CN103784682B

CN103784682B - 祛腐二香阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

Info

Publication number: CN103784682B
Application number: CN201310750848.1A
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN103784682A

Abstract

本发明涉及一种祛腐二香阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括中药组合物及基质形成的含药基质和膨胀载体；其中，中药组合物由血竭、乳香、蛇床子、白矾、花椒、硼砂和雄黄制备而成；并将中药组合物与氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和油相制成微乳后，提高了膨胀栓的生物利用度；同时膨胀栓的含药基质包括栓芯和包裹栓芯的泡腾壳，该泡腾壳可增加膨胀栓的稳定性；且所提供的祛腐二香阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

祛腐二香阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种祛腐二香阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

祛腐二香栓收录于国家中成药标准汇编外科妇科分册中，由血竭50g、乳香20g、蛇床子80g、白矾150g、花椒50g、硼砂80g、雄黄20g及适量的混合脂肪酸甘油酯制备而成；该祛腐二香栓具有祛腐生肌的功效，用于宫颈糜烂；现有技术中对祛腐二香栓的研究并不多，同时普通的祛腐二香栓中的中药组合物的水溶性差，生物利用度低，限制了栓剂的疗效；同时普通栓剂容易变形，并且易软化，稳定性差，不利于储存及运输；而且栓剂无法到达阴道深部及褶皱处；此外，传统的祛腐二香栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；不易清洁，容易污染衣物；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高祛腐二香栓的稳定性，充分发挥疗效；本发明提供一种祛腐二香阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述祛腐二香阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种祛腐二香阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为15-45份的中药组合物，重量份为80-220份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成；

血竭2-8乳香0.5-5蛇床子5-15

白矾10-20花椒2-8硼砂5-10

雄黄0.5-5

其中，基质包括脂溶性基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯或分馏油；

脂溶性基质包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、羊毛脂、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括脂溶性基质或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

血竭5乳香2蛇床子8

白矾15花椒5硼砂8

雄黄2

其中，基质为水溶性基质，水溶性基质优选为甘油明胶和聚乙二醇1500的混合物，甘油明胶和聚乙二醇1500的重量份数比为6.5-12.5:1。

为了提高膨胀栓的生物利用度，将中药组合物充分分散在膨胀栓内，本发明的含药基质还包括重量份为12-30份的聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、重量份为10-20份的单硬脂酸甘油酯、及重量份为2-7.5份的油相，其中，油相包括油酸乙酯、亚油酸甘油酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种。

为了扩大膨胀栓对阴道的作用范围，使其疗效能够达到阴道深处及褶皱处，本发明的含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的泡腾壳，所述栓芯包括重量份为10-30份的中药组合物、重量份为50-150份的基质及聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和油相，所述泡腾壳包括重量份为5-15的中药组合物、重量份为30-70份的基质、重量份为5-10份的枸橼酸和重量份为3-9份的碳酸氢钠。

进一步的改进，本发明的含药基质栓芯还包括重量份为0.5-2份的异抗坏血酸钠。该异抗坏血酸钠作为防腐剂，提高栓芯的稳定性。

进一步的改进，本发明的泡腾壳还包括重量份为1-4.5份的十二烷基硫酸钠。其中十二烷基硫酸钠作为表面活性剂，起到促进泡腾壳内中药组合物吸收的目的，进一步提高膨胀栓的生物利用度。

为了提高泡腾壳各成分的稠度，增加基质的熔点，使泡腾壳不易融化及变形，在泡腾壳内还包括重量份为3-7.5份的丙烯乙二醇。

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

栓芯：

泡腾壳：

本发明提供的祛腐二香阴道膨胀栓剂的生物利用度高，性质稳定；同时活性成分分散均匀，并且疗效可达到阴道深处及褶皱处，增加了膨胀栓的作用范围。

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的祛腐二香阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的祛腐二香阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明祛腐二香阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了祛腐二香阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）中药组合物的制备：

a.将乳香和蛇床子，粉碎，加70%乙醇，回流提取两次，第一次加乙醇量为乳香和蛇床子总量的10倍量，回流2h，第二次加乙醇量为乳香和蛇床子总量的5倍量，回流1h，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩，喷雾干燥成细粉；

b.将白矾炮制成枯矾，再与血竭、花椒、硼砂及雄黄混合，粉碎成细粉，过筛，再与步骤a制得的细粉，混合均匀，制得中药组合物；

2）栓芯的制备：

c.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

d.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入油相，超声混匀，再加入中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

e.将第一混合物与异抗坏血酸钠混合均匀，制得第二混合物；

f.将第二混合物加入步骤c制得的第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

g.将第三混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

3）泡腾壳的制备：

h.将基质置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

i.将中药组合物与枸橼酸、碳酸氢钠、及十二烷基硫酸钠混合均匀，制得第四混合物；

j.将第四混合物加入第二熔融物中，搅拌下加入丙烯乙二醇，混合均匀，制得第五混合物；

k.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的泡腾壳；制成膨胀栓。

本发明的祛腐二香阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述祛腐二香阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测

定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述祛腐二香阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置

处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述祛腐二香阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述祛腐二香阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

g.取所述祛腐二香阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述祛腐二香阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述祛腐二香阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述祛腐二香阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干

次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述祛腐二香阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述祛腐二香阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述祛腐二香阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述祛腐二香阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取祛腐二香阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取祛腐二香阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的祛腐二香阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述祛腐二香阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定，测定方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液（62:38）为流动相；检测波长为322nm,理论板数按蛇床子素峰计算应不低于7500。

对照品溶液的制备精密称取蛇床子素对照品适量，用甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取祛腐二香阴道膨胀栓10粒，精密称定，剪碎，混匀，取3g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加甲醇100ml，称定重量，水浴加热使熔化，40℃超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，置冰箱中（0-4℃）放置过夜，使基质充分析出，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每粒含蛇床子以蛇床子素（C₁₅H₁₆O₃）计，不得少于0.60mg。

本发明所提供的祛腐二香阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该祛腐二香阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的祛腐二香阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使祛腐二香阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的含药基质中将中药组合物与聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯及油相制成微乳后，再与基质混合，制成的膨胀栓具有生物利用度高，中药组合物分散均匀等效果；同时将含药基质制成栓芯和包裹栓芯的泡腾壳；栓芯内的中药组合物制成微乳的形式，提供栓芯的生物利用度；泡腾壳内的通过加入十二烷基硫酸钠，促进了泡腾壳内中药组合物的吸收，进一步提高了膨胀栓的生物利用度；同时在栓芯内加入了异抗坏血酸钠，起到了稳定栓芯的目的；在泡腾壳内加入了丙烯乙二醇，起到提高泡腾壳内基质的熔点，进一步提高了膨胀栓的稳定性，使栓剂不易变形，储存和运输方便，并且作用范围广，能够到达阴道深处及褶皱处，充分发挥疗效。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）中药组合物的制备：

b.将白矾炮制成枯矾，再与血竭、花椒、硼砂及雄黄混合，粉碎成细粉，过筛，再与步骤a制得的细粉，混合均匀，制得重量约为35g的中药组合物；

2）含药基质的制备：

c.将混合脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

d.将中药组合物加入步骤c制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

3）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.8g。

实施例2

制备方法：

1）中药组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为35g的中药组合物；

2）含药基质的制备：

b.将甘油明胶和聚乙二醇1500置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

c.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入棕榈酸异丙酯，超声混匀，再加入中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

3）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例3

制备方法：按实施例2的方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.3g。

实施例4

制备方法：

1）中药组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为15g的中药组合物；

2）栓芯的制备：

b.将聚乙二醇400和聚氧乙烯单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

c.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入亚油酸甘油酯，超声混匀，再加入重量约为10g的中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物加入步骤b制得的第一熔融物中，混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

3）泡腾壳的制备：

f.将半合成椰油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将重量约为5g的中药组合物与枸橼酸、碳酸氢钠混合均匀，制得第三混合物；

h.将第三混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第四混合物；

i.将第四混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的泡腾壳；制成100枚球形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例5

制备方法：按实施例4的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约4.7g。

实施例6

制备方法：

1）中药组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为35g的中药组合物；

2）栓芯的制备：

b.将半合成山苍子酯和可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

c.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入棕榈酸异丙酯，超声混匀，再加入重量约为28g的中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物与异抗坏血酸钠混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入步骤b制得的第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

f.将第三混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

3）泡腾壳的制备：

g.将甘油明胶和聚乙二醇1500置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将重量约为7g的中药组合物与枸橼酸、碳酸氢钠混合均匀，制得第四混合物；

h.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

i.将第五混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的泡腾壳；制成100枚卵圆栓剂，每枚重约4.6g。

实施例7

制备方法：

1）中药组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为36g的中药组合物；

2）栓芯的制备：

b.将泊洛沙姆置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

c.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入棕榈酸异丙酯和亚油酸甘油酯，超声混匀，再加入重量约为26g的中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

3）泡腾壳的制备：

g.将柯克姆脂置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将重量约为13g的中药组合物与枸橼酸、碳酸氢钠及十二烷基硫酸钠混合均匀，制得第四混合物；

i.将第五混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的泡腾壳；制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.8g。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例9

制备方法：

1）中药组合物的制备：

a.按实施例1的方法制得重量约为35g的中药组合物；

2）栓芯的制备：

b.将甘油明胶和聚乙二醇1500置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

c.将聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯混合均匀，搅拌下加入棕榈酸异丙酯和亚油酸甘油酯，超声混匀，再加入重量约为25g的中药组合物，使其充分混匀，制得第一混合物；

3）泡腾壳的制备：

g.将柯克姆脂置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将重量约为10g的中药组合物与枸橼酸、碳酸氢钠及十二烷基硫酸钠混合均匀，制得第四混合物；

h.将第四混合物加入第二熔融物中，搅拌下加入丙烯乙二醇，混合均匀，制得第五混合物；

i.将第五混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的泡腾壳；制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例10

制备方法：按实施例9的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.3g。

试验例1

本发明实施例1-10所提供的祛腐二香阴道膨胀栓的外观、含蛇床子素的量（标示量%）、融变时限的检测结果见表1；

表1实施例1-10的祛腐二香阴道膨胀栓各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）
				1	深棕色、表面光滑	101.35	21.3
2	深棕色、表面光滑	99.46	23.6
				3	深棕色、表面光滑	96.87	20.4
4	深棕色、表面光滑	97.52	23.8
				5	深棕色、表面光滑	99.89	24.9
6	深棕色、表面光滑	98.03	23.115 -->
				7	深棕色、表面光滑	95.95	20.5
8	深棕色、表面光滑	98.76	21.7
				9	深棕色、表面光滑	101.37	25.2
10	深棕色、表面光滑	100.74	19.9

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例9的祛腐二香阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的祛腐二香栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含蛇床子素的量（标示量%）、融变时限，试验结果见表2；

表2实施例9的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的祛腐二香阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有蛇床子素的量、融变时限均未发生明显的变化；而市售的祛腐二香栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，发生破裂现象，并且蛇床子素的含量显著下降，融变时限延长；表明本发明的祛腐二香阴道膨胀栓与祛腐二香栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例9的祛腐二香阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的祛腐二香栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测膨胀栓的性状、含蛇床子素的量（标示量%）、融变时限，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例9的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的祛腐二香阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置24个月后，所述膨胀栓的颜色、含有蛇床子素的量、融变时限均未发生明显的变化；而市售的祛腐二香栓剂放置6个月后，栓剂颜色变深，放置9个月后，栓剂表面出现斑点，并发生破裂现象；且祛腐二香栓剂中蛇床子素的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明的祛腐二香阴道膨胀栓与祛腐二香栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取祛腐二香阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的祛腐二香阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-10祛腐二香阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.87	22.36	1.88	合格
实施例2	11.92	21.48	1.80	合格
					实施例3	12.34	23.11	1.87	合格
实施例4	12.05	22.17	1.84	合格
					实施例5	12.19	20.32	1.67	合格
实施例6	12.22	19.78	1.62	合格
					实施例7	12.09	21.85	1.81	合格
实施例8	12.06	22.34	1.85	合格
					实施例9	12.17	21.93	1.80	合格
实施例10	11.94	19.75	1.65	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取祛腐二香阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-10的祛腐二香阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5对宫颈糜烂的治疗效果

1.分组及给药：收集门诊患者60例，按照病症轻重随机分为治疗组35例和对照组25例；治疗组给予实施例9的祛腐二香阴道膨胀栓，每天1枚；对照组给予市售的祛腐二香栓，每天给予1枚；7天为一疗程；2.诊断标准依据乐杰主编的《妇产科学》第六版，按糜烂面积分为ⅠⅡ、Ⅲ度，按病理分型为单纯型、颗粒型、乳突型；

3.疗效标准：

痊愈：子宫颈光滑，自觉症状及糜烂面消失；

显效：糜烂面缩小2/3以上，糜烂程度变浅，如乳头型及颗粒型转化为单纯型；

有效：糜烂面缩小1/3-2/3，糜烂程度变浅，但未出现病理分型的转变；无效：症状有所减轻，糜烂面积及糜烂程度无变化；

4.治疗结果

治疗组和对照组经过4个疗程治疗后，疗效比较见表5；

表5两组对宫颈糜烂治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	35	29	4	2	0	100
对照组	25	18	1	2	4	84.0

两组疗效比较治疗组与对照组存在显著性差异（P﹤0.01）；

5.结论

从表中可看出本发明实施例的祛腐二香阴道膨胀栓对宫颈糜烂具有很好的治疗效果，有效率达100%，疗效优于对照组，并且在试验过程中未出现毒副作用。

Claims

1.一种祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为15-45份的中药组合物，重量份为80-220份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成；

所述含药基质还包括重量份为12-30份的聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、重量份为10-20份的单硬脂酸甘油酯、及重量份为2-7.5份的油相，所述油相包括油酸乙酯、亚油酸甘油酯或棕榈酸异丙酯中的一种或多种；

所述基质包括脂溶性基质或水溶性基质中的一种或多种；

所述脂溶性基质包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、羊毛脂、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

所述基质为水溶性基质，所述水溶性基质为甘油明胶和聚乙二醇1500的混合物，所述甘油明胶和聚乙二醇1500的重量份数比为6.5-12.5:1。

3.如权利要求2所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的泡腾壳，所述栓芯包括重量份为10-30份的中药组合物、重量份为50-150份的基质及聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和油相，所述泡腾壳包括重量份为5-15的中药组合物、重量份为30-70份的基质、重量份为5-10份的枸橼酸和重量份为3-9份的碳酸氢钠。

4.如权利要求3所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为0.5-2份的异抗坏血酸钠。

5.如权利要求4所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述泡腾壳还包括重量份为1-4.5份的十二烷基硫酸钠。

6.如权利要求5所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述泡腾壳还包括重量份为3-7.5份的丙烯乙二醇。

7.如权利要求6所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

栓芯：

泡腾壳：

8.如权利要求1-7任一所述的祛腐二香阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求6所述的祛腐二香阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)中药组合物的制备：

a.将乳香和蛇床子，粉碎，加70％乙醇，回流提取两次，第一次加乙醇量为乳香和蛇床子总量的10倍量，回流2h，第二次加乙醇量为乳香和蛇床子总量的5倍量，回流1h，滤过，滤液合并，回收乙醇，浓缩，喷雾干燥成细粉；

2)栓芯的制备：

c.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

3)泡腾壳的制备：

h.将基质置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

10.如权利要求1-7任一所述的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述祛腐二香阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述祛腐二香阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

2)重量差异测定方法：

g.取所述祛腐二香阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m

(Ⅲ)。

11.如权利要求10所述的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

b.所述祛腐二香阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

或，膨胀值测定方法如下：

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述祛腐二香阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m(Ⅲ)

12.如权利要求11所述的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述祛腐二香阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述祛腐二香阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

13.如权利要求12所述的祛腐二香阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。