CN103041311A - 含有膨胀载体的保妇康栓 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有膨胀载体的保妇康栓，是由重量份为60-100的莪术油、重量份为60-100的冰片、基质与重量份为500-2000膨胀载体的制成的阴道栓剂，至少一部分活性成分与至少一部分基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体的膨胀值大于1.5。本发明有益效果在于，使用方便并且避免污染衣物、起效时间快并且作用时间较长、能够将活性药物均匀分布在整个阴道壁及子宫颈并渗入到粘膜皱褶深部，更令人意想不到的是，即使不使用聚乙二醇和几乎不使用水的条件下，仍然可以实现上述技术效果，对霉菌性阴道炎有效率为96.2%，老年性阴道有效率为96.6%。

Description

含有膨胀载体的保妇康栓

技术领域

本发明属于中药栓剂领域，特别涉及一种含有膨胀载体的保妇康栓。

背景技术

莪术油与冰片制得的中药组合物，可能有多种医药用途，比如海南碧凯药业有限公司公开的系列莪术油与冰片组方的用途专利，CN102049009为治疗不孕药物中的应用；CN102058850A是治疗便秘的用途；CN102091298A是治疗痔疮的用途；CN101422585是治疗预防或治疗HPV感染、宫颈鳞状上皮内瘤变、乳头瘤以及宫颈癌的用途；CN101791392A是治疗人乳头瘤病毒持续感染药物中的应用。但是，被国家药监部门批准的含上述中药组合物的医药用途仅为用于湿热瘀滞所致的带下病、霉菌性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈糜烂，相应的中成药包括保妇康栓、保妇康凝胶、保妇康泡沫剂、保妇康阴道泡腾片。

虽然上述中成药发挥了莪术油与冰片制得的中药组合物的较佳医药用途，但上述中成药的疗效均没有发挥原有中药组合物的最佳效果，下述专利文献中，公开了人们对上述组方的多方面的改进，比如：

中国专利CN200410060826.3和CN1840129 1 A分别公开了一种含有莪术油和冰片的凝胶剂；中国专利CN1650961A公开了保妇康阴道膜剂；中国专利CN 16509601A公开了保妇康阴道泡腾片；中国专利CN1927370公开了一种保妇康阴道软胶囊；中国专利CN1843489公开了一种保妇康阴道用胶囊，但上述改进仍不理想。

中国专利CN100490887C公开的一种由莪术油2.3-6.9%、冰片2.8-5.8%、硬脂酸聚烃氧（40）酯47.3-94.6%、聚乙二醇类栓类基质9.2%-27.6%所制成的栓剂，并具体介绍了保妇康栓剂的疗效要好于泡沫剂、凝胶剂和软膏剂，致力于解决栓剂药物融变时限相对较长，药栓表面粗糙，裂纹、尾部偶尔有碎粒等现象。同时认为加入聚乙二醇类基质的栓剂，可以解决上述问题，并认为与聚乙二醇具有协同性。但是，对于保妇康栓剂仍然存在如下不足：1、活性药物的生物利用度低；2、容易污染衣物；3、使用不方便；4、起效时间较慢；5、如遇天热，栓剂容易变软；6、在阴道内溶化缓慢；7、虽然有效成分为挥发性，但仍然无法均匀分布整个阴道壁及子宫颈，并渗入到粘膜皱褶深部；8、聚乙二醇遇体对皮肤粘膜有刺激作用，并且容易吸湿受潮。

发明内容

本发明提供了活性药物临床效果好、使用方便并且避免污染衣物、起效时间快作用时间较长、能够将活性药物均匀分布在整个阴道壁及子宫颈并渗入到粘膜皱褶深部的含有膨胀载体的保妇康栓。更令人意想不到的是，即使不使用聚乙二醇和几乎不使用水的条件下，仍然可以解决上述技术问题。

本发明的含有膨胀载体的保妇康栓，为包括活性成分与基质的阴道栓剂，其还包括由膨胀材料所制成的轴向长于径向的可膨胀的膨胀载体，至少一部分活性成分与至少一部分基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体的膨胀值大于1.5，活性成分与膨胀载体的重量份配比为：莪术油60-100、冰片60-100、膨胀载体500-2000，最优选的是莪术油82、冰片75、膨胀载体800-1200。

符合“轴向长于径向”的外形包括圆柱形、长方形、扁长方体以及横截面呈不规则形状的各种形状，膨胀前和膨胀后的形状均应适应阴道的结构。

在天气较热时，保妇康栓由于含有可膨胀载也不容易变软，更好的效果是在体内时，膨胀载体可立即膨胀，克服了传统保妇康栓融化较慢的缺陷。

“至少一部分活性成分”是指含药层可能含有全部的活性成分或部分活性成分。

“至少一部分基质”是指含药层可能含有全部的基质或部分基质。

冰片（合成龙脑）本品为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。龙脑不得少于55.0%，樟脑不得过0.5%。

莪术油本品为浅棕色或深棕色的澄清液体。含牻牛儿酮（C₁₅H₂₂O）不得少于7.5%，含呋喃二烯（C₁₅H₂₀O）不得少于10.0%。

本发明的“膨胀值”的测得方法为：参照中国药典2010年版二部附录融变时限测定法，取3枚含有膨胀载体的保妇康栓，在室温放置1小时后，分别测其尾部膨胀载体直径D1；将3枚含有膨胀载体的保妇康栓分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂勾固定。将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0℃±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。60分钟后，从融变时限仪取出时，立即分别测含有膨胀载体的保妇康栓后尾部膨胀载体直径D2，饱和吸水时的膨胀值（S₁）的计算公式为：

S₁＝D2/D1

其中，S₁为3枚含有膨胀载体的保妇康栓测定结果的均值。

本发明的含有膨胀载体的保妇康栓，每枚栓剂的重量为1.5-5g，所述活性成分、基质和膨胀载体的重量比为0.2-1.2∶1-6∶1-6。

含有膨胀载体的保妇康栓一种较好的形式是，另一部分活性成分与另一部分基质浸润在膨胀载体内，另一部分活性成分包括不少于5%总重量的莪术油和/或不少于5%总重量的冰片。优选地是，另一部分活性成分包括不少于50%总重量的莪术油和/或不少于50%总重量的冰片。

将部分莪术油浸润在膨胀载体内，既保障含药层中莪术油或冰片即时起效，也能保证莪术油或冰片的持续发挥作用，莪术油最佳的分配比例为50%∶50%，同时还防止冰片在贮藏过程中的过度挥发，冰片最佳的分配比例也为50%∶50%。另外，部分基质先行浸润在膨胀载体中，即“蘸栓”，可以获得更加稳定的栓剂。

进一步地，本发明的含药层呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，膨胀载体的后端连有拉线，沿所述膨胀载体的表面轴向或径向有若干龙骨。

进一步地，本发明的含有膨胀载体的保妇康栓含水量小于8%，优选的妇康栓含水量为0.1-2%，也就是可以在几乎无水的条件下获得几乎无水的含有膨胀载体的保妇康栓。

进一步地，本发明的膨胀载体吸水后，每枚的最大吸水量不小于6毫升，优选的每枚最大吸水量为10-25毫升。

膨胀值过大和过小一般都认为是不利的。膨胀载体在承载不同的活性成分时其适宜的膨胀值是不同的，对于本发明的保妇康栓而言，膨胀载体的膨胀值小于3，优选的是在2-3之间效果最佳。

本发明的膨胀材料选自棉、纤维、树脂、聚氨酯海绵、纤维素纤维、纸、无纺织物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收剂、水凝胶；纤维素纤维包括木浆粕、棉、人造丝、粘胶纤维、Lyocell纤维；纤维包括合成纤维或天然纤维，合成纤维包括聚烯烃、聚酯、聚酰胺、人造丝、高吸收性纤维、聚丙烯腈系纤维、粘胶纤维、再生纤维素纤维；天然纤维包括羊毛、棉、亚麻、大麻、黄麻、苎麻和木浆粕。

本发明的基质选自但不限于半合成脂肪酸甘油酯、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蜡、水溶性壳聚糖、硬脂酸聚烃氧（40）酯、吐温80、甘油明胶、聚氧乙烯硬脂酸酯、水溶性壳聚中的一种或两种以上的混合，其中还包括吸收促进剂选自月桂氮

酮、二甲基亚砜、十四烷醇、辛酸、油酸中的一种或两种。

聚乙二醇遇体温不熔化能缓缓溶于体液中，但对粘膜有刺激作用，因此CN100490887C所公开的保妇康栓存在刺激性的问题。如果为彻底解决问题而不使用聚乙二醇，实现其发明的目的是不可能的，虽然加入20%以上的水可避免刺激性，但是栓剂中含有过多的水分，导致疗效降低、容易变质等多种问题的出现。

本发明提供了一种可以不用聚乙二醇即可解决栓剂药物融变时限相对较长，药栓表面粗糙，裂纹、尾部偶尔有碎粒等技术问题。特别是临床效果还更优良。下面的两种不含聚乙二醇的基质均可实现本发明的目的。

本发明的含有膨胀载体的保妇康栓的一种基质的重量份组成为：

吐温80 75       甘油明胶 3400。

本发明的含有膨胀载体的保妇康栓的第二种基质的重量份组成为：

吐温80 75       聚氧乙烯硬脂酸酯 1551。

本发明的第三、四种含有膨胀载体的保妇康栓的基质，目的是证明，即使基质还包括聚乙二醇类，也可以实现本发明的目的。

硬脂酸聚烃氧（40）酯 1235    月桂氮

酮 17.5

聚乙二醇4000 200             聚乙二醇200 120。

本发明的第四种含有膨胀载体的保妇康栓各基质原料的重量份组成为：

吐温-80 18.5        聚乙二醇4000 944

聚乙二醇400 472。

本发明的带有膨胀载体的保妇康栓的有益效果在于，使用方便并且避免污染衣物、起效时间快并且作用时间较长、能够将活性药物均匀分布在整个阴道壁及子宫颈并渗入到粘膜皱褶深部。更令人意想不到的是，即使不使用聚乙二醇和几乎不使用水的条件下，仍然可以实现上述技术效果。临床证明：棉条型保妇康栓总疗效为100.0%与对照组总疗效96.4%比较有显著差异（P<0.01），对霉菌性阴道炎有效率为96.2%，老年性阴道有效率为96.6%。

下面通过试验例对本发明的技术效果做进一步说明：

试验例1 临床研究

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：湿热瘀滞所致的带下病，症见带下量多、色黄、时有阴部瘙痒。

2、妇科检查：霉菌性阴道炎分泌物增多，外阴可见红斑；、老年性阴道炎上皮皱襞消失、萎缩、菲薄，阴道粘膜充血，部分患者有散在小出血点或点状出血斑；宫颈糜烂表现为白带增多、引导出血不规则。

（三）试验病例标准

1、纳入病历标准：符合霉菌、老年性阴道炎诊断的已婚妇女。

2、排除病例标准：妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

（四）评分标准

按0～3分的4级评分标准进行。临床分度，即0分为正常，1分为轻度，2分为中度，3分为重度。

（五）治疗方法

1、治疗组：使用棉条型保妇康栓进行治疗，每日一枚，连用7天为一疗程。

2、对照组：普通保妇康栓治疗，每日一枚，连用7天为一疗程。

（六）观察项目

（1）症状；（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；（4）细菌培养。

（七）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常，积分转为0。

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转，疗后较疗前积分降低2/3以上。

3、有效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转，疗后较疗前积分降低1/3以上。

4、无效：治疗后较治疗前无变化。

二、治疗结果

（一）总疗效（见表1）

表1 总疗效表

两组比较有非常显著差异（P<0.01）

（二）两组治疗前后积分变化比较（见表2）

表2 两组治疗前后积分变化比较表

两组治疗后积分有非常显著差异（P>0.01）。

（三）两组对霉菌性阴道炎的比

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

（四）两组对治疗老年性阴道炎的比较

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

三、结论

棉条型保妇康栓总疗效为100.0%与对照组总疗效96.4%比较有显著差异（P<0.01）。对霉菌性阴道炎有效率为96.2%；老年性阴道有效率为96.6%。治疗组对各种阴道炎的疗效与对照组相比较均有非常显著差异（P<0.01）。在验证其疗效过程中，未发现任何毒副作用，安全可靠，疗效显著。

试验例2 毒理研究

1、急性毒性试验：

豚鼠阴道内给予该药临床日用量150倍的剂量，一次投药，连续观察7天，结果所有动物健存，其饮食、活动、毛发、排泄物均未发现异常，肉眼尸检亦未发现异常。

2、长期毒性试验：给豚鼠阴道内该药大剂量组中剂量组，小剂量组投药4周，结果对豚鼠的体重、血象、肝、肾功能均无影响，对心、肝、脾、肺、肾、子宫的病理检查，亦无明显变化。

3、粘膜刺激试验：给白色雌兔阴道内一次投药观察，结果24小时局部和全身无明显反应，处死动物取出阴道粘膜肉眼及镜下均未见病例改变。

上述结果表明，棉条型保妇康栓急性毒性和长期毒性试验及粘膜刺激试验均未见毒副反应，临床应用安全可靠。

附图说明

图1实施例1的带有膨胀棉条的保妇康栓；

图2实施例1所使用的膨胀棉条。

具体实施方式

实施例1

成份 莪术油82g 冰片75g 吐温80 75g 甘油明胶3400g 膨胀棉条1000g

制法 将莪术油81g与吐温8075g，混匀，冰片75g加乙醇适量溶解，与上述油溶液混合均匀。取一半混合液置于塑料定型栓瓶中，放入膨胀棉条，充分侵润，放冷后，继续加入另外一半混合液，冷却后取出，制成1000粒，即得。

结合图1所示的实施例1带有膨胀棉条的保妇康栓1，含药层1将膨胀载体2半包围，膨胀棉条的轴向长于径向，经测试，膨胀载体的膨胀值为2。结合图2所示，所用的棉条尾部带有拉线4，表面设有龙骨5。

实施例2

处方 莪术油82g 冰片75g 吐温80 75g 聚氧乙烯硬脂酸酯1551g 膨胀棉条1200g

制法 将莪术油75g与吐温80混匀，冰片用适量的乙醇溶解，与上述油溶液混合均匀。另取聚氧乙烯硬脂酸酯1551g，置水浴上熔化，加入上述药液，充分搅匀，灌入栓剂模中，放入膨胀棉条，冷却后取出，制成1000粒，即得。

实施例3

处方 莪术油82g 冰片75g 硬脂酸聚烃氧（40）酯1235g 月桂氮

酮17.5g 聚乙二醇4000 200g 聚乙二醇200 120g 膨胀棉条800g

制法 将莪术油和冰片加入适量的乙醇中，搅拌使溶解。另取硬脂酸聚烃氧（40）酯1235g和聚乙二醇4000 200g，加热使熔化，加入聚乙二醇200 120g和月桂氮

酮17.5g，搅匀，加入上述药液，搅匀，灌入栓剂模中，放入膨胀棉条，冷却后取出，制成1000粒，即得。

实施例4

处方 莪术油82g 冰片75g 吐温-80 18.5g 聚乙二醇4000 944g聚乙二醇400 472g 膨胀棉条1600g

制法 将莪术油和冰片加入适量的乙醇中，搅拌使溶解。另取吐温-80和聚乙二醇4000 944g，加热使熔化，加入聚乙二醇400 472g，搅匀，加入上述药液，搅匀，灌入栓剂模中，放入膨胀棉条，冷却后取出，制成1000粒，即得。

实施例5.泊洛沙姆（poloxamer）

处方 莪术油70g 冰片100g 硬脂酸聚烃氧（40）酯1200g 月桂氮

酮15g poloxamer-188 400g膨胀棉条1800g

制法 将莪术油和冰片加入适量的乙醇中，搅拌使溶解。另取硬脂酸聚烃氧（40）酯1200g和poloxamer-188 400g，加热使熔化，加入月桂氮

酮15g，搅匀，加入上述药液，搅匀，灌入栓剂模中，放入膨胀棉条，冷却后取出，制成1000粒，即得。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (15)

1.一种含有膨胀载体的保妇康栓，为包括活性成分与基质的阴道栓剂，其特征在于，所述保妇康栓还包括由膨胀材料所制成的轴向长于径向的可膨胀的膨胀载体，至少一部分所述活性成分与至少一部分所述基质形成含药层涂敷在所述膨胀载体表面，所述膨胀载体的膨胀值大于1.5，所述活性成分与膨胀载体的重量份配比为：

莪术油 60-100 冰片 60-100 膨胀载体 500-2000。

2.如权利要求1所述含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述活性成分与膨胀载体的重量份配比为：

莪术油 82 冰片 75 膨胀载体 800-1200。

3.如权利要求1所述含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，每枚所述栓剂的重量为1.5-5g，所述活性成分、基质和膨胀载体的重量比为0.2-1.2∶1-6∶1-6。

4.如权利要求1所述含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，另一部分所述活性成分与另一部分所述基质浸润在膨胀载体内，另一部分所述活性成分包括不少于5%总重量的莪术油和/或不少于5%总重量的冰片。

5.如权利要求3所述含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，另一部分所述活性成分包括不少于50%总重量的莪术油和/或不少于50%总重量的冰片。

6.如权利要求1所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述含药层呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，膨胀载体的后端连有拉线，沿所述膨胀载体的表面轴向或径向有若干龙骨。

7.如权利要求1所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述保妇康栓含水量小于8%，优选的妇康栓含水量为0.1-2%。

8.如权利要求1所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述膨胀载体吸水后，每枚的最大吸水量不小于6毫升，优选的每枚最大吸水量为10-25毫升。

9.如权利要求1所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述膨胀载体的膨胀值小于3。

10.如权利要求8所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述膨胀材料选自棉、纤维、树脂、聚氨酯海绵、纤维素纤维、纸、无纺织物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收剂、水凝胶；纤维素纤维包括木浆粕、棉、人造丝、粘胶纤维、Lyocell纤维；纤维包括合成纤维或天然纤维，合成纤维包括聚烯烃、聚酯、聚酰胺、人造丝、高吸收性纤维、聚丙烯腈系纤维、粘胶纤维、再生纤维素纤维；天然纤维包括羊毛、棉、亚麻、大麻、黄麻、苎麻和木浆粕。

11.如权利要求1所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，制成所述基质的原料包括硬脂酸聚烃氧（40）酯、吐温80、甘油明胶、月桂氮

酮、聚氧乙烯硬脂酸酯。

12.如权利要求11所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述保妇康栓各原料的重量份组成为：

莪术油 82     冰片 75

吐温80 75    甘油明胶 3400。

13.如权利要求11所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述栓剂各原料的重量份组成为：

莪术油 82     冰片 75

吐温80 75   聚氧乙烯硬脂酸酯 1551。

14.如权利要求11所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述基质还包括聚乙二醇类基质，所述保妇康栓各原料的重量份组成为：

莪术油 82                  冰片 75

硬脂酸聚烃氧（40）酯1235   月桂氮

酮 17.5

聚乙二醇4000 200           聚乙二醇200 120。

15.如权利要求11所述的含有膨胀载体的保妇康栓，其特征在于，所述基质还包括聚乙二醇类基质，所述保妇康栓各原料的重量份组成为：

莪术油 82       冰片 75

吐温-80 18.5    聚乙二醇4000 944

聚乙二醇400 472。

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