CN104161719A - 一种分体式栓剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种分体式栓剂及其制备方法和用途，该分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的膨胀载体；栓体主要由活性成分和基质组成；凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/3-2/3；所述凹槽的长度为栓体长度的1/5-4/5；本发明提供的分体式栓剂，不但可以规避药政审批，由于栓体和膨胀载体是分开的，同时避免了膨胀载体对栓体内活性成分和基质的吸附。

Description

一种分体式栓剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于制剂领域，特别涉及一种分体式栓剂及其制备方法和用途。

背景技术

妇科疾病是女性生殖系统病的统称，常见的妇科疾病主要包括宫颈炎、阴道炎、盆腔炎、子宫内膜炎等；妇科疾病是女性常见病和多发病，一直困扰着许多女性。目前治疗妇科疾病最行之有效的方法之一就是将活性成分和基质制成栓剂塞入患者的阴道内，其能够对阴道直接起效，不存在口服制剂的首过效应等副作用，疗效显著。

申请人对栓剂进行了大量的研究，并研究出多种阴道膨胀栓，该阴道膨胀栓在制备过程中先膨胀载体插入栓体内，再冷却定型，制得的膨胀栓，该膨胀栓中的膨胀载体和栓体是一体的；其对女性妇科疾病的效果非常显著，同时解决了活性药物与人体阴道接触面小，活性成分吸收不充分；活性成分外流等技术问题。

但目前上市的栓剂或者阴道膨胀栓，尚未出现过分体式栓剂(即窝头式栓)，所以目前急需提供一种分体式栓剂，依次来规避药政审批。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种分体式栓剂及其制备方法和用途，该分体式栓剂几乎不用通过药政审批，即可将现有的栓剂改变形式进行销售。

本发明提供一种分体式栓剂，该分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的膨胀载体；栓体主要由活性成分和基质组成；凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/3-2/3；凹槽的长度为栓体长度的1/5-4/5。

本发明提供的分体式栓剂，不但可以规避药政审批，由于栓体和膨胀载体是分开的，同时避免了膨胀载体对栓体内活性成分和基质的吸附。

优选地，本发明所述的活性成分选自下列栓剂中的活性成分：复方甲硝唑栓、克霉唑栓、益康唑栓、双唑泰栓、消糜栓、康妇消炎栓、苦参碱栓、复方氯己定栓、替硝唑栓、甲硝唑栓、蛇黄栓、复方莪术油栓、复方沙棘籽油栓、舒安卫生栓、制霉素栓、硝呋太尔-制霉素栓、聚甲酚磺醛栓、环吡酮胺栓、雌三醇栓、甲硝唑呋喃唑酮栓、治糜康栓、硝酸咪康唑栓、参芪温阳栓、宫颈炎康栓、百草妇炎清栓、妇宁栓、裸花紫珠栓、妇康栓、妇炎灵栓、妇炎平栓、宫颈癌栓、复方芙蓉泡腾栓、康妇灵栓、坤净栓、奥硝唑栓、扁桃酸栓、地诺前列酮栓、复方氯霉素栓、黄藤素栓、黄体酮栓、聚维酮碘栓、卡前列甲酯栓、、克林霉素磷酸酯栓、苦参栓、联苯苄唑栓、祛腐二香栓、硝酸芬替康唑栓、壬苯醇醚栓、塞克硝唑栓、特康唑栓、酮康唑栓、瓦松栓、氧氟沙星栓、鱼腥草素钠栓、重组人干扰素α2а栓、硝酸舍他康栓等。

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217)。

优选地，所述基质为半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂和木糖醇酐单硬脂酸酯的混合物，本发明通过对基质的优化，得出选择以上三种基质的混合物，不但能够克服普通基质易融化的技术问题，同时能够提高栓剂的融变时限，还可降低制得的栓剂对阴道的刺激性。

所述膨胀载体优选棉条。

进一步的改进，本发明将凹槽的底部设计成向下突出的弧形；凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/2；凹槽的长度为栓体长度的3/5。

优选地，凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，该凹窝的形状为圆弧形。本发明在使用分体式栓剂时，将膨胀载体插入凹槽内，将栓体塞入阴道后，膨胀载体不需要从阴道中取出，其可防止栓体融化后流出阴道，由于本发明的膨胀载体将栓体送入阴道后，不取出，其还会与与栓体接触，还能够吸附栓体内的活性成分和基质，所以为了进一步减少膨胀载体对栓体内活性成分和基质的吸附，本发明在凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，凹窝的设置减少了凹槽侧壁和膨胀载体接触面积，进一步减少了膨胀载体对栓体内活性成分和基质的吸附。

进一步的改进，凹槽的侧壁覆盖薄膜层，该薄膜层由重量份数为5-7份的聚醋酸乙烯酯、0.5-1份的甲壳素、1-3份的异丙基肉豆蔻酸酯和0.1-0.3份的胶态二氧化硅。本发明将聚醋酸乙烯酯、甲壳素、异丙基肉豆蔻酸酯和胶态二氧化硅混合制备成薄膜层，制备的薄膜层具有很好的润滑性和韧性，将其覆盖到凹槽的侧壁上，可利于膨胀载体插入凹槽内，防止膨胀载体对凹槽侧壁的破坏；同时在侧壁覆盖薄膜层，可防止由于膨胀载体插入凹槽内与凹槽侧壁产生的摩擦热而使凹槽融化。

进一步的改进，凹槽的底部覆盖包衣层，该包衣层由重量份数为5-7份的阿拉伯胶、1-2份的海藻酸丙二醇酯、2-5份的邻苯二甲酸二辛脂和4-5份的水。本发明提供的由阿拉伯胶、海藻酸丙二醇酯、邻苯二甲酸二辛脂和水制备的包衣层具有很好的硬度，将其覆盖到凹槽底部，可防止膨胀载体将栓体推进阴道内，破坏凹槽底部。

本发明另一方面提供了分体式栓剂的制备方法，该方法包括制备带有凹槽的栓体的步骤，步骤如下：

a.将基质置于65℃的水浴上，加热熔融，搅拌下加入活性成分，继续轻微搅拌，消除气泡，制得熔融物；

b.将栓模置于73℃干燥箱内，预热15min，预热后，涂上液体石蜡；

c.将步骤a制得的熔融物趁热灌入栓模中，熔融物溢出模口平面1.5mm，削平，放入0-2℃的冰浴中冷凝12-14h，开启栓模；

d.采用机械方式或激光方式挖出凹槽。

本发明采用上述方法，通过控制栓模的预热温度，冷凝的温度及时间，保证了栓体的稳定性，栓体完好，表面光滑，锥底不凹陷。

进一步的改进，本发明将激光方式挖出凹槽的温度控制在0-2℃范围内。本发明通过在制备凹槽时，控制温度在0-2℃范围内，脉冲功率为10¹⁴W，脉冲时间为0.2-0.5min。使制备的凹槽表面光滑，没有裂纹。

进一步的改进，所述方法还包括如下步骤：

e.将聚醋酸乙烯酯和的甲壳素溶于70％乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，加入异丙基肉豆蔻酸酯和胶态二氧化硅混合均匀，制得薄膜层液；

f.将带有凹槽栓体中的凹槽底部挡住，向凹槽侧壁喷入薄膜层液，使凹槽表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，制得侧壁覆盖薄膜层的凹槽。

本发明通过上述方法制备的薄膜层表面光滑，同时具有很好的韧性。

进一步的改进，所述方法还包括如下步骤：

g.将水加热至75℃，搅拌下加入邻苯二甲酸二辛脂，继续搅拌，加入阿拉伯胶和海藻酸丙二醇酯，搅拌均匀，真空脱气，制得包衣液；

h.向凹槽底部喷入步骤g制得的包衣液，压制成型，并于12℃烘干后，制得底部覆盖包衣层的凹槽。

本发明通过上述方法制备的包衣层具有很强的硬度。

另一方面，本发明提供的分体式栓剂可用于治疗宫颈炎、阴道炎、盆腔炎、子宫内膜炎或宫颈糜烂等妇科疾病。

本发明所提供的分体式栓剂不但可以规避药政审批，由于栓体和膨胀载体是分开的，同时避免了膨胀载体对栓体内活性成分和基质的吸附；同时在凹槽侧壁相对位置设置的凹窝可以减少膨胀载体与凹槽的接触，进一步降低了膨胀载体对栓体内基质和活性成分的吸收；同时在凹槽的侧壁和底部分别覆盖了薄膜层和包衣层，其不但能够减少膨胀载体在插入凹槽内对凹槽的破坏，同时能够起到保护凹槽和膨胀载体接触部位的栓体易融化的技术问题；此外，本发明提供的制备方法简单，制备的栓体稳定高，表面光滑。

具体实施方式

实施例1

一种分体式栓剂，其包括分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的棉条；该栓体主要由甲硝唑和半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯的混合物组成；该凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；该凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/2；该凹槽的长度为栓体长度的3/5；凹槽的底部为向下突出的弧形。

实施例2

一种分体式栓剂，其包括分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的棉条；该栓体主要由替硝唑和半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯的混合物组成；该凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；该凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/3；该凹槽的长度为栓体长度的1/5；凹槽的底部为向下突出的弧形；凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，该凹窝的形状为圆弧形。

实施例3

一种分体式栓剂，其包括分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的棉条；该栓体主要由酮康唑和半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯的混合物组成；该凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；该凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的2/3；该凹槽的长度为栓体长度的4/5；凹槽的底部为向下突出的弧形；凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，该凹窝的形状为圆弧形；凹槽的侧壁覆盖薄膜层，该薄膜层由重量份数为6份的聚醋酸乙烯酯、0.7份的甲壳素、2份的异丙基肉豆蔻酸酯和0.2份的胶态二氧化硅。

实施例4

一种分体式栓剂，其与实施例3的区别为，薄膜层由重量份数为5份的聚醋酸乙烯酯、0.5份的甲壳素、1份的异丙基肉豆蔻酸酯和0.1份的胶态二氧化硅。

实施例5

一种分体式栓剂，其包括分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的棉条；该栓体主要由硝呋太尔、制霉素和半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯的混合物组成；该凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；该凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/3；该凹槽的长度为栓体长度的3/5；凹槽的底部为向下突出的弧形；凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，该凹窝的形状为圆弧形；凹槽的侧壁覆盖薄膜层，该薄膜层由重量份数为7份的聚醋酸乙烯酯、1份的甲壳素、3份的异丙基肉豆蔻酸酯和0.3份的胶态二氧化硅；凹槽的底部覆盖包衣层，该包衣层由重量份数为6份的阿拉伯胶、1份的海藻酸丙二醇酯、3份的邻苯二甲酸二辛脂和4份的水。

实施例6

一种分体式栓剂，其与实施例5的区别为该包衣层由重量份数为7份的阿拉伯胶、2份的海藻酸丙二醇酯、5份的邻苯二甲酸二辛脂和5份的水。

实施例7

一种实施例1所述的分体式栓剂的制备方法，该方法包括制备带有凹槽的栓体的步骤，步骤如下：

a.将半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯置于65℃的水浴上，加热熔融，搅拌下加入甲硝唑，继续轻微搅拌，消除气泡，制得熔融物；

b.将栓模置于73℃干燥箱内，预热15min，预热后，涂上液体石蜡；

c.将步骤a制得的熔融物趁热灌入栓模中，熔融物溢出模口平面1.5mm，削平，放入0℃的冰浴中冷凝14h，开启栓模；

d.采用激光方式挖出凹槽，激光方式挖出凹槽的温度控制在0℃范围内，脉冲功率为10¹⁴W，脉冲时间为0.2min。

实施例8

一种实施例3的分体式栓剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

a.将半合成脂肪酸甘油酯、乌桕脂及木糖醇酐单硬脂酸酯置于65℃的水浴上，加热熔融，搅拌下加入硝呋太尔、制霉素，继续轻微搅拌，消除气泡，制得熔融物；

b.将栓模置于73℃干燥箱内，预热15min，预热后，涂上液体石蜡；

c.将步骤a制得的熔融物趁热灌入栓模中，熔融物溢出模口平面1.5mm，削平，放入1℃的冰浴中冷凝13h，开启栓模；

d.采用激光方式挖出凹槽，激光方式挖出凹槽的温度控制在1℃范围内，脉冲功率为10¹⁴W，脉冲时间为0.3min，制得带有凹槽的栓体；

e.将聚醋酸乙烯酯和的甲壳素溶于70％乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，加入异丙基肉豆蔻酸酯和胶态二氧化硅混合均匀，制得薄膜层液；

f.将带有凹槽栓体中的凹槽底部挡住，向凹槽侧壁喷入薄膜层液，使凹槽表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，制得侧壁覆盖薄膜层的凹槽；

g.将水加热至75℃，搅拌下加入邻苯二甲酸二辛脂，继续搅拌，加入阿拉伯胶和海藻酸丙二醇酯，搅拌均匀，真空脱气，制得包衣液；

h.向凹槽底部喷入步骤g制得的包衣液，压制成型，并于12℃烘干后，制得底部覆盖包衣层的凹槽。

试验例1带有凹槽的栓体制备方法参数的考察

1.栓模预热温度的考察

将栓模预热温度设定为70℃、73℃、75℃，3个水平，进行考察；其他制备步骤按照实施例1的方法制备，不同的预热温度分别制备100枚栓剂，对每批栓剂的破裂数、锥底凹陷数、不光滑数和完好数项目进行考察，考察结果见表1；

2.冷凝温度的考察

将冷凝温度设定为-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃，5个水平，进行考察；其他制备步骤按照实施例1的方法制备，不同的冷凝温度分别制备100枚栓剂，对每批栓剂的破裂数、锥底凹陷数、不光滑数和完好数项目进行考察，考察结果见表1；

3.冷凝时间的考察

将冷凝时间设定为10h、12h、13h、14h、15h，5个水平，进行考察；其他制备步骤按照实施例1的方法制备，不同的冷凝时间分别制备100枚栓剂，对每批栓剂的破裂数、锥底凹陷数、不光滑数和完好数项目进行考察，考察结果见表1；

表1带有凹槽的栓体制备方法参数的考察结果(100枚)

从表1可看出，通过控制栓模的预热温度为73℃，冷凝的温度为0-2℃及时间为12-14h，可证栓体的稳定性，栓体完好，表面光滑，锥底不凹陷。

Claims (10)

1.一种分体式栓剂，其特征在于，所述分体式栓剂包括带有凹槽的栓体和与栓体相互分开的膨胀载体；所述栓体主要由活性成分和基质组成；所述凹槽由凹槽侧壁和凹槽底部组成；所述凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/3-2/3；所述凹槽的长度为栓体长度的1/5-4/5。

2.如权利要求1所述的分体式栓剂，其特征在于，所述凹槽的底部为向下突出的弧形；所述凹槽横截面直径为栓剂横截面直径的1/2；所述凹槽的长度为栓体长度的3/5。

3.如权利要求1所述的分体式栓剂，其特征在于，所述凹槽侧壁相对位置设有向栓体内凹陷的凹窝，所述凹窝的形状为圆弧形。

4.如权利要求1所述的分体式栓剂，其特征在于，所述凹槽的侧壁覆盖薄膜层，所述薄膜层由重量份数为5-7份的聚醋酸乙烯酯、0.5-1份的甲壳素、1-3份的异丙基肉豆蔻酸酯和0.1-0.3份的胶态二氧化硅。

5.如权利要求1所述的分体式栓剂，其特征在于，所述凹槽的底部覆盖包衣层，所述包衣层由重量份数为5-7份的阿拉伯胶、1-2份的海藻酸丙二醇酯、2-5份的邻苯二甲酸二辛脂和4-5份的水。

6.一种权利要求1所述的分体式栓剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括制备带有凹槽的栓体的步骤，所述步骤如下：

a.将基质置于65℃的水浴上，加热熔融，搅拌下加入活性成分，继续轻微搅拌，消除气泡，制得熔融物；

b.将栓模置于73℃干燥箱内，预热15min，预热后，涂上液体石蜡；

c.将步骤a制得的熔融物趁热灌入栓模中，熔融物溢出模口平面1.5mm，削平，放入0-2℃的冰浴中冷凝12-14h，开启栓模；

d.采用机械方式或激光方式挖出凹槽。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述激光方式挖出凹槽的温度控制在0-2℃范围内，脉冲功率为10¹⁴W，脉冲时间为0.2-0.5min。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：

e.将聚醋酸乙烯酯和的甲壳素溶于70％乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，加入异丙基肉豆蔻酸酯和胶态二氧化硅混合均匀，制得薄膜层液；

f.将带有凹槽栓体中的凹槽底部挡住，向凹槽侧壁喷入薄膜层液，使凹槽表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂，制得侧壁覆盖薄膜层的凹槽。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：

g.将水加热至75℃，搅拌下加入邻苯二甲酸二辛脂，继续搅拌，加入阿拉伯胶和海藻酸丙二醇酯，搅拌均匀，真空脱气，制得包衣液；

h.向凹槽底部喷入步骤g制得的包衣液，压制成型，并于12℃烘干后，制得底部覆盖包衣层的凹槽。

10.如权利要求1-5任一所述的分体式栓剂，其特征在于，所述分体式栓剂在制备宫颈炎、阴道炎、盆腔炎、子宫内膜炎或宫颈糜烂的药物中的应用。