CN103768005B - 酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括酮康唑与基质形成的含药基质、酮康唑与粘膜剂形成的含药粘膜层、膨胀载体；将油脂性基质与水溶性基质混合加入，既能保证降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性，又能提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，使酮康唑充分发挥疗效；吸收促进剂和壳聚糖的加入，可以促进人体对酮康唑的吸收；固体分散载体可以提高酮康唑的溶出度，进一步促进人体的吸收；含药粘膜层可吸附在阴道皮肤上，促进皮肤的吸收，进一步提高药物的生物利用度；本发明所提供的酮康唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，人体吸收好，生物利用度高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

酮康唑，为类白色结晶性粉末；无臭，无味，在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶；在空气中易发生氧化降解。酮康唑为咪唑类抗真菌药，对皮真菌、酵母菌（念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属）、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；主要用于外阴阴道念珠菌病的治疗。现有技术对酮康唑栓剂的研究并不多，同时由于酮康唑本身不易溶于水，制成栓剂后，阴道给药被吸收的量少，生物利用度低；且普通酮康唑栓剂均使用油脂性基质，不仅使酮康唑产生全身吸收、增加使用风险，而且这种基质使酮康唑栓剂在腔道内融化后受阴道自洁作用的影响，容易排出体外、污染衣物，不易清洁；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。中国专利CN101147725A公开了一种用于阴道给药的酮康唑栓剂组合物，该栓剂由酮康唑与亲水性栓剂基质组成。该栓剂虽然降低了酮康唑的全身吸收和使用的危险性，但由于酮康唑几乎不溶于水，完全使用亲水性栓剂基质造成酮康唑的有效利用度低，而且也不能解决吸收少、生物利用度低等问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，增加酮康唑的溶出度，保证在降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性的情况下，提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，在充分发挥疗效，本发明研究了一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述酮康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种酮康唑阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括酮康唑、基质和可膨胀的膨胀载体；所述酮康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

酮康唑 20-60

基质 100-240

膨胀载体 90-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIxSuppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

酮康唑 30-50

基质 120-200

膨胀载体 140-300

所述基质为合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，所述合成脂肪酸酯与水溶性基质的重量份数比为1-3:1。

由于完全使用油脂类基质，不仅容易使酮康唑产生全身吸收、增加使用风险，而且这种基质使酮康唑栓剂在腔道内融化后受阴道自洁作用的影响，容易排出体外、污染衣物，不易清洁，且生物利用度低；完全使用亲水性基质时，又由于酮康唑在水中的难溶性，使酮康唑的有效浓度低，也进一步造成其生物利用度低；本发明将油脂性基质与水溶性基质以一定比例加入，既能保证降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性，又能提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，使酮康唑充分发挥疗效。

更进一步，所述合成脂肪酸酯为硬脂酸丙二醇酯，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，本发明的酮康唑阴道膨胀栓，所述含药基质还包括重量份为5-20份的吸收促进剂，所述吸收促进剂包括单硬脂酸山梨坦、月桂氮卓酮、丙二醇（PG）、甘油、聚乙二醇、薄荷油、松节油、氨基酸中的一种或多种。由于酮康唑是一种几乎不溶于水的物质，有效浓度低、人体吸收少，加入吸收促进剂可以有效促进人体的吸收，提高药物的生物利用度。

本发明的酮康唑阴道膨胀栓，所述含药基质还包括重量份为5-20份的固体分散载体，所述固体分散载体包括海藻酸丙二醇酯、乳酸十四烷基酯或磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。由于酮康唑不易溶解，加入固体分散载体可以提高酮康唑的溶出度，促进人体的吸收，提高药物的生物利用度。

本发明的酮康唑阴道膨胀栓，所述含药基质还包括重量份为5-25份的壳聚糖。壳聚糖也可以促进人体的吸收，进一步提高药物的生物利用度。

本发明的酮康唑阴道膨胀栓，所述含药基质外部还附有一层含药粘膜层，所述含药粘膜层包括重量份为2-5份的酮康唑和重量份为6-18份的粘膜剂，所述粘膜剂包括乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯中的一种或多种。

由于粘膜剂乙酰枸橼酸三丁酯或乙酰枸橼酸三乙酯在局部用药时，可以形成粘膜，在使用时，含药粘膜层就可以吸附在阴道皮肤上，促进皮肤的吸收，进一步提高药物的生物利用度。

本发明的酮康唑阴道膨胀栓，所述含药粘膜层呈不连续的片状分布。

由于粘膜剂乙酰枸橼酸三丁酯或乙酰枸橼酸三乙酯的增塑作用，会造成含药粘膜层的延展性差，而将含药粘膜层设计为呈不连续的片状分布，可以很好地克服这个缺点，提高含药粘膜层的延展性，进一步提高药物的生物利用度。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明所述基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的酮康唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明的酮康唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了酮康唑阴道膨胀栓，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取固体分散载体和壳聚糖，加入2-6倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物与吸收促进剂混合均匀，制得第二混合物；

d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成含药基质栓芯；

3)含药粘膜剂的制备：

将酮康唑与粘膜剂混合均匀，制得含药粘膜剂；

4)将步骤3）中的含药粘膜剂以不连续的喷雾形式喷附在步骤2)中制得的含药基质栓芯上，在基质栓芯上形成一层含药粘膜层，制得所述的酮康唑阴道膨胀栓。

本发明所述的酮康唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述酮康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述酮康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质和含药粘膜层的所述酮康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质和含药粘膜层的总重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述酮康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述酮康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质及含药粘膜层，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中（如果基质中用了甘油明胶，将棉条置于60℃的水中重复清洗两次），取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质和含药粘膜层的总重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述酮康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述酮康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质和含药粘膜层（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质和含药粘膜层的总重量与相对于总粒数的平均的含药基质和含药粘膜层总重量，并对二者进行比较，超出平均总重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的酮康唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述酮康唑阴道膨胀栓时，需将含药基质和含药粘膜层刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

本发明所提供的酮康唑阴道膨胀栓具有稳定性高、疗效好等有益效果，并且该酮康唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的酮康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使酮康唑阴道膨胀栓的含药粘膜层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所选择的吸收促进剂和壳聚糖，促进了人体对酮康唑的吸收，提高了药物的生物利用度；含药基质中加入固体分散载体，可以有效提高药物的溶出度，进一步促进人体对药物的吸收，提高药物的生物利用度；所述粘膜剂与酮康唑混合制得的含药粘膜层就可以吸附在阴道皮肤上，促进皮肤的吸收，进一步提高药物的生物利用度。

附图说明

图1为本发明的酮康唑阴道膨胀栓的结构示意图，1为含药粘膜层，2为含药基质，3为膨胀载体，4为拉线；

图2和图3膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、泊洛沙姆置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将酮康唑与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得100枚圆柱形栓剂，每枚4g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯、聚乙二醇400置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取单硬脂酸山梨坦，加入2倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得100枚球形栓剂，每枚4.7g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚卵栓剂，每枚重约4.9g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取海藻酸丙二醇酯，加入6倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物与丙二醇混合均匀，制得第二混合物；

d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得100枚圆锥形栓剂，每枚4.4g。

实施例5

制备方法：按实施例4方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约4.9g。

实施例6

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取乳酸十四烷基酯和壳聚糖，加入5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物与薄荷油混合均匀，制得第二混合物；

d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例7

制备方法：按实施例6方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例8

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、泊洛沙姆置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取海藻酸丙二醇酯和壳聚糖，加入4倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物与月桂氮卓酮混合均匀，制得第二混合物；

d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成100枚子弹形含药基质栓芯；

3)含药粘膜剂的制备：

将酮康唑与乙酰枸橼酸三丁酯混合均匀，制得含药粘膜剂；4)将步骤3）中的含药粘膜剂以不连续的喷雾形式喷附在步骤2)中制得的含药基质栓芯上，在基质栓芯上形成一层含药粘膜层，制得100枚子弹形栓剂，每枚重约4.5g。

实施例9

制备方法：按实施例8方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约4.6g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例2-9所述的酮康唑阴道膨胀栓和市售的酮康唑阴道栓，均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含酮康唑的标示量（%）、融变时限，实施例2-7所述的酮康唑阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例8-9所述的酮康唑阴道膨胀栓和市售的酮康唑栓的加速试验结果见表2。

表1实施例2-7所述酮康唑阴道膨胀栓的加速试验结果

表2实施例8-9所述酮康唑阴道膨胀栓和酮康唑栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例2-9所述的酮康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中酮康唑的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而市售的酮康唑栓在高湿下放置1个月后，栓剂表面就变得粗糙，放置6个月后，栓剂发生破裂，颜色变得越来越深；并且所述酮康唑的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的酮康唑阴道膨胀栓与市售的酮康唑栓相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例2-9所述的酮康唑阴道膨胀栓和市售的酮康唑栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含酮康唑的标示量（%）和融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例2-7所述的酮康唑阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例8-9和市售的酮康唑栓的长期试验结果见表4。

表3实施例2-7所述酮康唑阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例8-9所述酮康唑阴道膨胀栓和市售的酮康唑栓的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例2-9所述的酮康唑阴道膨胀栓，在36个月的长期试验中，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述栓剂表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中酮康唑的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而市售的酮康唑栓放置3个月后，栓剂表面就变得粗糙，放置36个月后，栓剂发生破裂，颜色变得越来越深；并且所述酮康唑的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的酮康唑阴道膨胀栓与市售的酮康唑栓相比稳定性显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述酮康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述酮康唑阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示。

表5实施例1-9酮康唑阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.10	21.39	1.76	合格
实施例2	11.89	20.17	1.69	合格
					实施例3	12.15	20.99	1.64	合格
实施例4	12.19	22.33	1.85	合格
					实施例5	12.25	22.97	1.85	合格
实施例6	12.15	22.39	1.86	合格
					实施例7	12.27	23.22	1.89	合格
实施例8	12.20	22.68	1.86	合格
					实施例9	12.13	22.28	1.85	合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

$\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取所述酮康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质和含药粘膜层（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质和含药粘膜层的总重量与相对于总粒数的平均的含药基质和含药粘膜层总重量，并对二者进行比较，超出平均总重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的酮康唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、外阴阴道念珠菌病症状：外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状，可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛；

2、妇科检查：外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味；

3、实验室检查：涂片检测，显微镜下找假菌丝，阳性率可达60%。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：22-50岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例7所述的酮康唑阴道膨胀栓进行治疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用酮康唑阴道栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：包括外阴及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：包括镜下、涂片检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对外阴阴道念珠菌病的治疗效果比较见表6；

表6两组对外阴阴道念珠菌病的治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	35	28	4	2	1	97.1
对照组	20	12	2	1	5	75

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

酮康唑阴道膨胀栓对外阴阴道念珠菌病的有效率达到97.1%，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (13)

1.一种酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括酮康唑、基质和可膨胀的膨胀载体；所述酮康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

酮康唑 30-50

基质 120-200

膨胀载体 140-300

所述基质为合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，所述合成脂肪酸酯与水溶性基质的重量份数比为1-3:1；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为硬脂酸丙二醇酯，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

3.如权利要求1所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的吸收促进剂，所述吸收促进剂包括单硬脂酸山梨坦、月桂氮卓酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇、薄荷油、松节油、氨基酸中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的固体分散载体，所述固体分散载体包括海藻酸丙二醇酯、乳酸十四烷基酯或磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-25份的壳聚糖。

6.如权利要求5所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质外部还附有一层含药粘膜层，所述含药粘膜层包括重量份为2-5份的酮康唑和重量份为6-18份的粘膜剂，所述粘膜剂包括乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯中的一种或多种。

7.如权利要求6所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药粘膜层呈不连续的片状分布。

8.如权利要求1-7任一所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求7所述的酮康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取固体分散载体和壳聚糖，加入2-6倍量的水，充分研磨至水分量少于5％的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物与吸收促进剂混合均匀，制得第二混合物；

d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成含药基质栓芯；

3)含药粘膜剂的制备：

将酮康唑与粘膜剂混合均匀，制得含药粘膜剂；

4)将步骤3)中的含药粘膜剂以不连续的喷雾形式喷附在步骤2)中制得的含药基质栓芯上，在基质栓芯上形成一层含药粘膜层，制得所述的酮康唑阴道膨胀栓。

10.如权利要求1-7任一所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述酮康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述酮康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质和含药粘膜层的所述酮康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质和含药粘膜层的总重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

11.如权利要求10所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述酮康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述酮康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述酮康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质及含药粘膜层，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质和含药粘膜层的总重量X

X＝M-m (Ⅲ)

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述酮康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i；

2)重量差异测定方法：

取所述酮康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质和含药粘膜层，该轻刮过程不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质和含药粘膜层的总重量与相对于总粒数的平均的含药基质和含药粘膜层总重量，并对二者进行比较。

13.如权利要求12所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述重量差异测定方法中，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。