CN103520087B - 聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛和基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质中的稀释剂的加入可以利于聚甲酚磺醛在栓剂内的分散，提高栓剂的含量均匀度；所述渗透泵阴道膨胀栓能够使聚甲酚磺醛零级平稳释放，栓剂发挥药效更加均一，平缓，同时还可以延长聚甲酚磺醛对阴道的作用时间，并且所述稀释剂还可以促进聚甲酚磺醛的渗透；本发明所提供的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

聚甲酚磺醛，为间甲酚磺酸与甲醛聚合物的水溶液，含有聚甲酚磺醛为45.0%-55.0%，所述聚甲酚磺醛为红棕色的粘稠液体，强酸性，能与水任意混合；所述聚甲酚磺醛具有广谱抗菌作用，通过强酸和蛋白凝固作用杀灭细菌、真菌和滴虫等多种病原微生物；能选择地作用于发生病变的上皮细胞及异位的柱状上皮，使之凝固、变性、脱落，并促进组织修复，而对正常的鳞状上皮细胞无影响，目前临床上主要用于治疗宫颈糜烂、宫颈炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等各类阴道炎、外阴瘙痒、使用子宫托造成的压迫性溃疡。

现有技术中所述的聚甲酚磺醛制剂主要包括聚甲酚磺醛注射剂、凝胶剂和栓剂，在治疗例如阴道炎等妇科疾病时，栓剂的使用最广，可被大多数患者接受，疗效更好。

目前对聚甲酚磺醛栓剂的研究较少；聚甲酚磺醛本身为粘稠的液体，在栓剂中分布不均匀，不利于与其他辅料混合，含量均匀度差；同时聚甲酚磺醛属于强酸性物质，在制成栓剂时可以保持阴道内的酸性环境，但由于其释放不稳定，常出现阴道内聚甲酚磺醛栓的浓度分布不均匀，出现阴道局部酸性过高的问题；并且普通聚甲酚磺醛栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，使聚甲酚磺醛在栓剂内均匀分散，提高其含量均匀度，本发明研究了一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛、基质和可膨胀的膨胀载体；所述聚甲酚磺醛与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

聚甲酚磺醛4-20

基质50-200

膨胀载体50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

聚甲酚磺醛5-15

基质100-180

膨胀载体80-250

所述基质是氢化油、水溶性基质和硬脂酸酯的混合物，所述硬脂酸酯的重量份数占混合物的5%-10%。所述基质能够有助于聚甲酚磺醛释放，并且能够使栓剂表面更加光滑，提高患者的依从性。

更进一步，所述氢化油为氢化蓖麻油，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述硬脂酸为乙二醇单硬脂酸酯，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，本发明所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-20份的稀释剂，所述稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的一种或多种。所述稀释剂与聚甲酚磺醛混合成固体形式，可以提高栓剂中聚甲酚磺醛的含量均匀度，利于聚甲酚磺醛在栓剂中的分散。

进一步优选，现有技术中由于聚甲酚磺醛属于强酸性物质，制成普通栓剂后的释放不稳定，常出现阴道内部分位置的酸性过高，使患者出现不适感，现有技术中的缓释制剂能够使活性成分缓慢的释放，但是所述缓释制剂仍不能使聚甲酚磺醛达到零级平稳释放的目的，为了解决上述技术问题，本发明将所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的最外层包裹半透性包衣制得渗透泵阴道膨胀栓，所述半透性包衣上带有至少一个释药孔；所述半透性包衣包括重量份为2-10份的高分子材料和3-12份的增塑剂；所述高分子材料包括甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯共聚物或2-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种与甲基丙烯酸十二酯的混合物，所述增塑剂包括鲸蜡醇、硬质醇、肉豆蔻醇或硬脂酸中的一种或多种；所述释药孔的直径为0.3-0.5毫米，所述膨胀栓包衣后增重1%-4%，本发明通过对半透性包衣材料的选择及对释药孔直径的控制，克服阴道局部聚甲酚磺醛浓度过高，疗效不稳定的技术问题，可使聚甲酚磺醛达到零级平稳释放的技术效果，并且所半透性包衣还可增加膨胀栓剂的稳定性，提高栓剂的疗效。

更进一步优选，本发明所述高分子材料为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯的混合物，所述甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯的重量份数比为4-8：1-5。通过对高分子材料进一步的优选，使能够进一步体现本发明所述渗透泵阴道膨胀栓平稳释药的有益效果，使患者产生舒适感的同时，能够保证更持久的药效，药效长达24h，提高患者的依从性；同时本发明所述的稀释剂还有促进聚甲酚磺醛渗透的作用。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明聚甲酚磺醛遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融；

b.将稀释剂粉碎，过80-100目筛，搅拌下缓慢加入聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物；

c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂；

3)半透性包衣的制备：

d.将高分子材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂，制成乙醇均一液；

4)将膨胀栓置于包衣锅中，用步骤d所述的均一液喷雾包衣，冷冻干燥，制得半透性包衣膨胀栓，包衣后增重1%-4%；

5)采用机械钻孔或激光打孔在半透性包衣膨胀栓表面打出0.3-0.5毫米的释药孔，制成渗透泵阴道膨胀栓。

本发明所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：：

1)膨胀值测定方法：

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓具有含量均匀度高等有益效果，并且该聚甲酚磺醛阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述含药基质中的稀释剂的加入可以利于聚甲酚磺醛在栓剂内的分散，提高栓剂的含量均匀度；同时本发明将所述的膨胀栓制成渗透泵阴道膨胀栓，膨胀栓剂的稳定性显著提高，同时应用了“药物长效分层释放”技术，所述渗透泵阴道膨胀栓能够使聚甲酚磺醛零级平稳释放，栓剂发挥药效更加均一、平缓，同时还可以延长聚甲酚磺醛对阴道的作用时间，延长疗效，并且所述稀释剂还可以促进聚甲酚磺醛的渗透。

附图说明

图1实施例5-8所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和对照实施例9的栓剂的

体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将氢化蓖麻油、泊洛沙姆和乙二醇单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.搅拌下将聚甲酚磺醛加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯、可可豆脂和月桂酸甘油三酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将甘露醇粉碎，过80目筛，搅拌下缓慢加入聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物；

c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.5g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.6_g。

实施例4

制备方法：按实施例2方法制成100枚球形栓剂，每枚重约3.0g。

实施例5

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将氢化蓖麻油、泊洛沙姆和乙二醇单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将山梨醇粉碎，过100目筛，搅拌下缓慢加入聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物；

c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.7g；

3)半透性包衣的制备：

d.将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯溶于乙醇中，搅拌下加入硬脂酸，制成乙醇均一液；

4)将膨胀栓置于包衣锅中，用步骤d所述的均一液喷雾包衣，冷冻干燥，制得半透性包衣膨胀栓，包衣后增重2%；

5)采用机械钻孔在半透性包衣膨胀栓表面打出0.3毫米的释药孔，制成渗透泵阴道膨胀栓。

实施例6

制备方法：按实施例5方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约1.9g,包衣增重1%，释药孔直径为0.5毫米。

实施例7

制备方法：按实施例4方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g，包衣增重4%，释药孔直径为0.4毫米。

实施例8

制备方法：按实施例4方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.5g，包衣增重3%，释药孔直径为0.3毫米。

对照实施例9

制备方法：

a.将氢化蓖麻油、泊洛沙姆和乙二醇单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯与聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物；

c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得混合物；

d.将c步骤的混合物倒入栓模中，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约1.6g；

试验例1含量均匀度测定试验

含量均匀度检测法参见：参照2010版《中国药典》附录XE含量均匀度检查法。

取实施例2-8的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和对照实施例9的聚甲酚磺醛栓各10粒，精密称定，置锥形瓶中，加水50ml与酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显淡粉色，每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.0的聚甲酚磺醛，测定每粒以标示量为100的相对含量X，并计算出平均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A（），所述测定结果见表1。

表1所述样品含量均匀度测试结果

由表1可知实施例2-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的A+1.80S值均小于15，得出上述实施例2-8中的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的含量均匀度均符合标准，实施例2-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的含量均匀度与对照实施例9栓剂相比有所显著提高。

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例5-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9所述的聚甲酚磺醛栓剂，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含聚甲酚磺醛的标示量（%）、融变时限，实施例4-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9所述的聚甲酚磺醛栓剂的加速试验结果见表2。

表2实施例5-8的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9的聚甲酚磺醛栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例5-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有聚甲酚磺醛的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而实施例9所述的聚甲酚磺醛普通栓剂在高湿下放置2个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且所述聚甲酚磺醛栓剂中聚甲酚磺醛的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓与聚甲酚磺醛栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例5-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9的聚甲酚磺醛栓剂，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含聚甲酚磺醛的标示量（%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例5-6所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例7-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9的聚甲酚磺醛栓剂的长期试验结果见表4。

表3实施例5-6所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例7-8的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9的聚甲酚磺醛栓剂的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例5-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有聚甲酚磺醛的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而实施例9所述的聚甲酚磺醛普通栓剂栓剂放置6个月后，栓剂颜色发生变化，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述聚甲酚磺醛栓剂中聚甲酚磺醛的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓与聚甲酚磺醛栓剂相比稳定性显著提高。

试验例3体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例5-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓和实施例9的栓剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例5-8所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓与对照实施例9相比，聚甲酚磺醛阴道膨胀算在24h内零级平缓释放。

试验例4膨胀值测定试验

方法一

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示。

表5实施例1-8聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.05	20.09	1.67	合格
实施例2	11.91	19.88	1.67	合格
					实施例3	12.27	21.45	1.75	合格
实施例4	12.19	22.36	1.83	合格
					实施例5	12.24	21.89	1.79	合格
实施例6	12.08	22.04	1.82	合格
					实施例7	12.22	21.47	1.76	合格
实施例8	12.31	20.58	1.67	合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例5重量差异测定试验

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

Claims (10)

1.一种聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括聚甲酚磺醛、基质和可膨胀的膨胀载体；所述聚甲酚磺醛与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

聚甲酚磺醛4-20

基质50-200

膨胀载体50-400

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质选自羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油选自氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯选自甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油选自分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯选自木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物选自阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为5-20份的稀释剂，所述稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的一种或多种；

所述膨胀栓的最外层包裹半透性包衣制得渗透泵阴道膨胀栓，所述半透性包衣上带有至少一个释药孔；所述半透性包衣包括重量份为2-10份的高分子材料和3-12份的增塑剂；所述高分子材料包括甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯共聚物或2-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种与甲基丙烯酸十二酯的混合物，所述增塑剂包括鲸蜡醇、硬质醇、肉豆蔻醇或硬脂酸中的一种或多种；所述释药孔的直径为0.3-0.5毫米，所述膨胀栓包衣后增重1％-4％。

2.如权利要求1所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

聚甲酚磺醛5-15

基质100-180

膨胀载体80-250

所述基质是氢化油、水溶性基质和硬脂酸酯的混合物，所述硬脂酸酯的重量份数占混合物的5％-10％。

3.如权利要求2所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述氢化油为氢化蓖麻油，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述硬脂酸为乙二醇单硬脂酸酯，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

4.如权利要求1所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述高分子材料为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯的混合物，所述甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸十二酯的重量份数比为4-8：1-5。

5.如权利要求1-4任一所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

6.如权利要求1所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融；

b.将稀释剂粉碎，过80-100目筛，搅拌下缓慢加入聚甲酚磺醛，混合均匀，制得混合物；

c.搅拌下将b步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂；

3)半透性包衣的制备：

d.将高分子材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂，制成乙醇均一液；

4)将膨胀栓置于包衣锅中，用步骤d所述的均一液喷雾包衣，冷冻干燥，制得半透性包衣膨胀栓，包衣后增重1％-4％；

5)采用机械钻孔或激光打孔在半透性包衣膨胀栓表面打出0.3-0.5毫米的释药孔，制成渗透泵阴道膨胀栓。

7.如权利要求1-4任一所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

8.如权利要求7所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述聚甲酚磺醛阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

10.如权利要求9所述的聚甲酚磺醛阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。