CN103751096B - 卡前列甲酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种卡前列甲酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括卡前列甲酯及基质形成的含药基质和膨胀载体；本发明将卡前列甲酯与羧甲基交联葡聚糖和微球载体材料制成微囊，提高了膨胀栓的生物利用度；在含药基质内还加入聚乙二醇400双月桂酸酯、乳酸十六烷基甘油酯、微粉硅胶及十六醇蜡，制成的阴道膨胀栓具有稳定性高，卡前列甲酯分散均匀，膨胀栓内各成分能够很好地结合，不易结块，同时对阴道粘膜起到很好的保湿作用等有益效果。

Description

卡前列甲酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种卡前列甲酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

产后出血是指胎儿娩出后24小时内失血量大于500ml，为分娩期严重并发症，居我国产妇死亡原因首位。

卡前列甲酯，化学名为（Z）-7-[（1R,2R,3R,5S）-3,5-二羟基-2-[（E）-（3S）-3-甲基-1-辛烯-3-羟基]环戊基]-5-庚酸甲酯；结构式如下：

卡前列甲酯为白色至淡黄色固状物，在乙醚或乙醇中易溶，在水中微溶；其于1987年被卫生部批准为一类新药，制剂为栓剂，商品名为卡孕栓，该栓剂收录于2010版中国药典二部，临床上广泛用于人工流产、引产及预防宫缩迟缓性产后出血；卡前列甲酯栓的规格为每枚栓含卡前列甲酯0.5mg或1mg；由于卡前列甲酯的含量小，导致分散不均匀，并且易结块，从而栓剂进入阴道后，阴道粘膜不同部分的药物浓度差别很大；此外，卡前列甲酯栓对光、湿热等外界因素比较敏感，性质不稳定，因此为生产、运输及使用带来了不便；由于卡前列甲酯的水溶性差，其生物利用度低，进一步影响栓剂的疗效；且普通卡前列甲酯栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高卡前列甲酯栓的稳定性，使卡前列甲酯在栓内分散更均匀，本发明提供一种卡前列甲酯阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述卡前列甲酯阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种卡前列甲酯阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为0.025-0.25份的卡前列甲酯，重量份为50-180份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述卡前列甲酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯；优选地，合成脂肪酸酯为半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯的混合物；其中，半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯的重量份数比为12.5-16.8:1。选择半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯的混合基质可改善膨胀栓的融变时限。

为了改善膨胀栓内卡前列甲酯的溶解性，提高膨胀栓的生物利用度，本发明将卡前列甲酯制成微球，进一步，该卡前列甲酯微球还包括重量份为8-15份的羧甲基交联葡聚糖和1-6份的微球载体材料；所述微球载体材料包括印度胶、虫胶、卡拉胶或角叉菜胶中的一种或多种；优选地，微球载体材料为印度胶。同时将卡前列甲酯制成为微球后，可提高卡前列甲酯的稳定性，进而提高膨胀栓的稳定性。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为10-25份的聚乙二醇400双月桂酸酯。其中，聚乙二醇400双月桂酸酯作为乳化剂，起到分散卡前列甲酯微球的目的，使卡前列甲酯更均匀地分散在膨胀栓内，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效。

为了提高膨胀栓内各成分的混合及流动性，本发明的含药基质还包括重量份为2-6份的乳酸十六烷基甘油酯和重量份为0.2-1.3份的微粉硅胶。同时制成的膨胀栓还具有保湿作用。

为了提高膨胀栓内各成分的稠度及基质的熔点，提高膨胀栓的稳定性，本发明的含药基质还包括重量份为1-4份的十六醇蜡。

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的死皮也一并拉出体外，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明卡前列甲酯阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了卡前列甲酯阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将微球载体材料加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15-25μm的卡前列甲酯微球；

c.将聚乙二醇400双月桂酸酯加入重量份数比为1:1的乙醇中，搅拌均匀，加入卡前列甲酯微球，继续搅拌30min，冷冻干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物再与乳酸十六烷基甘油酯和微粉硅胶混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入十六醇蜡，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

g.取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述卡前列甲酯阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-_m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取卡前列甲酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取卡前列甲酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的卡前列甲酯阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述卡前列甲酯阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定，测定方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（70:30）为流动相；检测波长为202nm；取卡前列甲酯与15-差向异构体对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含15-差向异构体与卡前列甲酯各0.2mg的溶液，作为系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，理论板数按卡前列甲酯峰计算不低于2000,15-差向异构体峰与卡前列甲酯峰的分离度应大于1.2；

测定法取卡前列甲酯阴道膨胀栓10粒，精密称定，置玛瑙乳钵中研细，精密称取适量（约相当于卡前列甲酯2mg），置具塞锥形瓶中，精密加甲醇10ml，密塞，置45℃水浴中，超声处理3分钟使卡前列甲酯溶解，取出，置冰浴中，待膨胀栓基质凝固后，离心，放冷，精密量取上清液20μl，照以上色谱条件与系统适用性试验的方法测定，即得。

本发明所提供的卡前列甲酯阴道膨胀栓具有稳定性高、活性成分分散均匀等有益效果，并且该卡前列甲酯阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使卡前列甲酯阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；本发明将卡前列甲酯与羧甲基交联葡聚糖及微球载体材料制成微球，提高了卡前列甲酯阴道膨胀栓的生物利用度及稳定性；同时在含药基质内加入聚乙二醇400双月桂酸酯、乳酸十六烷基甘油酯、微粉硅胶及十六醇蜡，制成的阴道膨胀栓具有稳定性高，分散均匀，膨胀栓内各成分能够很好地结合，不易结块，同时对阴道粘膜起到很好的保湿作用等有益效果。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将卡前列甲酯加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇1500置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为20份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将印度胶加入重量份为10份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的卡前列甲酯微球；

c.将卡前列甲酯微球加入步骤a制得熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约4.1g。

实施例3

制备方法：按实施例2的方法制成100枚球形栓剂，每枚重约1.2_g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为50份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将虫胶和角叉菜胶加入重量份为30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为25μm的卡前列甲酯微球；

c.将聚乙二醇400双月桂酸酯加入重量份数比为1:1的乙醇中，搅拌均匀，加入卡前列甲酯微球，继续搅拌30min，冷冻干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物加入步骤a制得熔融物中，混合均匀，制得含药基质；2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将柯克姆脂和香果脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为35份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将印度胶加入重量份为20份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为20μm的卡前列甲酯微球；

c.将聚乙二醇400双月桂酸酯加入重量份数比为1:1的乙醇中，搅拌均匀，加入卡前列甲酯微球，继续搅拌30min，冷冻干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物再与乳酸十六烷基甘油酯和微粉硅胶混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.8_g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为40份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将印度胶加入重量份为15份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15μm的卡前列甲酯微球；

c.将聚乙二醇400双月桂酸酯加入重量份数比为1:1的乙醇中，搅拌均匀，加入卡前列甲酯微球，继续搅拌30min，冷冻干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物再与乳酸十六烷基甘油酯和微粉硅胶混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入十六醇蜡，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱栓剂，每枚重约3.4g。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.2_g。

实施例9

制备方法：按实施例6的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.8g。

试验例1含量均匀度检测试验

含量均匀度检测法参见：参照2010版《中国药典》附录XE含量均匀度检测法。

取实施例4-9的卡前列甲酯阴道膨胀栓和市售的卡前列甲酯阴道栓各10枚，按含量测定方法测定每枚以标示量为100的相对含量X，并计算出平均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值 测定结果见表1；

表1实施例4-9和市售卡前列甲酯栓的含量均匀度检测结果

由表1可知实施例4-9的卡前列甲酯阴道膨胀栓的A+1.80S值明显小于普通的卡前列甲酯栓，表明上述实施例4-9中的卡前列甲酯阴道膨胀栓的含量均匀度不但符合标准，并且本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓的含量均匀度与普通卡前列甲酯栓相比显著提高。

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓，随机分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的卡前列甲酯栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含卡前列甲酯的量（标示量%）、融变时限及有关物质（15-差向异构体）的量，试验结果见表2；

表2本发明的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的卡前列甲酯阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有卡前列甲酯的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而普通的卡前列甲酯栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且卡前列甲酯的含量显著下降，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓与卡前列甲酯栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓，随机分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取普通的卡前列甲酯栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12、个月、18个月、24个月、36个月取样，检测膨胀栓的性状、含卡前列甲酯的量（标示量%）、融变时限及有关物质（15-差向异构体）的量，试验结果见表3；

表3本发明的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的卡前列甲酯阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有卡前列甲酯的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而普通的卡前列甲酯栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且卡前列甲酯栓剂中卡前列甲酯的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓与卡前列甲酯栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取卡前列甲酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的卡前列甲酯阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-9卡前列甲酯阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.02	21.38	1.78	合格
实施例2	12.13	20.67	1.70	合格
					实施例3	12.18	21.22	1.74	合格
实施例4	12.05	21.94	1.82	合格
					实施例5	11.98	21.73	1.81	合格

实施例6	11.86	21.67	1.83	合格
					实施例7	12.24	22.76	1.85	合格
实施例8	11.94	19.59	1.64	合格
					实施例9	12.34	22.37	1.81	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取卡前列甲酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5预防剖宫产术后出血的疗效

1.入选病例：产后出血高位因素的剖宫产患者60例，随机分成治疗组38例和对照组22例；两组产妇年龄、孕周、新生儿体重比较差异无显著性；

2.分组及给药：将治疗组给予实施例7的卡前列甲酯阴道膨胀栓，对照组给予市售的卡前列甲酯栓；两组患者采用腰硬联合麻醉，破宫产操作同常规法；胎儿分娩出后立即将卡前列甲酯阴道膨胀栓和卡前列甲酯栓置于两组患者的阴道内；

3.监测指标

1）测量产后2h内出血量及产后24h内出血量；血液收集及计算方法采用计量法和称重法计算失血量；

4.结果

1.治疗组和对照组预防剖宫产术后出血的情况的比较见表5；

表5两组预防剖宫产术后出血的情况比较

从表中可看出本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓与卡前列甲酯栓剂相比，产后2h内出血量减少（P﹤0.05），并且产后24h内出血量比较，卡前列甲酯阴道膨胀栓和卡前列甲酯栓的出血量具有差异性（P﹤0.05），表明本发明的卡前列甲酯阴道膨胀栓能够明显减少术后出血量。

Claims (13)

1.一种卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为0.025-0.25份的卡前列甲酯，重量份为50-180份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述卡前列甲酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述卡前列甲酯为卡前列甲酯微球，所述卡前列甲酯微球还包括重量份为8-15份的羧甲基交联葡聚糖和1-6份的微球载体材料；所述微球载体材料包括印度胶、虫胶、卡拉胶或角叉菜胶中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述微球载体材料为印度胶。

3.如权利要求1所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯。

4.如权利要求3所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯的混合物；所述半合成脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯的重量份数比为12.5-16.8:1。

5.如权利要求1所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-6份的乳酸十六烷基甘油酯和重量份为0.2-1.3份的微粉硅胶。

6.如权利要求5所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-4份的十六醇蜡。

7.如权利要求6所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

8.如权利要求1-7任一所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求6所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.卡前列甲酯微球的制备：

ⅰ将卡前列甲酯和羧甲基交联葡聚糖，均匀分散在重量份为20-50份的无水乙醇中，制得分散液；

ⅱ将分散液用磁力搅拌器在1000r·min^-1，5℃下搅拌，制得混悬液；

ⅲ将微球载体材料加入重量份为10-30份的无水乙醇中，搅拌均匀，制得油相；

ⅳ将步骤ⅱ制得的混悬液加入步骤ⅲ制得的油相中，在1000r·min^-1，5℃下搅拌均匀，喷雾干燥，再用石油醚洗涤三次，室温干燥，制得粒径范围为15-25μm的卡前列甲酯微球；

c.将聚乙二醇400双月桂酸酯加入重量份数比为1:1的乙醇中，搅拌均匀，加入卡前列甲酯微球，继续搅拌30min，冷冻干燥，制得第一混合物；

d.将第一混合物再与乳酸十六烷基甘油酯和微粉硅胶混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入十六醇蜡，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

10.如权利要求1-7任一所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述卡前列甲酯阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

11.如权利要求10所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述卡前列甲酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述卡前列甲酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述卡前列甲酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

13.如权利要求12所述的卡前列甲酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。