CN103181889A

CN103181889A - 膨胀阴道栓剂

Info

Publication number: CN103181889A
Application number: CN2012104996563A
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2013-07-03
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: WO2014082457A1; CN103181889B

Abstract

本发明涉及一种可以膨胀的阴道栓剂，所述膨胀阴道栓还包括第一膨胀载体，活性成分和基质组成的药栓层至少覆盖第一膨胀载体的一个端部，阴道栓剂在pH值3.0-8.0的水溶液中按预定膨胀值膨胀，第一膨胀载体在饱和吸水时的膨胀值为1-30。本发明的膨胀阴道栓剂可充分并且选择的与阴道上皮和粘膜壁充分接触，活性药物的生物利用度平均提高20-40%；其栓体的不同位可以不同幅度的膨胀使棉条阴道栓剂的不易清洁的问题得到彻底的解决，克服了使用者依从性差，不舒适感强烈等问题。

Description

膨胀阴道栓剂

技术领域

本发明涉及一种输送药物成分的膨胀阴道栓剂，特别涉及一种可以按预定膨胀值膨胀的阴道栓剂。

背景技术

阴道栓剂是指药物与适宜基质制成供阴道给药的固体制剂。阴道栓一般为鸭嘴形、球形或卵形等，可以制成普通栓或持续释药的缓释栓。常用水溶性或水能混溶的基质制备阴道栓。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。

阴道栓剂多年来其制法和特性等并未有重大改进，需要注意的是，类似中国专利CN87206030公开的由药、棉栓和拉线组成的妇女药用棉栓，一直为研究热点，还包括如下技术：

中国专利CN01812514.X涉及加药棉塞装置、中国专利CN98800870.X涉及一种特殊结构的棉栓；中国专利CN200410030518.6涉及一种腔道给药的载体栓剂、中国专利CN00817952公开了月经棉栓、中国专利CN02254487公开了带有推管和拉线的阴道栓，设计了独特的环形栓头托和外管环塞等结构、中国专利CN93206392还公开了妇科腔道用药工具，包括定管、拉绳、动管等结构。

上述阴道栓剂都致力于解决更加准确的提供药物到疾患部位和药液污染衣物的问题，但总体来说还存在如下不足：1、活性成分与阴道上皮和粘膜壁接触不充分，更不能选择性接触；2、阴道为一个敞开器官，药物在阴道内融化或溶解后极易滑脱或流出药液，造成污染衣物，而现有技术解决的方法都是采用堵截的办法，但效果并不理想，不易清洁的问题未得到彻底的解决。3、使用者依从性差，不舒适感强烈。4、没有良好的质量控制方法。5、重量差异不好控制，含量均匀度更无法满足药典要求。6、某些活性成分的疗效还低于全身给药。7、棉条膨胀不规律，没有能够解决棉条即遇水迅速膨胀，又不能过多吸收药液的矛盾。

发明内容

本发明提供一种可按预定膨胀值与阴道接触，清洁彻底、使用舒适、重量差异或含量均匀度符合要求的膨胀阴道栓剂。

本发明的一种膨胀阴道栓剂，包括活性成分和基质，还包括第一膨胀载体，活性成分和基质组成的药栓层至少覆盖所述第一膨胀载体的一个端部，阴道膨胀栓剂在pH值3.0-8.0的水溶液中按预定膨胀值膨胀，第一膨胀载体在饱和吸水时的膨胀值为1-30。

本发明的“膨胀阴道栓剂”是在普通栓剂的基础上改进而得到的新的剂型。优选的该剂型应用于女性阴道，但在符合本发明构思的情况下，将该膨胀栓应用于其他领域，仍在本发明的保护范围之内。

本发明的“基质”包括但不限于半合成脂肪酸甘油酯、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蜡、甘油、明胶一种或两种以上的混合。

本发明的“活性成分”包括：记载在《中国药典》、各册《药品转正标准》、药品部颁标准中的品种，或被国家食品药品监督管理局网站www.sfda.gov.cn所记载的常规栓剂（非膨胀阴道栓）的活性成分，按照药品的类别上述常规栓剂分别包括：

包括化学药物为活性成分的栓剂：奥硝唑阴道栓、特康唑阴道栓、奥硝唑栓、扁桃酸栓、复方次没食子酸铋栓、复方醋酸氯己定栓、复方莪术油栓、复方甲硝唑阴道栓、复方氯霉素栓、复方沙棘籽油栓、红霉素栓、化瘀止痛栓、环阴道栓、黄藤素栓、黄体酮栓、甲硝唑呋喃唑酮栓、甲硝唑栓、聚甲酚磺醛栓、聚甲酚磺醛阴道栓、聚维酮碘栓、卡前列甲酯栓、康复灵栓、克林霉素磷酸酯栓、克霉唑栓、苦参碱栓、联苯苄唑栓、硫酸吗啡栓、柳氮磺吡啶栓、美辛唑酮栓、灭滴栓、萘普生栓、盆炎清栓、前列闭尔通栓、双氯芬酸钾栓、双羟萘酸噻嘧啶栓、双唑泰栓、替加氟栓、替硝唑栓、酮康唑栓、硝酸益康唑栓、小儿布洛芬栓、盐酸克仑特罗栓、盐酸左旋咪唑栓、氧氟沙星栓、吲哚美辛呋喃唑酮栓、吲哚美辛三七冰片栓、吲哚美辛沙丁胺醇栓、吲哚美辛栓、右旋布洛芬栓、鱼腥草素钠栓、制霉素阴道栓、治糜灵栓、硝呋泰尔栓、硝呋泰尔制霉菌素栓、盐酸曲马多栓、硝呋太尔-制霉菌素阴道栓、硝酸咪康唑栓、硝酸咪康唑阴道栓、壬苯醇醚栓、前列腺素E2栓、美洛昔康栓、美沙拉秦栓、环吡酮胺阴道栓、复方角菜酸酯栓、地诺前列酮栓、雌三醇栓。

包括中药为活性成分的栓剂：熊胆栓、消糜栓、熊胆痔灵栓、瓦松栓、坤净栓、祛腐二香栓、三味痔疮栓、麝香痔疮栓、肾康栓、舒安卫生栓、裸花紫珠栓、百草妇炎清栓、百仙妇炎清栓、肠舒通栓、复方大青叶栓、复方芙蓉泡腾栓、宫颈癌栓、化痔栓、解毒活血栓、康妇消炎栓、牛黄痔清栓、普济痔疮栓、前列安栓、前列通栓、小儿消炎栓、银翘双解栓、参芪温阳栓、妇宁栓、野菊花栓、苦参栓、妇炎灵栓、妇炎平栓、保妇康栓、妇康栓、双黄连栓。

包括生物制品为活性成分的栓剂：重组人干扰素α2а栓。

活性成分还包括：

抗真菌药有布康唑、氟康唑、芬替康唑、噻康唑、制真菌素、伊曲康唑；

抗菌药物有氯林可霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、氟哌酸、环丙沙星、阿齐霉素、cefltoxime。

本发明的“第一膨胀载体”的材质选自棉、纤维、树脂、聚氨酯海绵、纤维素纤维、纸、无纺织物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收剂、水凝胶。可以呈圆柱形，圆柱表面可以制成圆头六槽、圆头八槽等多种形状。纤维素纤维，包括木浆粕、棉、人造丝、粘胶纤维、Lyocell纤维（即溶解性纤维）。纤维包括合成纤维或天然纤维，但需具有吸收和/或可粘合特征。合成纤维包括聚烯烃、聚酯、聚酰胺、人造丝、高吸收性纤维、聚丙烯腈系纤维、粘胶纤维、再生纤维素纤维；天然纤维可包括羊毛、棉、亚麻、大麻、黄麻、苎麻和木浆粕。

本发明的“预定膨胀值”是通过对制备第一膨胀载体的材料的选择和配比，来实现预先设定好第一膨胀载体的膨胀值的目的。预先设定好的膨胀值，可以使活性成分与阴道上皮和粘膜壁可以充分接触，实现选择性接触。例如，一种较好的具有预定膨胀值的材料和配比为：制备第一膨胀载体至少包括一种溶解性纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为4-7:1-3:1，最优选的是5.5:2:1。

优选的是，制备第一膨胀载体的拉出端包括一种纤维素纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为7:1:1，制备进入端包括一种纤维素纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为4:3:1。

本发明的“进入端”是指栓剂首先进入阴道的一端；本发明的“拉出端”是指从阴道中拉出栓剂时，与拉绳连接的一端。

上述技术方案保证了棉条膨胀按规律进行，既能够使棉条即遇水迅速膨胀，又没有吸收较多的药液。

不同方向的“第一膨胀载体在饱和吸水时的膨胀值”的测得方法相同，下面仅举例径向膨胀值的测定方法为：参照中国药典2010年版二部附录融变时限测定法，取3枚膨胀式载体，在室温放置1小时后，分别测其尾部棉条直径D1；将3枚膨胀式载体分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂勾固定。将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。60分钟后，从融变时限仪取出时，立即分别测膨胀式载体膨胀后尾部棉条直径D2，饱和吸水时的径向膨胀值（S₁）的计算公式为：

S₁=D2/D1

其中，S₁为3枚膨胀式载体测定结果的均值。

本发明的第一膨胀载体膨胀值的不同可以通过选用不同材质来实现，也可以通过防护层来实现。防护层是可限定膨胀载体的膨胀幅度，即其扩张到一定程度时，容积不在增加。例如，当膨胀载体为棉条时，防护层为两块不同容积的无纺布，未膨胀前分别套贴在膨胀载体的拉出端和进入端，膨胀后，两块无纺布可以限制膨胀载体的膨胀幅度。

令人意外的是，膨胀阴道栓剂在pH值3.8-4.4的水溶液中具有最佳的按预定值膨胀效果，即本发明的膨胀载体在pH值3.8-4.4的条件下，更容易达到“预定膨胀值”，当使用棉条时，最佳的预定膨胀值为2-4。

优选地，本发明的膨胀阴道栓剂的膨胀载体横向与径向的膨胀值是不同的，上述横向和径向应做广义的理解，即当横向与径向膨胀值不同时，其他各个方向的膨胀值也可是不同的。上述膨胀值不同，可以使本发明膨胀阴道栓剂能够更好的适应阴道内的独特结构，根据不同药物的最佳释放部位，来调整栓剂的哪些部位该膨胀到何种程度。

也是优选地，膨胀载体的不同部位的膨胀值也可以相同但膨胀顺序不同，最优的是膨胀载体的外端（拉出端）先膨胀。

当活性组分为抗真菌药和抗菌药时，本发明的膨胀载体的径向膨胀值是轴向膨胀值的1-3倍的效果较好。当活性组分包括中药提取物时，膨胀载体的径向膨胀值是轴向膨胀值的2-3倍的效果较好。

本发明的膨胀阴道栓剂，其栓剂膨胀幅度是可控制的，也可是定时膨胀的。为了实现膨胀幅度的可控，方法之一是选择具有预定膨胀值的材料，如纤维素纤维；必要时，还要通过防护层预定膨胀幅度。

定时膨胀是在膨胀载体内部设置第二膨胀载体，在第一膨胀载体发挥膨胀作用后，第二膨胀载体再膨胀，达到定时给药的目的。

本发明的膨胀阴道栓剂，其基质、药物和膨胀载体的重量比例为1∶5∶5～1∶50∶50。膨胀载体与第二膨胀载体的重量比为3∶1～1∶1。

进一步详细说明本发明的膨胀阴道栓剂，其阴道栓剂自内向外依次包括膨胀载体、膨胀载体外周的防护层，以及防护层外部的含药层。膨胀载体内部还有第二膨胀载体。

本发明的膨胀阴道栓剂，第一膨胀载体的表面或表面及其内部被制备栓剂常用的基质饱和，并且所述的基质为水溶性、亲水性或脂溶性基质的一种；包括半合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油、可可豆脂、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蜡、甘油、明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯的一种或一种以上的组合。

本发明的有益效果在于，膨胀阴道栓剂可充分并且选择的与阴道上皮和粘膜壁充分接触，活性药物的生物利用度平均提高20-40%，因而可以使用相对于全身给药更低的药物浓度；其栓体的不同位可以不同幅度的膨胀使棉条阴道栓剂的不易清洁的问题得到彻底的解决，并且其预定义膨胀值的特点，克服了使用者依从性差，不舒适感强烈。另外，本发明的膨胀阴道栓剂提供了符合中国药典规定的关于膨胀值的质量控制方法，大幅优于传统的棉条栓剂的膨胀值不可控的缺陷。特别由于本发明的膨胀载体的可预定膨胀值的特点，从而保障其在重量差异、含量均匀度等项检查中满足药典要求。

附图说明

图1、实施例1的膨胀阴道栓剂的局部剖视图；

图2、实施例1的无菌膨胀棉条；

图3、实施例1的膨胀阴道栓剂膨胀后状态；

图4、实施例2的膨胀阴道栓剂放入阴道内的膨胀前状态；

图5、实施例2的膨胀阴道栓剂放入阴道内的膨胀后状态；

图6、实施例3的带有防护条预定膨胀值的膨胀前膨胀阴道栓剂；

图7、实施例3的带有防护条预定膨胀值的膨胀后膨胀阴道栓剂；

图8、实施例4的定式膨胀的膨胀阴道栓剂。

具体实施方式

实施例1

如图1所示的本发明膨胀阴道栓剂11，含药的基质层12呈半包围状态将无菌膨胀棉条13和将其包裹的通透性药纱布14包围。结合图2所示，无菌膨胀棉条13表面有轴向的龙骨14，尾部为拉线15。当膨胀阴道栓剂11在阴道16膨胀后，拉出端17先膨胀，结合图3所示，为膨胀后膨胀阴道栓剂11的状态。

实施例2

如图4所示，为本发明膨胀阴道栓剂21放入阴道22膨胀前的状态，当遇到阴道22内液体后，可以迅速膨胀为如图5所示的膨胀后状态，可以看出，膨胀阴道栓剂21的拉出端23的膨胀幅度大于进入端，若干个环状凸起24紧贴阴道壁，既有利于药物的吸收，也避免了药液流出，多个环状凸起分别吸附，不是被动的堵截在阴道内融化或溶解后极易滑脱或流出药液，而是将药物被第一膨胀载体31的不同膨胀部位分割吸附拦截，清洁彻底。

实施例3

如图6所示的膨胀阴道栓剂31，防护层为三块不同容积的无纺布32，未膨胀前分别套贴在膨胀载体的拉出端和进入端，膨胀后，如图7所示，无纺布32可以限制膨胀载体33的膨胀幅度。

实施例4

如图8所示的定时膨胀的栓剂41，第一膨胀载体42内部设置第二膨胀载体43，第一膨胀载体42和第二膨胀载体43均有无纺布44包裹在第一膨胀载体42发挥膨胀作用后，第二膨胀载体43再膨胀，达到定时给药的目的。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims

1.一种膨胀阴道栓剂，包括活性成分和基质，其特征在于，所述膨胀阴道栓剂还包括第一膨胀载体，所述活性成分和基质组成的药栓层至少覆盖所述第一膨胀载体的一个端部，所述阴道栓剂在pH值3.0-8.0的水溶液中按预定膨胀值膨胀，第一膨胀载体在饱和吸水时的膨胀值为1-30。

2.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体的不同部位膨胀值是不同的，优选的是拉出端大于进入端。

3.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体的不同部位膨胀值相同但膨胀顺序不同，优选的是拉出端先于进入端膨胀。

4.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述膨胀阴道栓剂可在pH值3.8-4.4的水溶液中按预定值膨胀。

5.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述基质、药物和第一膨胀载体的重量比例为1∶5∶5～1∶50∶50。

6.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述的基质为水溶性、亲水性或脂溶性基质的一种；包括半合成脂肪酸甘油酯、氢化植物油、可可豆脂、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蜡、甘油、明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯的一种或一种以上的组合。

7.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述的活性成分包括：奥硝唑、特康唑、扁桃酸、没食子酸铋、醋酸氯己定、莪术油、甲硝唑、氯霉素、沙棘籽油、红霉素、黄藤素、黄体酮、呋喃唑酮、聚甲酚磺醛、聚甲酚磺醛、聚维酮碘、卡前列甲酯、康复灵、克林霉素磷酸酯、克霉唑、苦参碱、联苯苄唑、硫酸吗啡、柳氮磺吡啶、裸花紫珠、美辛唑酮、萘普生、双氯芬酸钾、双羟萘酸噻嘧啶、替加氟、替硝唑、酮康唑、硝酸益康唑、布洛芬、盐酸克仑特罗、盐酸左旋咪唑、氧氟沙星、制霉素、盐酸曲马多、硝酸咪康、壬苯醇醚、前列腺素E2、美洛昔康、美沙拉秦、环吡酮胺、角菜酸酯、地诺前列酮、雌三醇、重组人干扰素α2а栓、布康唑、氟康唑、芬替康唑、噻康唑、制真菌素、伊曲康唑、氯林可霉素、四环素、红霉素、多西环素、洛美沙星、氟哌酸、环丙沙星、阿齐霉素、cefltoxime。

8.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体选自棉、纤维、树脂、聚氨酯海绵、纤维素纤维、纸、无纺织物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收剂、水凝胶；所述纤维素纤维包括木浆粕、棉、人造丝、粘胶纤维、Lyocell纤维；所述纤维包括合成纤维或天然纤维，合成纤维包括聚烯烃、聚酯、聚酰胺、人造丝、高吸收性纤维、聚丙烯腈系纤维、粘胶纤维、再生纤维素纤维；天然纤维包括羊毛、棉、亚麻、大麻、黄麻、苎麻和木浆粕。

9.如权利要求8所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体至少包括一种溶解性纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为4-7:1-3:1。

10.如权利要求9所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，制备第一膨胀载体至少包括一种纤维素纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为5.5:2:1。

11.如权利要求2或3所述的任一膨胀阴道栓剂，其特征在于，制备所述拉出端包括一种纤维素纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为7:1:1，制备所述进入端包括一种纤维素纤维和一种天然纤维和一种合成纤维，三者比例为4:3:1。

12.如权利要求7所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述活性成分是抗真菌药和抗菌药时，所述第一膨胀载体的径向膨胀值是轴向膨胀值的1-3倍，所述活性成分是中药提取物时，所述第一膨胀载体的径向膨胀值是轴向膨胀值的2-3倍。

13.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体的外周包裹有防护层，所述防护层可限定第一膨胀载体的膨胀幅度。

14.如权利要求13所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述第一膨胀载体为棉条，所述防护层为无纺布，棉条的尾部设有拉线。

15.如权利要求1所述的膨胀阴道栓剂，其特征在于，所述膨胀阴道栓剂还包括第二膨胀载体，第二膨胀载体设置在第一膨胀载体内部，在第一膨胀载体发挥膨胀作用后，第二膨胀载体再膨胀。