CN103735491B - 克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括克林霉素磷酸酯及基质形成的含药基质和膨胀载体；在含药基质内加入木糖醇、没食子酸十二酯和三甘油辛癸酸酯，所制成的膨胀栓具有稳定性高，分散均匀等效果；同时膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，克服了克林霉素磷酸酯的引湿性，释药速度快，进入阴道内迅速起效；且所提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯，化学名为（2S-反式）-6-（1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰胺基）-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯；其为白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味苦，有引湿性；在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中几乎不溶；克林霉素磷酸酯为林可霉素的半合成衍生物，是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素，在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解成克林霉素发挥药理活性；主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性；用于治疗革兰氏阳性菌和厌氧菌去、引起的各种感染性疾病。

临床上应用的克林霉素磷酸酯制剂主要包括注射液、凝胶及栓剂，其中注射液由于存在胃肠道副作用，限制其应用；而凝胶剂的给药剂量又不容易控制，所以在治疗细菌性阴道炎方面，克林霉素磷酸酯栓的应用更为广泛，疗效更显著。如，姚荣成等（姚荣成,袁建平,周慧.克林霉素磷酸酯栓剂的研制[J],中国生化药物杂志,2002,23(2)：87-88）公开了一种由克林霉素磷酸酯和半合成脂肪酸酯制成的栓剂；该栓剂制备工艺简单，并进一步对稳定性进行了考察，但是该栓剂的稳定性仍不理想，且药物释放缓慢；且普通克林霉素磷酸酯栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，进一步提高克林霉素磷酸酯栓的稳定性，本发明提供一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为5-25份的克林霉素磷酸酯，重量份为71-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，克林霉素磷酸酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；克林霉素磷酸酯的重量份按克林霉素计；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；优选地，合成脂肪酸酯为witepsol；天然脂肪酸酯为可可豆脂；其中，witepsol和可可豆脂的重量份数比为5.7-9.5:1。

由于克林霉素磷酸酯很容易降解，容易结块，导致在栓剂内的分散不均匀，为了克服上述技术问题，本发明的含药基质还包括重量份为2-7份的木糖醇和重量份为0.5-2份的没食子酸十二酯。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为5-20份的三甘油辛癸酸酯。其中，三甘油辛癸酸酯作为乳化剂，起到分散克林霉素磷酸酯的目的，使克林霉素磷酸酯更均匀地分散在膨胀栓内，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效。

由于克林霉素磷酸酯具有很强的引湿性，为了进一步提高膨胀栓的稳定性，本发明在膨胀栓的外层包裹薄膜包衣；该薄膜包衣可防止膨胀栓与水份接触，提高了膨胀栓的稳定性；其中，薄膜包衣包括重量份为15-30份的包衣材料和重量份为2-6份的增塑剂，其中，包衣材料为聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的混合物，聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的重量份数比为1:3:3-6；增塑剂包括丙二醇、甘油或聚丙二醇中的一种或多种。

为了提高膨胀栓的释药速度，本发明的薄膜包衣还包括重量份为0.8-1.5份的司盘60。

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

薄膜包衣：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂；

3）薄膜包衣：

e.薄膜包衣液的制备：将包衣材料、增塑剂和司盘60溶于无水乙醇中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

f.将步骤2）制得的栓剂放入包衣锅内，喷涂薄膜包衣液，使栓剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

g.反复f步骤的操作，使薄膜包衣增重1-4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得包裹膨胀栓的薄膜包衣。

本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

g.取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定，测定方法如下：

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾10.54g，加水775ml使溶解，用85%磷酸溶液调节pH至2.5）-乙腈（775:225）为流动相；检测波长为210nm；理论板数按克林霉素磷酸酯峰计算，应不低于1500；克林霉素磷酸酯与相邻峰的分离度应符合规定；

测定法取克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓10粒，精密称取适量（约相当于克林霉素磷酸酯10mg），置具塞锥形瓶中，加流动相溶解并稀释成每1ml中约含0.48mg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克林霉素磷酸酯对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中C18H33ClN2O5S的含量，即得。

本发明所提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使克

林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止

药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的含药基质

内加入了木糖醇、没食子酸十二酯和三甘油辛癸酸酯，所制成的膨胀

栓具有稳定性高，活性成分不易结块，分散均匀等效果；同时膨胀栓

的外层包裹薄膜包衣，克服了克林霉素磷酸酯的引湿性，进一步提高

了膨胀栓的稳定性；同时在薄膜包衣内加入司盘60，提高了膨胀栓的

释药速度，使该膨胀栓进入阴道内迅速起效。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将witepsol和可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例3

制备方法：按实施例2的方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和柯克姆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约2.0g。

实施例5

制备方法：按实施例4的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.0g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和香果脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.2g；

3）薄膜包衣：

e.薄膜包衣液的制备：将聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶及聚丙二醇溶于无水乙醇中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

f.将步骤2）制得的栓剂放入包衣锅内，喷涂薄膜包衣液，使栓剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

g.反复f步骤的操作，使薄膜包衣增重4%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得包裹膨胀栓的薄膜包衣。

实施例7

制备方法：按实施例6的方法制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约3.2g，包衣增重1%。

实施例8

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将witepsol和可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.6g；

3）薄膜包衣：

e.薄膜包衣液的制备：将聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶、甘油及司盘60溶于无水乙醇中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

f.将步骤2）制得的栓剂放入包衣锅内，喷涂薄膜包衣液，使栓剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

g.反复f步骤的操作，使薄膜包衣增重2%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得包裹膨胀栓的薄膜包衣。

实施例9

制备方法：按实施例8的方法制成100枚圆柱栓剂，每枚重约3.0g，包衣增重2%。

实施例10

制备方法：将半合成混合脂肪酸甘油酯置于水浴中加热融化，待温度降至50℃，加入克林霉素磷酸酯搅匀，倾入涂及润滑剂的栓模中，置于冰箱中迅速冷却，刮平后起模，制得100枚栓剂。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取本发明的实施例2-9的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓作为样品，取实施例10的克林霉素磷酸酯栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含克林霉素磷酸酯的量（标示量%）、融变时限及有关物质（单个）的量，试验结果见表1；

表1本发明的样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有克林霉素磷酸酯的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而普通的克林霉素磷酸酯栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且克林霉素磷酸酯的含量显著下降，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓与克林霉素磷酸酯栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取本发明的实施例2-9的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓作为样品，取实施例10的克林霉素磷酸酯栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12、个月、18个月、24个月、36个月取样，检测膨胀栓的性状、含克林霉素磷酸酯的量（标示量%）、融变时限及有关物质（单个）的量，试验结果见表2；

表2本发明的样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有克林霉素磷酸酯的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而普通的克林霉素磷酸酯栓剂放置12个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置18个月后，栓剂表面发生破裂现象；且克林霉素磷酸酯栓剂中克林霉素磷酸酯的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓与克林霉素磷酸酯栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例2膨胀值测定

方法一

取克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的膨胀值如表3所示；

表3实施例1-9克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.72	19.28	1.64	合格
实施例2	12.03	21.32	1.77	合格
					实施例3	12.15	22.08	1.82	合格
实施例4	12.26	20.56	1.68	合格
					实施例5	11.98	21.78	1.82	合格
实施例6	11.87	20.69	1.74	合格
					实施例7	12.06	22.57	1.87	合格
实施例8	12.17	21.69	1.78	合格
					实施例9	12.34	22.35	1.81	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4对细菌性阴道炎的治疗效果

1.试验病例：收治患者细菌性阴道炎患者62例，年龄均在21-55岁之间，排除妊娠和哺乳期患者；

2.诊断标准：

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛；

妇科检查：分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；

实验室检查：在分泌物中显微镜下可发现线索细胞；

3.分组及给药：将62例细菌性阴道炎，随机分成治疗组31例和对照组31例；治疗组均给予实施例8的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，对照组给予克林霉素磷酸酯栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程；

4.观察项目

4.1治疗性观察

（1）症状；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；

（4）细菌培养；

4.2安全性观察

（1）一般体检项目；

（2）血、尿、便常规化验；

（3）心、肝、肾功能检查；

4.3不良反应观察

在用药期间出现的任何异常症状，体征，实验室检查，都应认真分析，仔细鉴别；

5.疗效评定标准：

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常；

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转；

无效：治疗后较治疗前无变化；

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表4；

表4两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较

7.结论：

克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓对细菌性阴道炎的有效率为96.8%，与对照组相比较具有差异性（P<0.05）；在验证其疗效过程中，未发现任何不良反应及异常现象。

Claims (11)

1.一种克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-25份的克林霉素磷酸酯，重量份为71-200份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述克林霉素磷酸酯与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述克林霉素磷酸酯的重量按克林霉素计；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为2-7份的木糖醇和重量份为0.5-2份的没食子酸十二酯。

2.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物。

3.如权利要求2所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为witepsol；所述天然脂肪酸酯为可可豆脂；所述witepsol和可可豆脂的重量份数比为5.7-9.5:1。

4.如权利要求1所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的三甘油辛癸酸酯。

5.如权利要求4所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，所述薄膜包衣包括重量份为15-30份的包衣材料和重量份为2-6份的增塑剂，所述包衣材料为聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的混合物，所述聚乙烯醇缩丁醛、药用糖和明胶的重量份数比为1:3:3-6；所述增塑剂包括丙二醇、甘油或聚丙二醇中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述薄膜包衣还包括重量份为0.8-1.5份的司盘60。

7.如权利要求6所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

薄膜包衣：

8.如权利要求1-7任一所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求6所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将克林霉素磷酸酯与木糖醇和没食子酸十二酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将三甘油辛癸酸酯加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂；

3)薄膜包衣：

e.薄膜包衣液的制备：将包衣材料、增塑剂和司盘60溶于无水乙醇中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

f.将步骤2)制得的栓剂放入包衣锅内，喷涂薄膜包衣液，使栓剂表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

g.反复f步骤的操作，使薄膜包衣增重1-4％，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得包裹膨胀栓的薄膜包衣。

10.如权利要求1-7任一所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

$\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

11.如权利要求10所述的克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述克林霉素磷酸酯阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。