CN103285133A

CN103285133A - 消糜阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

Info

Publication number: CN103285133A
Application number: CN2013102500110A
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2013-06-21
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2033-06-21
Also published as: CN103285133B

Abstract

本发明涉及一种消糜阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体；本发明还涉及膨胀栓的制备方法和检测方法；本发明所提供的消糜阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术；并将所述膨胀栓制成中空膨胀栓，将基质和活性成分完全分开，与普通栓剂相比，提高了栓剂的稳定性；活性成分与分散载体和吸收阻滞剂的结合，不但增加了活性成分的溶出度，使活性成分很好的释放，并延长了药物的作用时间；本发明所述膨胀栓具有奏效快、作用时间延长、防止药液外流，清理阴道防止二次感染等有益效果。

Description

消糜阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种消糜阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

消糜栓收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第二十册，同时也收录于中国药典中，其由人参皂甙（苷）、紫草、黄柏、苦参、枯矾、冰片和儿茶七味药按一定重量份数比与聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油为基质制成的阴道栓剂；所述消糜栓具有清热解毒，燥湿杀虫，祛腐生肌的功效，适用于子宫颈糜烂，滴虫性阴道炎，霉菌性阴道炎，非特异性阴道炎及支原体感染、淋病双球菌感染等病症。

现有技术还存在由上述7味药与附加剂制成的其他剂型；如，CN1672704公开了由人参皂甙、紫草等7味原料药制成的消糜阴道泡腾片；CN1679649公开了由人参皂甙、紫草等7味原料药和硬脂酸、半合成脂肪酸甘油酯等附加剂制成的软胶囊栓、软膏或膜剂等剂型；上述剂型中，栓剂对阴道炎等妇科疾病的疗效显著，且应用广泛。

但现有的消糜栓普遍存在以下问题：1.不易清洁，容易污染衣物；2.活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效；3.药物溶出度差；4.活性成分和基质混合不均匀，不易粘合；5.药物起效快，有效给药时间短；6.用药后存在峰谷现象、血药浓度不稳定等。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高消糜栓剂的溶出度，减少对衣物的污染，发挥组方的最佳疗效，本发明提供一种奏效快、释药时间延长的消糜阴道膨胀栓及其制法，同时还提供一种能够控制上述消糜阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种消糜阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括活性成分和基质，所述膨胀栓还包括可膨胀的膨胀载体；所述基质的重量份为800-2000份，所述膨胀载体的重量份为500-4000份；所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述活性成分主要由下列重量份的原料药制成：

紫草300-700 黄柏300-700 苦参300-700

枯矾200-600 冰片100-350 儿茶300-700

人参茎叶皂苷10-50。

进一步，本发明所述消糜阴道膨胀栓的活性成分主要由下列重量份的原料药制成：

紫草500 黄柏500 苦参500

枯矾400 冰片200 儿茶500

人参茎叶皂苷25。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

本发明所述基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油的混合物，所述聚氧乙烯单硬脂酸酯和与甘油重量份数比为1748:22。

现有技术中，栓剂中药物多是与基质相互混合，存在着油水分配过程，释药慢；为了克服上述问题，本发明将消糜阴道膨胀栓的含药基质制成中空含药基质，所述中空含药基质包括中空外壳和含药组合物，所述中空外壳包括基质，所述含药组合物包括活性成分；所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值。

本发明所述的中空外壳为纯基质，内部是不含基质的药物，药物和基质完全分开，比普通栓剂更加稳定；同时不存在油水分配过程，药物释放速度快。

进一步，所述的中空外壳还包括重量份为10-100份的羊毛脂和50-200份的蜡制品，所述含药组合物还包括重量份为150-400份的分散载体和100-300份的吸收阻滞剂；所述蜡制品选自蜂蜡、鲸蜡、白蜡或巴西棕榈蜡中的一种或多种；所述分散载体选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、木糖醇、甘露醇或枸橼酸中的一种或多种；所述吸收阻滞剂选自海藻酸钠、卵磷脂、氢化大豆磷脂、卡波姆、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述基质选自Adeps Solidus、CebesPbarma16、Cotomar、ButyrumTego G、S-70XX₉₅、S-70XX_A、Hydrokote25、Hgdrokote711、Hhdrokote SP、Idropostal、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Massuppol、Massuppol15、Paramonnt B、SuppocireOSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、SuppositoryBase W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository BaseB、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository BaseBBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository BaseC、Suppository Base D、Suppository Base299、Suppostal-N、Suppostal-Es、Tegester Triglyceride Bases-95、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、WecobeeW、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Witepsol H12、Witepsol H15、Witepsol W35、Witepsol S55、Witepsol E75、WitepsolE85、乌桕酯、分馏棕榈酯、分馏椰油酯、巴西棕榈蜡、泊洛沙姆、可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、吐温65、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或吐温60中的一种或多种。本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

栓剂的生物利用度受主药和赋形剂的影响，本领域技术人员经过大量实验，得出但本发明人通过大量的实验，选自半合成脂肪酸甘油酯等基质，更有利于活性成分的释放；所述消糜阴道膨胀栓的中空外壳还加入了羊毛脂，所述羊毛脂可起到粘合剂的作用，防止栓剂分裂，但如果所述羊毛脂的用量超过100重量份，会导致栓剂过硬，影响其应用。

本发明所述的基质能够使活性成分得到很好的释放，为了进一步增加膨胀栓的稳定性，在膨胀栓的中空外壳中加入蜡制品，可提高基质的熔点，进一步提高栓剂稳定性。

本发明所述的活性成分是由多味中药材制备而成，活性成分的溶出度不好，为了提高溶出度，本发明将活性成分与适宜的分散载体制成固体分散体，可使活性成分很快地从栓剂中溶出，增加了活性成分的溶出度，进一步提高了活性成分的生物利用度。

为了进一步延长药物的疗效，使“药物长效分层释放”，本发明所述膨胀栓进一步包括吸收阻滞剂。所述的吸收阻滞剂的加入延长药物对阴道的作用时间，延长疗效，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性。

更进一步，本发明在消糜阴道膨胀栓中还加入了重量份为300-700份的白芷和100-300份的蛇床子，这两味药的加入使消糜阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎和霉菌性阴道炎的有效率高达96%以上，效果显著提高。

本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述消糜阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的消糜阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响，吸水量过低时，将不能保证本发明消糜阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了消糜阴道膨胀栓的制备方法，本发明所述的消糜阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。所述方法包括如下步骤：

1)中空外壳的制备：取基质、羊毛脂和蜡制品于水浴中加热熔融，制得熔融物，将熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝基质流出，形成空腔；

2)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入中空外壳空腔内，形成含膨胀载体的空腔；

3)含药组合物的制备：

a.活性成分的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，过20-40目筛，用60-70%乙醇液浸泡2-5h，再用75%乙醇液回流提取1-2h，合并提取液，过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏和紫草，粉碎，过20-40目筛，加水煎煮三次，第一煎煮2h，第二、三次各煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩至温度为80℃时相对密度为1.10的清膏，加70-85%乙醇，静置12-24h，滤过，回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.36的稠膏，干燥，粉碎成细粉；第一次、第二次、第三次煎煮用水量分别为黄柏和紫草总重量的10-15倍、6-10倍和2-3倍，乙醇的用量为清膏的3-5倍；

III称取处方量的儿茶和枯矾，粉碎成细粉，用50-80%乙醇回流1-4h，冷却，过滤，浓缩得稠膏，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V称取处方量的白芷和蛇床子，粉碎，过20-40目筛，加水煎煮两次，第一次煎煮2-3h，用水量为白芷和蛇床子总量的5-10倍；第二次煎煮1-2h，用水量为白芷和蛇床子总量的2-3倍，合并煎液，过滤，浓缩得稠膏，干燥，粉碎成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ所述的细粉与人参茎叶皂苷粉末混合均匀，过50-80目筛，制得活性成分；

b.将分散载体加热熔融；

c.搅拌下将活性成分加入b步骤中，制得熔融混合物；

d.冷却c步骤的熔融混合物，研磨，过100-120目筛，制得固体分散体；

e.称取处方量的吸收阻滞剂与固体分散体混合均匀，制得含药组合物；

4)将e步骤的含药组合物放入步骤2）所述的含膨胀载体的空腔内，尾部用步骤1）所述的熔融物熔封；

5)冷却定型，制得栓剂。

本发明另一方面还提供了所述消糜阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述消糜阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述消糜阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述消糜阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述消糜阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述消糜阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述消糜阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）

进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述消糜阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述消糜阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述消糜阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述消糜阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述消糜阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

进一步，所述重量差异测定方法包括：

a.取所述消糜阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

取所述消糜阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

更进一步，所述重量差异测定方法包括：

取所述消糜阴道膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

本发明所提供的消糜阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述消糜阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液（20∶80）为流动相；检测波长为203nm；柱温为40℃。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于2500。

对照品溶液的制备取人参皂苷Re对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.25mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，取6g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入水饱和的正丁醇100ml，称定重量，加热回流1小时，冷却，再称定重量，用水饱和的正丁醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液50ml，置分液漏斗中，用正丁醇饱和的氨试液轻轻摇振洗涤2次，每次50ml，再用正丁醇饱和的水50ml洗涤，轻轻振摇，取正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，0℃以下放置15分钟，取出，立即滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μ1，注入液相色谱仪，测定，即得。

本发明所提供的消糜阴道膨胀栓具有奏效快、药物释放时间延长、稳定性高等有益效果，并且该消糜阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的消糜阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使消糜阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明所述的消糜膨胀栓为中空膨胀栓，其制剂与活性成分完全分开，增加了活性成分的稳定性，从而提高栓剂的稳定性；本发明所述的消糜阴道膨胀栓中活性成分与分散载体一起制成固体分散体，填充在中空外壳内增加了活性成分的溶出度；膨胀栓中吸收阻滞剂应用了“药物长效分层释放”技术，其可延长药物的作用时间，延长药物疗效。

附图说明

图1实施例3-5所述消糜阴道膨胀栓的溶出度试验结果；

图2实施例6-10所述消糜阴道膨胀栓的溶出度试验结果。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.活性成分的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，过20目筛，用70%乙醇液浸泡2h，再用75%乙醇液回流提取2h，合并提取液，过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏和紫草，粉碎，过20目筛，加水煎煮三次，第一煎煮2h，第二、三次各煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩至温度为80℃时相对密度为1.10的清膏，加70%乙醇，静置24h，滤过，回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.36的稠膏，干燥，粉碎成细粉；第一次、第二次、第三次煎煮用水量分别为黄柏和紫草总重量的10倍、10倍和2倍，乙醇的用量为清膏的3倍；

III称取处方量的儿茶和枯矾，粉碎成细粉，用70%乙醇回流2h，冷却，过滤，浓缩得稠膏，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ所述的细粉与人参茎叶皂苷粉末混合均匀，过80目筛，制得活性成分；

b.搅拌下将活性成分加入a步骤中，混合均匀；

2)插入棉条，冷却定型，制成1000枚卵形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

b.活性成分的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，过40目筛，用60%乙醇液浸泡5h，再用75%乙醇液回流提取1h，合并提取液，过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏和紫草，粉碎，过40目筛，加水煎煮三次，第一煎煮2h，第二、三次各煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩至温度为80℃时相对密度为1.10的清膏，加85%乙醇，静置12h，滤过，回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.36的稠膏，干燥，粉碎成细粉；第一次、第二次、第三次煎煮用水量分别为黄柏和紫草总重量的15倍、6倍和3倍，乙醇的用量为清膏的5倍；

III称取处方量的儿茶和枯矾，粉碎成细粉，用50%乙醇回流4h，冷却，过滤，浓缩得稠膏，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V称取处方量的白芷和蛇床子，粉碎，过30目筛，加水煎煮两次，第一次煎煮3h，用水量为白芷和蛇床子总量的10倍；第二次煎煮2h，用水量为白芷和蛇床子总量的3倍，合并煎液，过滤，浓缩得稠膏，干燥，粉碎成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ所述的细粉与人参茎叶皂苷粉末混合均匀，过50目筛，制得活性成分；

c.搅拌下将活性成分加入a步骤中，混合均匀；

2)插入棉条，冷却定型，制成1000枚球形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例3

制备方法：

1)中空外壳的制备：取聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油于水浴中加热熔融，制得熔融物，将熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝基质流出，形成空腔；

3)活性成分的制备：

a.活性成分的制备：按实施例1的b步骤制备活性成分；

4)将活性成分放入步骤2）所述的含膨胀载体的空腔内，尾部用步骤1）所述的熔融物熔封；

5)冷却定型，制成1000枚球形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例4

制备方法：

1)中空外壳的制备：取半合成脂肪酸甘油酯于水浴中加热熔融，制得熔融物，将熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝基质流出，形成空腔；

3)含药组合物的制备：

a.活性成分的制备：按实施例2的b步骤制备活性成分；

5)冷却定型，制成1000枚卵形栓剂，每枚重约3.0g。

实施例5

制备方法：按实施例3方法制成1000枚子弹形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例6

制备方法：

1)中空外壳的制备：取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000、羊毛脂和蜂蜡于水浴中加热熔融，制得熔融物，将熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝基质流出，形成空腔；

3)含药组合物的制备：

a.活性成分的制备：按实施例1的b步骤制备活性成分；

b.将泊洛沙姆加热熔融；

c.搅拌下将活性成分加入b步骤中，制得熔融混合物；

d.冷却c步骤的熔融混合物，研磨，过100目筛，制得固体分散体；

e.称取处方量的卡波姆与固体分散体混合均匀，制得含药组合物；

5)冷却定型，制成1000枚圆柱形栓剂，每枚重约3.8g。

实施例7

制备方法：按实施例6方法制成1000枚圆锥形栓剂，每枚重约4.6g。

实施例8

制备方法：按实施例6方法制成1000枚鸭嘴形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例9

制备方法：按实施例6方法制成1000枚棒形栓剂，每枚重约4.2g。

实施例10

制备方法：

1)中空外壳的制备：取半合成脂肪酸甘油酯和吐温60、羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡于水浴中加热熔融，制得熔融物，将熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝基质流出，形成空腔；

3)含药组合物的制备：

a.活性成分的制备：按实施例2的b步骤制备活性成分

b.将泊洛沙姆和枸橼酸加热熔融；

c.搅拌下将活性成分加入b步骤中，制得熔融混合物；

e.称取处方量的羟丙甲纤维素和卡波姆与固体分散体混合均匀，制得含药组合物；

5)冷却定型，制成1000枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.6g。

试验例1稳定性试验

将上述实施例3-10所述的消糜阴道膨胀栓，于恒温25℃下，相对湿度为75%的条件下放置一段时间，定期取样观察，通过高效液相法检测人参皂苷Re的含量（相当标示量）%，并把栓剂纵切检查，未发现变形、变色、破裂等现象；所制备的膨胀栓质量可靠，稳定性高，观察结果见表1。

表1实施例样品在相对湿度为75%的试验结果

试验例2溶出度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例3-5所述消糜阴道膨胀栓和对照品消糜栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h分别取样，取实施例6-10所述消糜阴道膨胀栓，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1和图2。

从图1和图2中可看出，实施例3-5的消糜阴道膨胀栓的释药速度都比普通栓剂快；从图2中可看出实施例6-10膨胀栓的溶出时间延长大于在24h左右完全溶出。

试验例3：膨胀值测定试验

取所述消糜阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10所述的消糜阴道膨胀栓的膨胀值如表2所述。

表2实施例1-10所述消糜阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（cm）	膨胀后平均直径(cm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.25	22.13	1.81	合格
实施例2	12.32	21.45	1.74	合格
					实施例3	11.95	20.56	1.72	合格
实施例4	12.03	22.34	1.86	合格
					实施例5	11.98	19.71	1.64	合格
实施例6	12.14	20.46	1.69	合格
					实施例7	12.21	22.65	1.86	合格
实施例8	12.08	22.14	1.83	合格
					实施例9	12.17	20.98	1.72	合格
实施例10	12.06	21.75	1.80	合格

试验例4：重量差异测定试验

重复上述操作，检测实施例1-10所述的消糜阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5：临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：主要是稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒，可伴有烧灼感、疼痛，如伴有尿频、尿急、尿痛，有味；

2、妇科检查：发现阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴道内有大量白带，呈黄白色、灰黄色稀薄泡沫样液体或为黄绿色脓性分泌物。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-50岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用实施例10所述的消糜阴道膨胀栓，每日一粒，连用7天为一疗程。

2、对照组：使用消糜栓治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表3

表3两组对滴虫性阴道炎的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组（P<0.01）。

（二）两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较见表4

表4两组对霉菌性阴道炎的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组（P<0.01）。

三、结论

消糜阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎和霉菌性阴道炎具有很好的治疗效果，有效率都达到96%以上，与对照组相比较均有显著差异；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims

1.一种消糜阴道膨胀栓，包括活性成分和基质，其特征在于，所述膨胀栓还包括可膨胀的膨胀载体；所述基质的重量份为800-2000份，所述膨胀载体的重量份为500-4000份；所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述活性成分主要由下列重量份的原料药制成：

紫草300-700 黄柏300-700 苦参300-700

枯矾200-600 冰片100-350 儿茶300-700

人参茎叶皂苷10-50。

2.如权利要求1所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述活性成分主要由下列重量份的原料药制成：

紫草500 黄柏500 苦参500

枯矾400 冰片200 儿茶500

人参茎叶皂苷25。

3.如权利要求2所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油的混合物，所述聚氧乙烯单硬脂酸酯与甘油重量份数比为1748:22。

4.如权利要求1-3任一所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质为中空含药基质，所述中空含药基质包括中空外壳和含药组合物，所述中空外壳包括基质，所述含药组合物包括活性成分；所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值。

5.如权利要求4所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述中空外壳还包括重量份为10-100份的羊毛脂和50-200份的蜡制品，所述含药组合物还包括重量份为150-400份的分散载体和100-300份的吸收阻滞剂；所述蜡制品选自蜂蜡、鲸蜡、白蜡或巴西棕榈蜡中的一种或多种；所述分散载体选自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、木糖醇、甘露醇或枸橼酸中的一种或多种；所述吸收阻滞剂选自海藻酸钠、卵磷脂、氢化大豆磷脂、卡波姆、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述基质选自Adeps Solidus、Cebes Pbarma16、Cotomar、ButyrumTego G、S-70XX₉₅、S-70XX_A、Hydrokote25、Hgdrokote711、Hhdrokote SP、Idropostal、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、MassaEstarinum T、Massa Mf13、Massuppol、Massuppol15、Paramonnt B、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、SuppocireL、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository BaseA、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Suppostal-N、Suppostal-Es、Tegester TriglycerideBases-95、Tegester Triglyceride Bases-MA、TegesterTriglyceride Bases-57、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、WecobeeM、Wecobee ES、Witepsol H12、Witepsol H15、Witepsol W35、WitepsolS55、Witepsol E75、Witepsol E85、乌桕酯、分馏棕榈酯、分馏椰油酯、巴西棕榈蜡、泊洛沙姆、可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、吐温65、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或吐温60中的一种或多种。

6.如权利要求1-3或5任一所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述活性成分还包括重量份为300-700份的白芷和100-300份的蛇床子。

7.如权利要求1-3或5任一所述的消糜阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求6所述的消糜阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

3)含药组合物的制备：

a.活性成分的制备：

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

b.将分散载体加热熔融；

c.搅拌下将活性成分加入b步骤中，制得熔融混合物；

5)冷却定型，制得栓剂。

9.如权利要求1-3、5或8任一所述的消糜阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

2)重量差异测定方法：

a.取所述消糜阴道膨胀栓，称取重量M；

X=M-m

（Ⅲ）。

10.如权利要求9所述的消糜阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

或，膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

2)重量差异测定方法：

a.取所述消糜阴道膨胀栓，称取重量M；

X=M-m（Ⅲ）

11.如权利要求10所述的消糜阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述消糜阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：