CN103520085B - 克霉唑或其盐膨胀栓及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种克霉唑或其盐膨胀栓,所述膨胀栓由克霉唑或其盐、脂溶性基质和可膨胀的膨胀载体组成；本发明还涉及膨胀栓的制备方法。本发明所提供的克霉唑或其盐膨胀栓采用了独创的七项领先技术，其中膨胀载体的加入应用了“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化剂型”、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术；膨胀栓剂中的泊洛沙姆和缓释材料应用了“药物长效分层释放”技术；本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓具有高效、长效、安全、副作用小、防止药液外流，清理阴道防止二次感染的功效等有益效果。

Description

克霉唑或其盐膨胀栓及制备方法

本申请是申请号为201310182125.6、申请日为2013年05月17日、发明名称为“克霉唑或其盐膨胀栓及制备方法和检测方法”的母案的分案申请。

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种克霉唑或其盐膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

克霉唑，化学名为1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑，溶于无水乙醇、丙酮，几乎不溶于水，其结构式如下：

克霉唑或其盐为咪唑类广谱抗真菌药，对各种真菌如念球菌、假丝酵母菌等均有抑制作用。其主要通过选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，改变细胞膜通透性，使细胞内物质流失，致真菌死亡。

克霉唑或其盐毒性较大，口服可有胃肠道反应、肝功能异常及白细胞减少等副作用。目前临床上主要应用克霉唑或其盐外用制剂，其中以栓剂最为常用，克霉唑或其盐栓剂主要用于治疗念珠菌性外阴阴道炎和假丝酵母菌性外阴阴道炎。

期刊文献中张石革（张石革.克霉唑栓的制备[J],医院药学杂志,1981,1(2)：41）公开了由克霉唑、山梨醇液、聚乙二醇400和聚乙二醇4000组成的栓剂；周琳等（周琳,王伯初.克霉唑栓含量和有关物质的测定[J],中国药业,2011,20(5):22-24）公开了由克霉唑、硬脂酸聚烃氧（40）酯和聚乙二醇1500组成的栓剂；王承裕（王承裕.克霉唑在甘油明胶栓中的分散方法[J],北京医学院学报，1979,2:120-121）公开了由克霉唑、吐温60和甘油明胶组成的栓剂。

上述栓剂中普遍存在以下问题：1.不易清洁，容易污染衣物；2、活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效；3.药物起效快，有效给药时间短。

为了解决上述技术问题，并且发挥活性成分的最佳效果，本发明人研究了一种克霉唑或其盐膨胀栓，该栓剂吸水后充分膨胀，可使含药层与阴道内壁充分接触，防止药液外流；该栓剂中加入了泊洛沙姆，不仅起到表面活性剂的作用，还可增加克霉唑或其盐的溶解性，提高药物的疗效，延长药物释放的时间；缓释材料和吸收阻滞剂的加入进一步延长了药物的疗效，具有多层长效释放的效果。

发明内容

本发明提供一种高效、安全、作用时间长的克霉唑或其盐膨胀栓及其制备方法和检测方法。

具体技术方案如下：

本发明提供一种克霉唑或其盐膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的克霉唑或其盐、50-300份的脂溶性基质和可膨胀的膨胀载体，所述克霉唑或其盐与脂溶性基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。

所述的克霉唑盐包括克霉唑盐酸盐、硝酸盐等。

进一步，本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓包括重量份为15-22份的克霉唑或其盐、150-200份的脂溶性基质和60-245份的可膨胀的膨胀载体，所述克霉唑或其盐与脂溶性基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体沿径向膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀式载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。

本发明提供的克霉唑或其盐膨胀栓还包括重量份为1-15份的羊毛脂，所述脂溶性基质为半合成脂肪酸甘油酯。

本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓中的脂溶性基质选自重量份比为1:1-2.5的半合成棕榈酸酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，或重量份比为1:1.5-3的半合成山苍子酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物。

栓剂的生物利用度受主药和赋形剂的影响，现有技术中认为克霉唑以水溶性基质释放为好。但本发明人通过大量的实验，证明水溶性基质对克霉唑的吸附量较大，影响药物的疗效。在克霉唑或其盐膨胀栓中加入适宜的脂溶性基质和/或与其它赋形剂的混合物，克霉唑可获得更好的释放，基质对药物的吸附量降低。如在膨胀栓中加入半合成脂肪酸甘油酯，不但可充分发挥克霉唑或其盐膨胀栓的疗效，并且对克霉唑或盐的吸附量也非常小；加入的羊毛脂可起到粘合剂的作用，防止栓剂分裂，但如果所述羊毛脂的用量超过15重量份，会导致栓剂过硬，影响其应用。所述膨胀栓剂中的脂溶性基质还可以是半合成棕榈酸酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物或半合成山苍子酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，单硬脂酸丙二醇酯的混合物中含有亲脂性基团，同时还含有亲水性基团，可在油水两相间发生作用，降低水油界面张力，避免栓剂分离，提高栓剂质量。当调整半合成棕榈酸酯和单硬脂酸丙二醇酯的重量比为1:1-2.5时，或半合成山苍子酯和单硬脂酸丙二醇酯的比1:1.5-3时，能更好地促进膨胀栓各成分的混合，从而增加膨胀栓的稳定性。

进一步，本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓还包括重量份为10-25份的泊洛沙姆。

更进一步，本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓还包括重量份为1-10份的吸收阻滞剂和5-25份的缓释材料。其中，所述的吸收阻滞剂选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、卡波姆中的一种或多种；缓释材料选自羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

泊洛沙姆的HLB值为29，具有较强的表面活性作用，在本发明中，其作为表面活性剂不仅能增加药物与粘膜的接触面积，而且可以增强制剂的渗透，增强其抗菌作用的发挥。由于克霉唑溶解性差，泊洛沙姆还起到增溶剂的作用，增加克霉唑或其盐在膨胀栓剂中的溶解度。

为了进一步延长药物的疗效，使“药物长效分层释放”，本发明所述膨胀栓进一步包括吸收阻滞剂和缓释材料。所述的吸收阻滞剂和缓释材料的加入延长药物对阴道的作用时间，延长疗效，一天给药一次，药效长达24小时，克服了现有技术中栓剂起效快，作用时间短，患者依从性差的问题。

此外，泊洛沙姆具有一定形成凝胶的作用，与缓释材料一起可使含药层粘附于阴道组织，不但能进一步防止药物渗漏，同时对延长克霉唑或其盐膨胀栓在阴道内的保留时间，延长药物作用疗效起到了辅助作用。

本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的克霉唑或其盐遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明克霉唑或其盐遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明的克霉唑或其盐膨胀栓，其膨胀载体在饱和吸水时的轴向膨胀值也大于1.1。

本发明提供了克霉唑或其盐膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

a.将脂溶性基质置40-90℃水浴中加热熔化；

b.将克霉唑或其盐、吸收阻滞剂和缓释材料过80-100目筛，加入a步骤中，混合均匀，得混合物；

c.将泊洛沙姆置60-90℃水浴加热熔化；

d.将步骤b的混合物加入c步骤中，混合均匀，得混合物2；

e.将混合物2灌注在塑料定型栓壳中，插入膨胀载体，冷却定型。

本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”，该技术制备方法简单，工艺步骤少，适合工艺化生产。

本发明另一方面还提供了所述克霉唑或其盐膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述克霉唑或其盐膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；或者沿所述克霉唑或其盐膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述克霉唑或其盐及其盐酸盐膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{cc}p=\frac{h}{H}& P=\frac{r}{R}\\ \left(I\right)& \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径。

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述克霉唑或其盐膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述克霉唑或其盐膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

a.先沿所述克霉唑或其盐膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；或者先在一个角度沿所述克霉唑或其盐膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述克霉唑或其盐膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi或膨胀后平均直径ri；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{cc}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}& P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(I\right)& \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述克霉唑膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

进一步，所述重量差异测定方法包括：

a.取所述克霉唑或其盐膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

取所述克霉唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

更进一步，所述重量差异测定方法包括：

取所述克霉唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

本发明所提供的克霉唑或其盐膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述克霉唑或其盐膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（70：30）（用10%磷酸调节pH值至5.7～5.8）为流动相；检测波长为215nm。取克霉唑对照品、二苯基-（2-氯苯基）甲醇对照品适量，加70%甲醇溶解并稀释制成每1ml中分别含0.04mg与0.03mg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，理论板数按克霉唑峰计算不低于4000，克霉唑峰与二苯基-（2-氯苯基）甲醇峰的分离度应大于2.0。

测定法取本品重量差异项下的含药基质，切成碎末，取适量，置蒸发皿中，水浴上加热至熔化，并不断搅拌，使混合均匀，冷却，精密称取适量（约相当于克霉唑40mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，置50℃水浴中加热，时时振摇使溶解，然后取出强烈振摇5分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，用70%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤膜滤过，精密量取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取克霉唑对照品适量，精密称定，加70%甲醇溶解并定量稀释制成每1ml约含0.04mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所提供的克霉唑或其盐膨胀栓具有高效、长效、安全、副作用小等有益效果，并且该克霉唑或其盐膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的克霉唑或其盐膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使克霉唑或其盐膨胀栓的含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效。本发明所述的克霉唑或其盐膨胀栓中的泊洛沙姆和缓释材料及吸收阻滞剂的组合应用了“药物长效分层释放”技术，其可协同地延长药物的作用时间，延长药物疗效。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

a.按处方量称取半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂，置于40℃水浴中加热熔化；

b.不断搅拌下加入克霉唑，混合均匀，得混合物；

c.将b步骤混合物灌注在塑料定型栓壳中，插入棉条，冷却定型，制成鸭嘴形栓剂。

实施例2

制备方法：按实施例1方法制备成子弹形。

实施例3鱼雷形克霉唑膨胀栓

制备方法：按实施例1方法制备成鱼雷形膨胀栓。

实施例4

制备方法：

a.按处方量称取半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂，置于90℃水浴中加热熔化；

b.将克霉唑加入a步骤中，混合均匀，得混合物；

c.将泊洛沙姆置90℃水浴加热熔化；

d.将步骤b的混合物加入c步骤中，混合均匀，得混合物2；

e.将混合物2灌注在塑料定型栓壳中，插入弹性纤维，冷却定型制成鱼雷形栓剂。

实施例5

制备方法：按实施例4方法制备成圆锥形栓剂。

实施例6

制备方法：按实施例4方法制备卵形栓剂。

实施例7

制备方法：

a.按处方量称取半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂，置于80℃水浴中加热熔化；

b.将克霉唑、卡波姆和羟丙甲纤维素过100目筛，加入a步骤中，混合均匀，得混合物；

c.将泊洛沙姆置75℃水浴加热熔化；

d.将步骤b的混合物加入c步骤中，混合均匀，得混合物2；

e.将混合物2灌注在塑料定型栓壳中，插入棉条，冷却定型，制成圆柱形栓剂。

实施例8

制备方法：按实施例7方法制备成鸭嘴形栓剂。

实施例9

制备方法：按实施例7方法制备成鱼雷形栓剂。

实施例10

制备方法：按实施例7方法制备成棒形栓剂。

试验例1：溶出度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例1、5-10的克霉唑膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样5mL，并及时补液5mL，用高效液相色谱法检测溶出百分率。

表一本发明样品的溶出度（%）试验结果

从表中可以看出泊洛沙姆的加入使药物溶出缓慢，可使药物溶出延长4h左右，当加入吸收阻滞剂和缓释材料后，药物在24h后，才溶出完全，进一步增加了药物对阴道的作用，延长了疗效。

试验例2：膨胀值测定

取所述克霉唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的膨胀值如表二所述。

表二实施例1-10克霉唑或其盐膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（cm）	膨胀后平均直径(cm)	膨胀值(倍)	结果
					施例1	12.04	18.29	1.52	合格
施例2	12.11	18.90	1.56	合格
					施例3	12.06	20.01	1.66	合格
施例4	11.98	22.06	1.84	合格
					施例5	12.05	22.02	1.83	合格
施例6	11.96	22.18	1.85	合格
					施例7	12.12	22.06	1.82	合格
施例8	11.94	23.40	1.93	合格
					施例9	12.10	21.06	1.74	合格
施例10	12.01	22.14	1.84	合格

试验例3：重量差异测定

取所述克霉唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-10所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4：临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：外阴瘙痒、灼痛或伴有尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状、或伴有局部刺激症状。

2、妇科检查：宫颈及阴道粘膜充血，分泌物异常；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味（胺试验阳性）。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-45岁，符合细菌、滴虫诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用克霉唑膨胀栓进行治疗（实施例7的克霉唑膨胀栓），每日一粒，连用7天为一疗程。

2、对照组：使用克霉唑栓治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常，积分转为0。

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转。

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转。

4、无效：治疗后较治疗前无变化。

二、治疗结果

（一）总疗效（见表1）

表1总疗效表

两组比较有非常显著差异（P<0.01）

（二）两组对念珠菌性外阴阴道炎治疗效果比较

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

（三）两组对假丝酵母菌性外阴阴道炎治疗效果比较

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

三、结论

克霉唑膨胀栓总疗效为98.6%与对照组总疗效83.7%比较有显著差异（P<0.01）。对念珠菌性外阴阴道炎的有效率为98.4%；对假丝酵母菌性外阴阴道炎96.9%。治疗组对各种阴道炎的疗效与对照组相比较均有非常显著差异（P<0.01）。在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (7)

1.一种克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的克霉唑或其盐、脂溶性基质和可膨胀的膨胀载体，所述脂溶性基质的重量份数为50-300份；所述克霉唑或其盐与脂溶性基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1；所述脂溶性基质选自重量份比为1:1-2.5的半合成棕榈酸酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，或重量份比为1:1.5-3的半合成山苍子酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物；所述膨胀栓还包括重量份为10-25份的泊洛沙姆。

2.如权利要求1所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为15-22份的克霉唑或其盐、150-200份的脂溶性基质和60-245份的可膨胀的膨胀载体，所述克霉唑或其盐与脂溶性基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。

3.如权利要求1所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓还包括重量份为1-10份的吸收阻滞剂和5-25份的缓释材料，所述吸收阻滞剂选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、卵磷脂、卡波姆中的一种或多种；缓释材料选自羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

4.如权利要求1-3任一所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线。

5.如权利要求1-3任一所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

6.如权利要求1-3任一所述的克霉唑或其盐膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后轴向的膨胀值大于1.1。

7.如权利要求3所述的克霉唑或其盐膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a.将脂溶性基质置40-90℃水浴中加热熔化；

b.将克霉唑或其盐、吸收阻滞剂和缓释材料过80-100目筛，加入a步骤中，混合均匀，得混合物；

c.将泊洛沙姆置60-90℃水浴加热熔化；

d.将步骤b的混合物加入c步骤中，混合均匀，得混合物2；

e.将混合物2灌注在塑料定型栓壳中，插入膨胀载体，冷却定型。