CN103301098A

CN103301098A - 复方氯己定盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

Info

Publication number: CN103301098A
Application number: CN2013102483632A
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2013-06-21
Publication date: 2013-09-18
Anticipated expiration: 2033-06-21
Also published as: CN103301098B

Abstract

本发明涉及一种复方氯己定盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法；所述膨胀栓包括活性成分、基质和膨胀载体，所述活性成分包括氯己定盐；本发明所述活性成分进一步包括甲硝唑和冰片；所述复方氯己定盐阴道膨胀栓为泡腾栓，其在遇水后迅速产生二氧化碳，能够使活性成分到达普通栓剂不能发挥作用的部分，提高药物的疗效；所述凝胶基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效和遮盖活性成分异味的作用；并且所述复方氯己定盐阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久等有效效果。

Description

复方氯己定盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方氯己定盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

氯已定盐包括醋酸氯已定、盐酸氯已定、枸橼酸氯已定、葡萄糖酸氯已定等。氯已定盐适合制成栓剂并与其它药物制成复方药物是公知的，包括复方醋酸氯已定栓（含有醋酸氯已定、甲硝唑、冰片）、双唑泰栓（含有醋酸氯已定、甲硝唑、克霉唑）等。

比如复方醋酸氯己定栓收载于《化学药品地方标准上升国家标准》第十册，由甲硝唑120g、醋酸氯己定20g、冰片8g、乙醇适量、明胶适量、水适量制成。复方醋酸氯己定栓疗效得到了多年临床证实，广泛用于女性生殖道的厌氧菌、阴道毛滴虫感染性疾病。

现有技术中，复方氯己定盐栓存在一些技术问题，有些基质例如明胶与活性成分制成的复方醋酸氯己定栓容易滋生微生物，需加入防腐剂，这样导致栓剂中辅料过多，影响其疗效的发挥；关延彬等（关延彬,田雨冬.复方甲硝唑氯己定栓剂的制备与质量评价[J].医药学报,32(4):514-516）公开了由醋酸氯己定、甲硝唑、樟脑、混合脂肪酸甘油酯、石蜡、羊毛脂和无水乙醇制成的栓剂，虽然克服了栓剂易滋生微生物的缺陷，但是所用的基质影响药物的释放，影响活性成分的疗效；羊毛脂的使用，使得醋酸氯已定存在稳定性问题，对此中国专利CN1069521C公开了单硬脂酸甘油酯可以既做为乳化剂，又可以提高栓剂的稳定性应用，但是仍然不能全部解决氯已定盐的全部技术问题。

总之，现有技术对复方氯己定盐栓剂的研究并不多，而且有如下问题仍需要解决：1.传统的复方氯己定盐的栓剂中的棉条无膨胀作用，或者膨胀无序，大大降低了临床的应用；2.释药快，存在“峰谷”现象；3.质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大；4.活性成分和辅料的简单混合，不能充分发挥活性成分的疗效等。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥复方氯己定盐栓剂中活性成分的疗效，本发明研究了一种长效、高效的复方氯己定盐阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述复方氯己定盐阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种复方氯己定盐阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括活性成、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分包括氯已定盐；所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

氯己定盐 10-50

基质 500-2000

膨胀载体 500-4000

所述氯己定盐选自醋酸氯己定、盐酸氯已定、枸橼酸氯已定、葡萄糖酸氯已定之中的一种或几种。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，本发明所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的活性成分还包括重量份为100-150份的甲硝唑和重量份为5-20份的冰片，所述氯己定盐为醋酸氯己定；所述含药基质还包括重量份为50-100份的乙醇，所述乙醇用于溶解冰片。

更进一步，本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的基质为甘油、水和明胶的混合物，所述甘油、水、明胶的重量份数比为3:2:1，当甘油、水和明胶的重量份数比满足3:2:1时，活性成分具有更好的释放。

栓剂的生物利用度受活性成分和基质的影响，为了充分发挥活性成分的疗效，本发明所述的基质选自水溶性基质、脂溶性基质或凝胶基质中的一种或多种，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000、Idropostal、聚乙二醇1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆、吐温60或吐温65中的一中或多种；所述脂溶性基质选自Adeps Solidus、Cebes Pbarma16、Cotomar、ButyrumTego G、S-70XX₉₅、S-70XX_A、Hydrokote25、Hgdrokote711、Hhdrokote SP、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Massuppol、Massuppol15、Paramonnt B、SuppocireOSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、SuppositoryBase W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository BaseB、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository BaseBBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository BaseC、Suppository Base D、Suppository Base 299、Suppostal-N、Suppostal-Es、Tegester Triglyceride Bases-95、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、WecobeeW、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Witepsol H12、Witepsol H15、Witepsol W35、Witepsol S55、Witepsol E75、WitepsolE85、乌桕酯、分馏棕榈酯、分馏椰油酯、巴西棕榈蜡、可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

进一步，本发明所述基质优选水溶性基质与凝胶基质的混合物或脂溶性基质与凝胶基质的混合物，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一中或多种；所述脂溶性基质选自半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。

所选择的水溶性基质或脂溶性基质能够在融化后，促进活性成分的释放；所选择的凝胶基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且所述凝胶基质还具有遮盖活性成分异味的作用；同时还具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。

进一步优选，本发明所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓优选阴道泡腾膨胀栓，所述含药基质还包括重量份为150-300份的酸源和100-200份的碱源；所述酸源选自枸橼酸、酒石酸或琥珀酸中的一种或多种，所述碱源选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠中的一种或多种。

由于现有技术中复方醋酸氯己定栓剂为普通栓剂，其存在峰谷现象，血药浓度不稳定，为了克服此问题，本发明将所述复方氯己定盐阴道膨胀栓设计成泡腾栓，所述泡腾栓能够很好地控制药物的释放，使血液内的药物浓度稳定；其膨胀栓遇水后产生二氧化碳能够使该栓剂在阴道吸水后迅速发泡，把主药快速分散到阴道的每一部位和角落，加之膨胀载体膨胀后的作用，相比于普通栓剂，可以进一步到达普通栓剂不能发挥作用的部分，提高药物的作用范围。

更进一步优选，本发明所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的含药基质为双结构含药基质，所述双结构含药基质分为外部结构和包裹在外部结构内部的含药结构；所述外部结构包括水溶性基质或脂溶性基质和酸源，所述含药结构包括活性成分、乙醇、碱源和凝胶基质基质；所述外部结构中的基质和含药结构中的基质的重量份数比为2-5:5-8。

本发明将所述的泡腾膨胀栓的含药基质分为两个结构，该结构将发挥泡腾作用的酸源和碱源分开，在栓剂遇水后，两者没有立即发生反应，而是等外部结构全部融化后，酸源和碱源发生反应产生二氧化碳，这种栓剂结构的设计可以控制泡腾栓剂发挥作用的时间，这样可以与膨胀载体的膨胀过程同步，两者协同作用使活性成分达到普通栓剂不能作用的阴道更深部位；该结构将水溶性基质或脂溶性基质和活性成分分开，使栓剂不易滋生微生物，不用加入防腐剂等辅料，就可保证制剂的稳定性，提高制剂的疗效。

本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明复方氯己定盐阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方氯己定盐阴道膨胀栓遇水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了复方氯己定盐阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)外部结构的制备：

a.将水溶性基质或脂溶性基质置于水浴中加热熔融；

b.搅拌下加入所述的酸源，混合均匀，制得含酸混合物；

2)含药结构的制备：

c.将凝胶基质加热熔融；

d.将甲硝唑和氯己定盐过80-100目筛，混合均匀，制得混合物；

e.将冰片加入乙醇中溶解，再与d步骤的混合物混合均匀，干燥，制得活性成分；

f.将e步骤的活性成分与碱源混合均匀，制得含碱混合物；

g.将f步骤的含碱混合物加入c步骤中，混合均匀，制得熔融混合物；

h.将g步骤的熔融混合物倒入栓膜中，冷却定型，制得含药结构；

3)将b步骤的含酸混合物预热，倒入含有含药结构的栓膜中；

4)插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述复方氯己定盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述复方氯己定盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述复方氯己定盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述复方氯己定盐阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

a.先沿所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述复方氯己定盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

Pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述复方氯己定盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述复方氯己定盐阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

进一步，所述重量差异测定方法包括：

a.取所述复方氯己定盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

取所述复方醋酸氯己定阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

更进一步，所述重量差异测定方法包括：

取所述复方醋酸氯己定阴道膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

本发明所提供的复方氯己定盐阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述复方氯己定盐阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

对照品溶液的制备精密称取醋酸氯己定对照品12mg，置100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

精密称取甲硝唑对照品29mg，置100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

精密量取上述两种溶液各5ml，分别置100ml量瓶中，加水5ml，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备取复方氯己定盐阴道膨胀栓3粒，精密称定，置500ml量瓶中，加水150ml，在60℃水浴中融化（棉条型取出棉条，挤去水分，并用冲洗棉条，将洗液并入量瓶中，棉条在105℃干燥2小时，精密称定棉条重量，再用总重减去棉条重，即得栓剂的重量），放冷，加水至刻度（必要时，加乙醇几滴消除泡沫），摇匀，即得。精密量取供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加醋酸铵溶液（50→100）2滴，另取乙醇27ml，置烧瓶中，在零度以下冷却20～30分钟，取出立即将乙醇加入量瓶中，振摇2分钟，室温放置30分钟，加乙醇稀释至刻度，摇匀，立即用干燥滤纸滤过，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液（l）。

精密量取供试品溶液（1）10ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（2）。

测定法取对照品溶液与供试品溶液（l），照分光光度法，在260nm的波长处测定吸收度：取对照品溶液与供试品溶液（2），在313nm的波长处测定吸收度。按下式计算含量：

式中A1——甲硝唑对照品在313nm波长处的吸收度；

A2——醋酸氯己定对照品在260nm波长处的吸收度：

A3——供试品溶液（2）在313nm波长处的吸收度；

A4——供试品溶液（1）在260nm波长处的吸收度；

A5——甲硝唑对照品在260nm波长处的吸收度；

W1——甲硝唑对照品的重量；

W样——醋酸氯己定对照品的重量。

本发明所提供的复方氯己定盐阴道膨胀栓具有长效、高效等有益效果；所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使复方氯己定盐阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓中包括遇水就能产生二氧化碳的酸源和碱源，其能够与膨胀后的膨胀载体发挥协同作用，使活性成分到达普通栓剂不能发挥作用的部分，提高药物的作用范围，增加药物疗效；本发明将所述的膨胀栓的含药基质分为外部结构和包裹在内部的含药结构，所述含药结构中的凝胶基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且所述凝胶基质应用了“药物长效分层释放”技术，不但具有遮盖活性成分异味的作用；同时还具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。

附图说明

图1实施例2-8所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的溶出度试验结果。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.甘油、水和明胶置于水浴中加热熔融；

b.将甲硝唑和醋酸氯己定过80目筛，混合均匀，制得混合物；

c.将冰片加入乙醇中溶解，再与b步骤的混合物混合均匀，干燥，制得活性成分；

d.将c步骤的活性成分加入a步骤中，混合均匀；

2)插入棉条，冷却定型，制成1000枚棒形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例2

制备方法：按实施例1方法制成1000枚球形栓剂，每枚重约1.1g。

实施例3

制备方法：按实施例1方法制成1000枚卵形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和羟丙甲纤维素置于水浴中加热熔融；

b.搅拌下加入枸橼酸，混合均匀，制得含酸混合物；

c.将羟丙甲纤维素加热熔融；

d.将甲硝唑和醋酸氯己定过100目筛，混合均匀，制得混合物；

f.将e步骤的活性成分与碳酸氢钠混合均匀，制得含碱混合物；

h.将g步骤的熔融混合物与b步骤的含酸混合物混合均匀；

2)插入棉条，冷却定型，制成1000枚子弹形栓剂，每枚重约4.3g。

实施例5

制备方法：按实施例4方法制成1000枚鱼雷形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例6

制备方法：

1)外部结构的制备：

a.将泊洛沙姆置于水浴中加热熔融；

b.搅拌下加入所述的枸橼酸，混合均匀，制得含酸混合物；

2)含药结构的制备：

c.将羧甲基纤维素钠加热熔融；

d.将甲硝唑和氯己定盐过100目筛，混合均匀，制得混合物；

f.将e步骤的活性成分与碳酸氢钾混合均匀，制得含碱混合物；

3)将b步骤的含酸混合物预热，倒入含有含药结构的栓膜中；

4)插入棉条，冷却定型，制成1000枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例7

制备方法：按实施例6方法制成1000枚圆锥形栓剂，每枚重约4.1g。

实施例8

制备方法：按实施例6方法制成1000枚圆柱形栓剂，每枚重约2.4g。

试验例1溶出度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例2-8的复方氯己定盐阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出2-8所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓药物在24h内缓慢释放；说明凝胶基质可延长膨胀栓剂对阴道的作用时间，延长疗效。

试验例2膨胀值测定试验

取所述复方醋酸氯己定阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述复方氯己定盐阴道膨胀栓的膨胀值，如表1所述。

表1实施例1-8复方氯己定盐阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（cm）	膨胀后平均直径(cm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.35	22.03	1.78	合格
实施例2	12.28	22.76	1.85	合格
					实施例3	11.96	20.81	1.74	合格
实施例4	12.06	22.94	1.90	合格
					实施例5	12.17	21.44	1.76	合格
实施例6	12.03	19.68	1.64	合格
					实施例7	11.92	21.57	1.81	合格
实施例8	12.11	22.63	1.87	合格

试验例3重量差异测定试验

重复上述操作，检测实施例1-8所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4：临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：主要是稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒，呈稀薄均质状或稀糊状，可伴有烧灼感、疼痛，如伴有尿频、尿急、尿痛，有味；

2、妇科检查：发现阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴道内有大量白带，呈灰白色、灰黄色稀薄泡沫样液体或为黄绿色脓性分泌物。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：20-50岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用实施例6所述的复方醋酸氯己定阴道膨胀栓，每日一粒，连用7天为一疗程。

2、对照组：使用复方醋酸氯己定栓治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对毛滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表2

表2两组对毛滴虫性阴道炎的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

（二）两组对厌氧菌性阴道病的治疗效果比较见表3

表3两组对厌氧菌性阴道病的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

复方氯己定盐阴道膨胀栓对毛滴虫性阴道炎和厌氧菌性阴道病具有很好的治疗效果，有效率都达到96%以上，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims

1.一种复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括活性成、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分包括氯已定盐；所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

氯己定盐 10-50

基质 500-2000

膨胀载体 500-4000

所述氯已定盐包括醋酸氯已定、盐酸氯已定、枸橼酸氯已定、葡萄糖酸氯已定之中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述活性成分还包括重量份为100-150的甲硝唑和重量份为5-20的冰片，所述氯己定盐为醋酸氯己定；所述含药基质还包括重量份为50-100份的乙醇。

3.如权利要求2所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

4.如权利要求3所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为甘油、水和明胶的混合物，所述甘油、水、明胶的重量份数比为3:2:1。

5.如权利要求1-3任一所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质选自水溶性基质、脂溶性基质或凝胶基质中的一种或多种，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000、Idropostal、聚乙二醇1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆、吐温60或吐温65中的一中或多种；所述脂溶性基质选自Adeps Solidus、Cebes Pbarma16、Cotomar、ButyrumTego G、S-70XX₉₅、S-70XX_A、Hydrokote25、Hgdrokote711、Hhdrokote SP、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、MassaEstarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Massuppol、Massuppol15、Paramonnt B、Suppocire OSI、SuppocireOSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Suppostal-N、Suppostal-Es、Tegester Triglyceride Bases-95、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、WitepsolH12、Witepsol H15、Witepsol W35、Witepsol S55、Witepsol E75、Witepsol E85、乌桕酯、分馏棕榈酯、分馏椰油酯、巴西棕榈蜡、可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质与凝胶基质的混合物或脂溶性基质与凝胶基质的混合物，所述水溶性基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一中或多种；所述脂溶性基质选自半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠中的一种或多种。

7.如权利要求6所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为150-300份的酸源和100-200份的碱源；所述酸源选自枸橼酸、酒石酸或琥珀酸中的一种或多种，所述碱源选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钠中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质为双结构含药基质，所述双结构含药基质分为外部结构和包裹在外部结构内部的含药结构；所述外部结构包括水溶性基质或脂溶性基质和酸源，所述含药结构包括活性成分、乙醇、碱源和凝胶基质；所述外部结构中的基质和含药结构中的基质的重量份数比为2-5:5-8。

9.如权利要求8所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)外部结构的制备：

a.将水溶性基质或脂溶性基质置于水浴中加热熔融；

b.搅拌下加入所述的酸源，混合均匀，制得含酸混合物；

2)含药结构的制备：

c.将凝胶基质加热熔融；

f.将e步骤的活性成分与碱源混合均匀，制得含碱混合物；

3)将b步骤的含酸混合物预热，倒入含有含药结构的栓膜中；

4)插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

10.如权利要求1-4或6-9任一所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方氯己定盐阴道膨胀栓，称取重量M；

X=M-m

（Ⅲ）。

11.如权利要求10所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

或，膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方氯己定盐阴道膨胀栓，称取重量M；

X=M-m（Ⅲ）

12.如权利要求11所述的复方氯己定盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述复方醋酸氯己定阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：