CN103340822A - 益康唑或其盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种益康唑或其盐阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括益康唑或其盐、脂溶性基质和膨胀载体，该栓剂充分膨胀，可使含药层与阴道内壁充分接触，防止药液外流；所述膨胀栓中还包括叔丁基羟基类化合物，可防止益康唑被氧化，提高了益康唑的稳定性；本发明还提供膨胀栓的制备方法和检测方法；本发明所提供的益康唑或其盐阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，并且，所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

益康唑或其盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种益康唑或其盐阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

益康唑，化学名为1-[2,4-二氯-β-（4-氯苄氧基）苯乙基]咪唑，其结构如下：

益康唑的溶解性差，将其制备成硝酸盐或盐酸盐等盐形式，其溶解性有所改善，但水溶性仍不好。

益康唑或其盐主要用于皮肤或粘膜感染，目前临床上主要应用硝酸益康唑的制剂，所述制剂包括硝酸益康唑的乳膏剂、溶液剂、喷雾剂、膜剂和栓剂等。如，CN101518514中公开了含有硝酸益康唑、聚乙二醇400等的微乳气雾剂；CN1899617公开了复方硝酸益康唑成膜凝胶组合物；陈华标（陈华标,孙言才.益康唑栓的研制及临床应用[J],医院制剂,2001,10(8)：26-27）公开了由益康唑和半合成脂肪酸甘油酯组成的栓剂；但针对念珠菌性外阴阴道炎的治疗中，栓剂的疗效要好于其他剂型，应用广泛。

但普通的益康唑或其盐栓剂仍存在如下问题：1.不易清洁，容易污染衣物；2.活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效；3.益康唑或其盐与基质混合不均匀，不易结合；4.栓剂中益康唑容易被氧化；4.药物起效快，有效给药时间短；5.用药后存在峰谷现象、血药浓度不稳定等。

发明内容

为了解决上述技术问题，增加益康唑或其盐的稳定性，充分发挥疗效，本发明研究了一种益康唑或其盐阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述益康唑或其盐阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

具体技术方案如下：

本发明提供一种益康唑或其盐阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括益康唑或其盐、脂溶性基质、羊毛脂、叔丁基羟基类化合物和可膨胀的膨胀载体，所述益康唑或其盐与脂溶性基质、羊毛脂、叔丁基羟基类化合物形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述膨胀栓各成分的重量份数比为：

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述益康唑或其盐阴道膨胀栓各成分的重量份数比为：

其中，所述益康唑盐为硝酸盐、盐酸盐等，优选硝酸盐；所述脂溶性基质选自半合成脂肪酸甘油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈酸酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述叔丁基羟基类化合物选自叔丁基对羟基茴香醚和/或2,6-二叔丁基羟基甲苯；所述膨胀载体在饱和吸收后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向膨胀值。

栓剂的生物利用度受主药和赋形剂的影响，主药的性质不稳定，将影响栓剂的生物利用度，现有技术栓剂中的益康唑容易被氧化，但是有些氧化剂例如亚硫酸盐类不适合在栓剂中应用，其可与基质发生作用，所以本发明加入了一定量的叔丁基羟基类化合物，并对其种类进行了优选，所述叔丁基羟基类化合物能够有效地抑制益康唑被氧化，并且不与基质相互作用，提高了栓剂的稳定性，保证了栓剂的疗效；本领域技术人员认为益康唑或其盐以水溶性基质释放为好，但本发明人通过大量的实验，证明水溶性基质影响益康唑或其盐的释放，进一步影响益康唑或其盐的疗效，所以在益康唑或其盐阴道膨胀栓中加入适宜的脂溶性基质，益康唑或其盐可获得更好的释放；所述益康唑或其盐阴道膨胀栓中还加入了羊毛脂，所述羊毛脂可起到粘合剂的作用，促进益康唑或其盐和脂溶性基质的混合，防止栓剂分裂，但如果所述羊毛脂的用量超过13重量份，会导致栓剂过硬，影响其应用。

更进一步，本发明所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的含药层还包括重量份为20-40份的泊洛沙姆和10-20份的吸收阻滞剂；所述吸收阻滞剂选自海藻酸钠、卡波姆或羟丙甲纤维素中的一种或多种。

本发明所述膨胀栓剂中还加入了泊洛沙姆，泊洛沙姆的HLB值为29，具有较强的表面活性作用，在本发明中，其作为表面活性剂不仅能增加药物与粘膜的接触面积，而且可以增强制剂的渗透，增强其抗菌作用的发挥。由于益康唑或其盐水溶解性差，泊洛沙姆还起到增溶剂的作用，增加益康唑或其盐在膨胀栓剂中的溶解度。

为了进一步延长药物的疗效，使“药物长效分层释放”，本发明所述膨胀栓进一步包括吸收阻滞剂。所述的吸收阻滞剂的加入延长药物对阴道的作用时间，延长疗效，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性。

此外，泊洛沙姆具有一定形成凝胶的作用，与吸收阻滞剂一起可使含药层粘附于阴道组织，不但能进一步防止药物渗漏，同时对延长益康唑或其盐阴道膨胀栓在阴道内的保留时间，延长药物作用疗效起到了辅助作用。

栓剂的一个优点就是可以避免口服药物的首过效应，但是部分栓剂中的药物在直肠熔化或溶解后，都会向直肠上部扩散，影响药物的生物利用度。经试验发现，直肠上静脉对益康唑或其盐存在着吸收作用，为了减少药物自直肠上静脉的吸收，本发明将益康唑或其盐阴道膨胀栓分成上下两层，所述膨胀栓的上层为空白基质层，所述空白基质层包括脂溶性基质；所述膨胀栓的下层为药物基质层，所述药物基质层包括益康唑或其盐、脂溶性基质、羊毛脂和叔丁基羟基类化合物；所述空白基质层中脂溶性基质和药物基质层中脂溶性基质的重量份数比为1:1-3。

进一步，所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的药物基质层还包括泊洛沙姆和吸收阻滞剂。

所述膨胀栓的空白基质层阻止了药物向上静脉的扩散，减少药物自上静脉经门静脉进入肝脏的量，避免了肝脏的首过效应，提高了膨胀栓剂的生物利用度，还可减少药物的副作用。

本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的益康唑或其盐遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明益康唑或其盐遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了益康唑或其盐阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)空白基质层的制备：将脂溶性基质置于水浴中加热熔融，倒入栓模中；

2)药物基质层的制备：

a.将脂溶性基质和羊毛脂置于水浴中加热熔融；

b.将益康唑或其盐、叔丁基羟基类化合物和吸收阻滞剂过80-100目筛，加入a步骤中，混合均匀，制得混合粉；

c.将泊洛沙姆置于水浴中加热熔融；

d.将b步骤的混合粉加入c步骤中，混合均匀，制得药物基质层；

3)将含药层的混合物预热，倒入空白基质层的栓模中；

4)插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述益康唑或其盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述益康唑或其盐阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

a.先沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述硝酸益康唑膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

进一步，所述重量差异测定方法包括：

a.取所述益康唑或其盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

取所述硝酸益康唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

更进一步，所述重量差异测定方法包括：

取所述硝酸益康唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

本发明所提供的益康唑或其盐阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述益康唑或其盐阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾与磷酸氢二钾各2.5g，加水溶解并稀释至1000ml)-甲醇(10:30)为流动相；检测波长为232nm。分别取硝酸益康唑对照品与硝酸咪康唑对照品，加甲醇溶解并稀释制成每ml中各含0.1mg的混合溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，硝酸益康唑与硝酸咪康唑峰的分离度应符合要求。

测定法取重量差异项下的含药基质，切碎使混合均匀。精密称取适量（约相当于硝酸益康唑20mg)，置200ml量瓶中，置70～75℃水浴中温热熔融，加甲醇150ml,置70～75℃水浴中，振摇使硝酸益康唑溶解，放冷，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝酸益康唑对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇75ml使溶解，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所提供的益康唑或其盐阴道膨胀栓具有高效、长效、稳定性高等有益效果，并且该益康唑或其盐阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使益康唑或其盐阴道膨胀栓的含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效。本发明所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓中的叔丁基羟基类化合物阻止了益康唑被氧化，提高了栓剂的生物利用度，且所述叔丁基羟基类化合物避免了其他抗氧剂与基质相互作用的缺点；泊洛沙姆和吸收阻滞剂的组合应用了“药物长效分层释放”技术，其可协同地延长药物的作用时间，延长药物疗效。

附图说明图1实施例样品体外释放度曲线

具体实施方式

实施例1

成分	含量（mg）
		益康唑	150
半合成脂肪酸甘油酯	1500
		羊毛脂	50
叔丁基对羟基茴香醚	150
		棉条	1000

制备方法：

a.按处方量称取半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂，置于水浴中加热熔融；

b.不断搅拌下加入盐酸益康唑、叔丁基对羟基茴香醚，混合均匀，得混合物；

c.b步骤混合物，灌注在膜栓中，插入棉条，冷却定型，制成卵形栓剂。

实施例2

成分	含量（mg）
		硝酸益康唑	220
半合成棕榈酸酯	1000
		硬脂酸丙二醇酯	1000
羊毛脂	70
		2,6-二叔丁基羟基甲苯	300
棉条	2250

制备方法：按实施例1方法制备成鱼雷形。

实施例3

成分	含量（mg）
		硝酸益康唑	200
半合成脂肪酸甘油酯	1000
		半合成山苍子酯	800
羊毛脂	110
		叔丁基对羟基茴香醚	270
泊洛沙姆	350
		海藻酸钠	175
棉条	1600

制备方法：

a.按处方量称取半合成脂肪酸甘油酯、半合成棕榈酸酯和羊毛脂，置于水浴中加热熔融；

b.不断搅拌下加入盐酸益康唑、叔丁基对羟基茴香醚和卡波姆，混合均匀，得混合物；

c.将泊洛沙姆置于水浴中加热熔融；

d.将b步骤混合物加入c步骤中混合均匀，灌注在膜栓中，插入棉条，冷却定型，制成棒形栓剂。

实施例4

成分	含量（mg）
		盐酸益康唑	210
半合成脂肪酸甘油酯	400
		硬脂酸丙二醇酯	1500
羊毛脂	130
		叔丁基对羟基茴香醚	130
2,6-二叔丁基羟基甲苯	150
		泊洛沙姆	400
卡波姆	200
		棉条	600

制备方法：按实施例3方法制备成圆锥形栓剂。

实施例5

制备方法：

1)空白基质层的制备：将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，倒入栓模中；

2)药物基质层的制备：

a.将半合成山苍子酯和羊毛脂置于水浴中加热熔融；

b.将益康唑或其盐、叔丁基对羟基茴香醚过80目筛，加入a步骤中，混合均匀，制得药物基质层；

3)将含药层的混合物预热，倒入空白基质层的栓模中；

4)插入棉条，冷却定型，制成子弹形栓剂。

实施例6

制备方法：按实施例5方法制成圆柱形。

实施例7

制备方法：按实施例5方法制成鸭嘴形。

实施例8

制备方法：按实施例5方法制备成卵形栓剂。

试验例1稳定性试验

对上述实施例3-8的样品进行温度和湿度的影响因素试验，以含量和外观形状为参考指标，结果见表1和2。

表1实施例样品在温度为28±2℃的试验结果

表2实施例样品在相对湿度为75%的试验结果

由表1和表2可以看出，加入叔丁基羟基类化合物的益康唑或其盐阴道膨胀栓都具有很好的稳定性，且外观形状无变化。

试验例2溶出度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例5、6、7和8的硝酸益康唑膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出5-8的益康唑或其盐阴道膨胀栓药物在24h内缓慢释放；说明吸收阻滞剂和泊洛沙姆可协同地延长膨胀栓剂对阴道的作用时间，延长疗效。

试验例3膨胀值测定试验

取所述硝酸益康唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8的膨胀值如表3所述。

表3实施例1-8益康唑或其盐阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（cm）	膨胀后平均直径(cm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.17	20.61	1.69	合格
实施例2	12.05	21.03	1.74	合格
					实施例3	11.94	18.71	1.57	合格
实施例4	12.11	22.06	1.82	合格
					实施例5	12.01	21.57	1.79	合格
实施例6	11.98	20.75	1.73	合格
					实施例7	12.14	22.24	1.83	合格
实施例8	12.20	22.62	1.85	合格

试验例4重量差异测定试验

取所述硝酸益康唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带，伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛；

2、妇科检查：外阴肿胀，表皮可剥脱；小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡。典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-50岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用益康唑盐阴道膨胀栓进行治疗（实施例5的硝酸益康唑膨胀栓），每日一粒，连用3天为一疗程。

2、对照组：使用硝酸益康唑栓治疗，每日一粒，连用3天为一疗程。

（五）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查好转；

4、无效：治疗后较治疗前无变化。

二、治疗结果

（一）治疗组和对照组对念珠菌性外阴阴道炎治疗效果比较见表4。

表4两组对念珠菌性外阴阴道炎治疗效果比较

两组比较有显著差异（P<0.01）。

三、结论

益康唑盐阴道膨胀栓对念珠菌性外阴阴道炎的有效率为96.3%，与对照组相比均有显著差异（P<0.01）；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (10)

1.一种益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括益康唑或其盐、脂溶性基质、羊毛脂、叔丁基羟基类化合物和可膨胀的膨胀载体，所述益康唑或其盐与脂溶性基质、羊毛脂、叔丁基羟基类化合物形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数比为：

2.如权利要求1所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数比为：

所述益康唑盐为硝酸盐；所述脂溶性基质选自半合成脂肪酸甘油酯、半合成山苍子酯、半合成棕榈酸酯或硬脂酸丙二醇酯中的一种或多种；所述叔丁基羟基类化合物选自叔丁基对羟基茴香醚和/或2,6-二叔丁基羟基甲苯；所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向膨胀值。

3.如权利要求2所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药层还包括重量份为20-40份的泊洛沙姆和10-20份的吸收阻滞剂；所述吸收阻滞剂选自海藻酸钠、卡波姆或羟丙甲纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1-3任一所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓为双层膨胀栓，所述膨胀栓的上层为空白基质层，所述空白基质层包括脂溶性基质；所述膨胀栓的下层为药物基质层，所述药物基质层包括益康唑或其盐、脂溶性基质、羊毛脂和叔丁基羟基类化合物；所述空白基质层中脂溶性基质和药物基质层中脂溶性基质的重量份数比为1:1-3。

5.如权利要求4所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述药物基质层还包括泊洛沙姆和吸收阻滞剂。

6.如权利要求1-3或5任一所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条；所述含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

7.如权利要求5所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)空白基质层的制备：将脂溶性基质置于水浴中加热熔融，倒入栓模中；

2)药物基质层的制备：

a.将脂溶性基质和羊毛脂置于水浴中加热熔融；

b.将益康唑或其盐、叔丁基羟基类化合物和吸收阻滞剂过80-100目筛，加入a步骤中，混合均匀，制得混合粉；

c.将泊洛沙姆置于水浴中加热熔融；

d.将b步骤的混合粉加入c步骤中，混合均匀，制得药物基质层；

3)将药物基质层的混合物预热，倒入空白基质层的栓模中；

4)插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

8.如权利要求1-3、5或7任一所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述益康唑或其盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述益康唑或其盐阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

9.如权利要求8所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述益康唑或其盐阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述益康唑或其盐阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述益康唑或其盐阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的益康唑或其盐阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述硝酸益康唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述硝酸益康唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

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