CN103520264B - 妇康阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种妇康阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括活性成分、基质和膨胀载体，所述活性成分与基质形成含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述活性成分包括核桃馏油；所述活性成分还包括益母草和玉竹，所述益母草和玉竹的加入可提高妇康阴道膨胀栓对赤白带下、小腹坠痛等症状的治疗效果；所述淀粉甘醇酸钠与核桃馏油制成固体分散体后，提高了核桃馏油的溶解度，减少了核桃馏油的挥发；所述硬脂酸棕榈酸乙二醇酯提高了栓剂的稳定性，糊精提高了膨胀栓剂的内聚性，且利于膨胀栓的成型；并且所述的妇康阴道膨胀栓采用了六项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

妇康阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种妇康阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

妇康栓，是一种经典中成药，收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第十七册中，由核桃馏油（核桃油）300g和甘油明胶适量制备而成；妇康栓，具有清热解毒、收敛固涩的功效，临床上用于赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂。

妇康栓的疗效得到了多年的临床证实，但传统的妇康栓中核桃馏油易挥发，溶解性低，导致栓剂内活性成分的含量低，影响栓剂的生物利用度；并且所述核桃馏油与甘油明胶制成的栓剂对粘膜有刺激性；且制成的栓剂内聚性差，不利于成型，栓剂很容易软化，导致活性成分的外流，进一步降低栓剂的生物利用度；现有技术为了改善核桃馏油的臭味及溶解性，采用的技术方案包括：CN103238680公开的将核桃馏油制成微囊，CN1362107公开的将核桃油进行纳米化，还包括CN102178240将核桃馏油制成微乳；将核桃馏油进行微囊或微乳等处理后，可显著增加核桃馏油的溶解度，制成口服制剂后可提高制剂的生物利用度，但所述微囊和微乳化的核桃馏油与基质制成栓剂后，仍存在着内聚性差，稳定性差等技术问题；并且传统的妇康栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高妇康栓的稳定性，充分发挥妇康栓的疗效，本发明提供一种妇康阴道膨胀栓及其制备方法；进一步提供能够控制上述妇康阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种妇康阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述活性成分包括重量份为15-40份的核桃馏油，所述基质的重量份为80-270份，所述膨胀载体的重量份为50-400份；

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化椰子油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三松香酸酯或甘油三月桂酸酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360^°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，本发明所述基质为天然天然脂肪酸酯和氢化油的混合物；所述天然脂肪酸酯和氢化油的重量份数比为5-9:1。

本发明所述的天然脂肪酸酯和氢化油的混合基质可改善水溶性基质对阴道的刺激性，同时更有利于活性成分的释放。

更进一步，所述活性成分还包括由重量份为50-200份的益母草和50-200份的玉竹经提取制备而成的中药提取物；优选地，本发明还提供益母草和玉竹的提取物的制备方法，所述方法包括如下步骤：称取处方量的益母草和玉竹，加入75%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的10倍，回流2h，第二次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至清膏，加水，静置24h，回收沉淀，喷雾干燥成细粉。

本发明通过对活性成分的进一步筛选，发现在所述妇康阴道膨胀栓的活性成分中加入一定比例的益母草和玉竹的提取物，可显著提高妇康阴道膨胀栓对赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂的疗效，同时所述妇康阴道膨胀栓对外阴阴道念珠菌病也具有很好的疗效。

优选地，本发明所述的妇康阴道膨胀栓中，所述天然脂肪酸酯是重量份为92份的香果脂，所述氢化油是重量份为15份的氢化椰子油，所述核桃馏油的重量份为30份，所述膨胀载体的重量份为200份。

进一步优选，本发明所述的妇康阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-11份的淀粉甘醇酸钠，所述淀粉甘醇酸钠与核桃馏油形成固体分散体。所述固体分散体可以增加核桃馏油的溶解度，提高妇康阴道膨胀栓的生物利用度，同时将油状的核桃馏油制成固体，可减少核桃馏油的挥发。

更进一步优选，本发明所述的妇康阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和重量份为1-2.8份的糊精。所述硬脂酸棕榈酸乙二醇酯能够提高膨胀栓的稳定性，所述糊精可促进活性成分与基质的内聚性，促进膨胀栓的成型，同时利于活性成分与基质的混合。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、鸭舌形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、扁圆形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的妇康阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明所述的妇康阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明妇康阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了妇康阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入核桃馏油，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和糊精混合均匀，制得混合物；

d.搅拌下将步骤c所述的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

进一步优选，所述步骤c的混合物中还包括中药提取物。

本发明所述的妇康阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述妇康阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述妇康阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇康阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇康阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇康阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述妇康阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇康阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述妇康阴道膨胀栓的检测方法中进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇康阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇康阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇康阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇康阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述妇康阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述妇康阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述妇康阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇康阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述妇康阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的妇康阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述妇康阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的妇康阴道膨胀栓具有生物利用度高，不易软化等有益效果，并且该妇康阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的妇康阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使妇康阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述中药组合物中加入益母草和玉竹两味药后，所述妇康阴道膨胀栓对赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂等症状的治疗效果显著增加；所述淀粉甘醇酸钠与核桃馏油制成固体分散体后，提高了核桃馏油的溶解度，减少了核桃馏油的挥发，进一步提高了妇康阴道膨胀栓的疗效；所述硬脂酸棕榈酸乙二醇酯提高了膨胀栓的稳定性，所述糊精增加了膨胀栓的内聚性，更利于膨胀栓成型。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.搅拌下将核桃馏油加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.5g。

实施例2

制备方法：按实施例1所述方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.3_g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将乌桕脂和氢化花生油置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的益母草和玉竹，加入75%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的10倍，回流2h，第二次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至清膏，加水，静置24h，回收沉淀，喷雾干燥成细粉，制得中药提取物；

c.搅拌下将中药提取物和核桃馏油加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭舌形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例4

制备方法：按实施例3所述方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.5g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将茴香脂和氢化蓖麻油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入核桃馏油，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.搅拌下将固体分散体加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将柯克姆脂和氢化棉籽油置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的益母草和玉竹，加入75%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的10倍，回流2h，第二次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至清膏，加水，静置24h，回收沉淀，喷雾干燥成细粉，制得中药提取物；

c.搅拌下将固体分散体和中药提取物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将香果脂和氢化椰子油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入核桃馏油，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和糊精混合均匀，制得混合物；

d.搅拌下将步骤c所述的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.4g。

实施例8

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将可可豆脂和氢化花生油置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的益母草和玉竹，加入75%乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的10倍，回流2h，第二次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至清膏，加水，静置24h，回收沉淀，喷雾干燥成细粉，制得中药提取物；

c.将淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入核桃馏油，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

d.将固体分散体、中药提取物、硬脂酸棕榈酸乙二醇和糊精混合均匀，制得混合物；

e.搅拌下将步骤d所述的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例9

制备方法：按实施例8所述方法制成100枚球形栓剂，每枚重约3.4g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓和普通妇康栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的形状、含核桃馏油的标示量（%）、融变时限，实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓和普通妇康栓的加速试验结果见表1。

表1实施例7-9的妇康阴道膨胀栓和妇康栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有核桃馏油的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇康栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述妇康栓剂中核桃馏油的含量下降明显，融变时限延长；表明本发明所述的妇康阴道膨胀栓与妇康栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓和普通妇康栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的形状、含核桃馏油的标示量（%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓和妇康栓的长期试验结果见表2。

表2实施例7-9的妇康阴道膨胀栓和普通妇康栓剂的长期试验结果

从表中可看出实施例7-9所述的妇康阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有核桃馏油的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇康栓剂放置6个月后，栓剂颜色发生变化，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且妇康栓中核桃馏油的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的妇康阴道膨胀栓与妇康栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述妇康阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述妇康阴道膨胀栓的膨胀值如表3所示；

表3实施例1-9所述的妇康阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.08	22.67	1.88	合格
实施例2	11.96	21.34	1.78	合格
					实施例3	12.15	21.81	1.80	合格
实施例4	12.23	22.06	1.80	合格
					实施例5	11.83	20.37	1.72	合格
实施例6	12.17	22.36	1.84	合格
					实施例7	12.16	21.87	1.80	合格
实施例8	11.93	19.73	1.65	合格
					实施例9	12.04	21.95	1.82	合格

方法二

如图1和图2所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取所述妇康阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的妇康阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4对赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂的治疗效果

随机选择74例主诉赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂的妇科疾病患者，年龄在21-60岁，排除年龄在20例和61岁以上，妊娠及哺乳期妇女；同时将74例患者随机分成治疗组42例和对照组32例，治疗组给予实施例8所述的妇康阴道膨胀栓，每日一次，7天为一疗程；对照组给予普通妇康栓，每日一次，7天为一疗程。

经检查，症状消失，可诊断痊愈；症状有所好转，可诊断显效；症状减轻，可诊断有效；症状没有任何变化，可诊断为无效；连续给药2个疗程后，治疗组和对照组的治疗效果见表4；

表4两组对赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂治疗效果比较

从表中可看出本发明实施例所述妇康阴道膨胀栓对赤白带下、小腹坠痛、子宫颈糜烂具有很好的治疗效果，有效率达到96%以上，与对照组相比，疗效有所提高；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

试验例5对外阴阴道念珠菌病的治疗效果

随机选择外阴阴道念珠菌病患者44例，年龄在21-60岁之间；排除年龄在20岁以下和61岁以上，妊娠及哺乳期患者；患者主诉有外阴瘙痒、烧灼感、白色豆渣样白带，可伴有尿急、尿痛，再以阴道分泌物涂片检查进一步确诊；同时将44例外阴阴道念珠菌病患者分成治疗组25例和对照组19例，治疗组给予实施例8所述的妇康阴道膨胀栓，每日一次，7天为一疗程；对照组给予普通妇康栓，每日一次，7天为一疗程。

经检查，阴道粘膜无充血、红肿、表面光滑，无白色豆渣样分泌物，阴道图片检查无白色念球菌及脱落细胞，组织切片见粘膜完整，粘膜组织正常，可诊断痊愈；阴道粘膜充血、红肿现象明显好转，白色豆渣样分泌物明显减少，阴道涂片检查白色念球菌及脱落细胞数量明显降低，组织切片下的粘膜较完整，粘膜恢复正常，可诊断显效；阴道粘膜充血、红肿现象有所好转，白色豆渣样分泌物减少，阴道涂片检查白色念球菌及脱落细胞数量有所降低，组织切片下的粘膜有轻微缺损，粘膜下组织可见毛细血管扩张，组织中有少量中性粒细胞浸润，可诊断有效；症状没有任何变化，可诊断为无效；连续给药4个疗程后，治疗组和对照组的治疗效果见表5；

表5两组对外阴阴道念珠菌病治疗效果比较

从表中可看出本发明实施例所述的妇康阴道膨胀栓对外阴阴道念球菌病具有很好的治疗效果，有效率达96.0%，与对照组比较具有显著性差异（P<0.01），并且试验过程中未出现毒副作用。

试验例6粘膜刺激性试验

6.1试验目的

观察妇康阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况；

6.2试验材料

受试药物：实施例7所述的妇康阴道膨胀栓；对照药：普通妇康阴道栓；

试验动物：家兔12只，体重2.0-2.5kg，雌雄各半；

饲养条件：每个笼子1只家兔，温度：25℃±2℃，湿度50%±2%，光照12h，自由饮食，观察3天未见异常；

6.3试验方法

将家兔随机分成2组，每组6只，即为妇康阴道膨胀栓组和妇康栓组，分别将妇康阴道膨胀栓和妇康栓分别置于家兔的阴道深处；每天给药1次，连续给药7天；最后一次给药24h后，观察12只家兔的粘膜变化情况，并对阴道粘膜进行病理组织学检查；

6.4试验结果和结论

试验表明，本发明所述的妇康阴道膨胀栓对家兔的毛发、进食及大小便没有影响，对阴道粘膜未见异常的影响；各组家兔阴道粘膜肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果表明家兔粘膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死等现象；而妇康栓组给药的家兔肉眼观察出现了充血、红肿及糜烂等现象，病理组织学检查粘膜结构完整，但出现了糜烂及炎症等现象，结果见表6；

表6妇康阴道膨胀栓和妇康栓对家兔阴道粘膜肉眼及病理组织检查结果

结论：本发明所述的妇康阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜无刺激性作用。

Claims (7)

1.一种妇康阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述基质的重量份为80-270份，所述膨胀载体的重量份为50-400份；所述活性成分是重量份为15-40份的核桃馏油和由重量份为50-200份的益母草和50-200份的玉竹经提取制备而成的中药提取物；

所述基质为天然脂肪酸酯和氢化油的混合物；所述天然脂肪酸酯和氢化油的重量份数比为5-9:1；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述氢化油选自氢化椰子油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为5-11份的淀粉甘醇酸钠，所述淀粉甘醇酸钠与核桃馏油形成固体分散体；

所述含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和重量份为1-2.8份的糊精；

所述中药提取物的制备方法包括如下步骤：称取处方量的益母草和玉竹，加入75％乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的10倍，回流2h，第二次加乙醇量为益母草和玉竹总重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至清膏，加水，静置24h，回收沉淀，喷雾干燥成细粉。

2.如权利要求1所述的妇康阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

3.一种权利要求1所述的妇康阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将淀粉甘醇酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入活性成分，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和糊精混合均匀，制得混合物；

d.搅拌下将步骤c所述的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

4.一种权利要求1-2任一所述的妇康阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇康阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇康阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇康阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇康阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇康阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇康阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

5.如权利要求4所述的妇康阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇康阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇康阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇康阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇康阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇康阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的妇康阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇康阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述妇康阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

7.如权利要求6所述的妇康阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。