成的膨胀栓对阴道具有很好的保湿效果。 

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。 

具体实施方式

实施例1 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将香果脂和甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将黄体酮加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.4g。 

实施例2 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物； 

c.将包合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱栓剂，每枚重约1.4g。 

实施例3 

制备方法：按实施例2的方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。 

实施例4 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将乌桕脂和聚氧乙烯单硬酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物； 

c.将单月桂酰基丙三醇溶于乙醇中，搅拌均匀，再加入包合物，混合均匀，喷雾干燥，制得第一混合物； 

d.将第一混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.8g。 

实施例5 

制备方法：按实施例4的方法制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约4.4g。 

实施例6 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将茴香脂和泊洛沙姆置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物； 

c.将单月桂酰基丙三醇溶于乙醇中，搅拌均匀，再加入包合物，混合均匀，喷雾干燥，制得第一混合物； 

d.将第一混合物与甘油二乙酸酯混合物均匀，制得第二混合物； 

e.将第二混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.1g。 

实施例7 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将香果脂和甘油明胶置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，混合均匀，制得熔融物； 

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物； 

c.将单月桂酰基丙三醇溶于乙醇中，搅拌均匀，再加入包合物，混合均匀，喷雾干燥，制得第一混合物； 

d.将第一混合物与甘油二乙酸酯和枸橼酸钠混合物均匀，制得第二混合物； 

e.将第二混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.4g。 

实施例8 

制备方法：按实施例7的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.5g。 

实施例9 

制备方法：按实施例7的方法制成100枚圆锥栓剂，每枚重约3.8g。 

试验例1 含量均匀度检测试验 

含量均匀度检测法参见：参照2010版《中国药典》附录XE含量均匀度检测法。 

取实施例4-9的黄体酮阴道膨胀栓和市售的黄体酮阴道栓各10枚，按含量测定方法测定每枚以标示量为100的相对含量X，并计算出平均值

和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值 测定结果见表1； 

表1 实施例4-9和市售黄体酮栓的含量均匀度检测结果 

由表1可知实施例4-9的黄体酮阴道膨胀栓的A+1.80S值明显小于普通的黄体酮栓，表明上述实施例4-9中的黄体酮阴道膨胀栓的含量均匀度不但符合标准，并且本发明的黄体酮阴道膨胀栓的含量均匀度与普通黄体酮栓相比显著提高。 

试验例2 稳定性试验 

1.加速试验：取实施例7的黄体酮阴道膨胀栓，将其分成3批，在温度25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，分别于1个月、2个月、3个月、6个月取样一次，考察膨胀栓的性状、色泽、含黄体酮的量（标示量%）、融变时限、有关物质等稳定性指标，结果均无明显变化。 

2.长期试验：取实施例7的黄体酮阴道膨胀栓，分成3批，在温度为25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置12个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含黄体酮的量（标示量%）、融变时限及有关物质等指标，均未见明显变化。 

试验例3 膨胀值测定 

方法一 

取黄体酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。 

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的黄体酮阴道膨胀栓的膨胀值如表2所示； 

表2 实施例1-9黄体酮阴道膨胀栓的膨胀值 

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.11	22.47	1.85	合格
实施例2	12.03	20.08	1.67	合格
					实施例3	11.82	21.43	1.81	合格
实施例4	11.94	20.19	1.69	合格
					实施例5	12.16	22.87	1.88	合格
实施例6	12.24	23.32	1.91	合格
					实施例7	11.83	21.04	1.78	合格

[0162] 

实施例8	12.08	22.26	1.84	合格
					实施例9	11.99	21.91	1.83	合格

方法二 

如图1和图2所示： 

1)膨胀值测定方法： 

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi； 

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I） 

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，膨胀值测定方法： 

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后， 求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri； 

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II） 

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

试验例4 重量差异测定试验 

取黄体酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

重复上述操作，检测实施例1-9的黄体酮阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。 

试验例5 

1.入选病例：选择月经不调的患者35例；主诉：月经紊乱或闭经；月经后半期测血孕酮水平﹤7nmol/L；子宫内膜活检证实为无排卵月经者；排除其他疾病的患者并且排除在3月内接收过性激素治疗的患者； 

2.分组及给药：将50例月经不调患者随机分成治疗组28例，对照组22例；治疗组给予实施例7的黄体酮阴道膨胀栓，对照组给予市售的黄体酮栓；两组药物均置于患者的阴道内每天1枚，7天为一疗程； 

3.观察治疗 

1）疗效观察： 

激素测定：治疗前及治疗第三疗程前三天测定血FSH、LH、E2、P、T、PRL浓度； 

治疗前及第三个疗程末取子宫内膜标本进行组织学检查； 

2）安全性观察 

治疗前后分别测定血常规、肝、肾功能； 

4.疗效判断 

1）血孕激素水平变化 

完全缓解  ﹥32nmol/L 

显效      20-32nmol/L 

有效      7-19nmol/L 

无效      ﹤7nmol/L 

2）子宫内膜组织学变化 

完全缓解：子宫内膜呈分泌反应； 

显效：子宫内膜呈早分泌反应或分泌不足 

无效：子宫内膜呈增生反应； 

5.结果 

1.治疗组和对照组治疗后的血孕酮水平分组比较见表3； 

表3 两组血孕酮水平比较 

从表中可看出于第三个疗程结束前3天检查，治疗组血孕酮水平升高，查过排卵后水平，且疗效优于对照组。 

2.治疗组和对照组子宫内膜组织学评价结果见表4； 

表4 两组的子宫内膜组织学变化评价 

从表中可看出治疗结束后，子宫内膜活检标本分析表明，治疗组和对照组的有效率分别达90.5%和81.2%，经比较，两组疗效具有差异性。 

6.结论 

以上实验结果表明，本发明的黄体酮阴道膨胀栓吸收良好，能显著提高孕酮水平。并作用于子宫内膜使之由增生转化为分泌反应；表明该膨胀栓能够有效地改善患者的月经不调的症状。 

试验例6 毒理研究 

1.急性毒性试验：豚鼠阴道内给予本发明实施例7的黄体酮阴道膨胀栓，给予剂量为临床日用量180倍，一次投药，连续观察10天，结果所有豚鼠健存，饮食、活动、毛发、排泄物均未发现异常； 

2.长期毒性试验：将本发明实施例7的黄体酮阴道膨胀栓置于豚鼠阴道内，给药4周，结果显示，本发明的黄体酮阴道膨胀栓对豚鼠的体重、血象、肝、肾功能均无影响，对心、肝、脾、肺、肾、子宫的病理检查，亦无明显变化。 

3.粘膜刺激性试验：将本发明实施例7的黄体酮阴道膨胀栓置于家兔阴道内，每天一次，连续投药10天，观察，末次给药24小时后，观察家兔阴道的分泌物有无异常及进食、毛色、精神状况等体征，均无明显反应，处死动物取出阴道粘膜肉眼及镜下观察，均未见粘膜有充血、溃疡及炎症等症状出现。 

上述结果表明，黄体酮阴道膨胀栓的急性毒性和长期毒性试验及粘膜刺激试验均未见毒副反应，临床应用安全可靠。 

Claims (12)

1.一种黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为1-5份的黄体酮，重量份为60-195份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述黄体酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为天然脂肪酸酯和水溶性基质的混合物；所述天然脂肪酸酯和水溶性基质的重量份数比为1:15-21；优选地，所述天然脂肪酸酯为香果脂，所述水溶性基质为甘油明胶，所述香果脂和甘油明胶的重量份数比为1:17.5。

3.如权利要求1所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为7-15份的交联葡聚糖凝胶和重量份为1-5份的羧甲基纤维素钠。

4.如权利要求3所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的单月桂酰基丙三醇。

5.如权利要求4所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-8份的甘油二乙酸酯。

6.如权利要求5所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.2-1.5份的甘油和重量份为1-5份的枸橼酸钠。

7.如权利要求6所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

8.如权利要求1-7任一所述的黄体酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求6所述的黄体酮阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入甘油，混合均匀，制得熔融物；

b.将交联葡聚糖凝胶和羧甲基纤维素钠加入研钵中，充分研磨至糊状物，继续研磨，加入黄体酮，研磨均匀，制得包合物；

c.将单月桂酰基丙三醇溶于乙醇中，搅拌均匀，再加入包合物，混合均匀，喷雾干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物与甘油二乙酸酯和枸橼酸钠混合物均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

10.如权利要求1-7或9任一所述的黄体酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述黄体酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述黄体酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述黄体酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述黄体酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述黄体酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述黄体酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

11.如权利要求10所述的黄体酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述黄体酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述黄体酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述黄体酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述黄体酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述黄体酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的黄体酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述黄体酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述黄体酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

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