CN103720640B - 聚维酮碘阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种聚维酮碘阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括聚维酮碘及基质形成的含药基质和膨胀载体；本发明将聚维酮碘与囊材和预凝胶淀粉制成微囊，减少了聚维酮碘的发挥，同时起到缓慢释药的作用；在含药基质内还加入壬苯聚醇-10、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、硬脂醇和硅酸铝镁，制成的膨胀栓，稳定性高，不易变形，不易酸败，不易融化，并具有很好的润滑性；并且所提供的聚维酮碘阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

聚维酮碘阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种聚维酮碘阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

聚维酮碘，化学名为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物与碘的复合物，碘有效含量为9-12%；其为黄棕色至红棕色无定型粉末；在水中或乙醇中溶解，在乙醚或三氯甲烷中不溶。

现有技术公开多种聚维酮碘的制剂，包括片剂、口服液、凝胶剂、软膏及栓剂等；但在治疗妇科疾病的病症中，聚维酮碘栓由于其独特的性质，应用最为广泛，2010版中国药典记载了聚维酮碘栓，其临床上用于治疗念珠菌性外阴阴道病、细菌性阴道炎及混合感染性阴道炎，并取得了显著的疗效；此外，CN102335120公开了一种聚维酮碘泡腾栓，该栓剂包括聚维酮碘、碳酸氢钠、酒石酸、S-40、聚乙二醇6000；CN1679621公开了一种聚维酮碘胶囊栓，其包括聚维酮碘、聚乙二醇-32甘油月桂酸酯与稳定剂混合物，注入硬胶囊中；但是由于聚维酮碘存在多种碘型体，且易挥发；栓剂的有效期短，质量不能保证，稳定性不理想，粘附性差；通常的技术手段是通过加入稳定剂碘酸钾来减少聚维酮碘的挥发，但是效果仍不理想；且普通聚维酮碘栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高聚维酮碘栓的稳定性，减少聚维酮碘的挥发，本发明提供一种聚维酮碘阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述聚维酮碘阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种聚维酮碘阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为10-35份的聚维酮碘，重量份为66-215份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，聚维酮碘与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、凝胶基质、水溶性基质、氢化油或分馏油中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

凝胶基质包括卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、凝胶基质或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，本发明的基质为天然脂肪酸酯和凝胶基质的混合物；所述天然脂肪酸酯和凝胶基质的重量份数比为8-15:1；优选地，天然脂肪酸酯为可可豆脂，凝胶基质为卡波姆，其中，可可豆脂和卡波姆的重量份数比为12:1。

由于聚维酮碘易挥发，性质不稳定，制成栓剂后，影响栓剂的稳定性；因此本发明将聚维酮碘制成聚维酮碘微囊，将聚维酮碘包裹在特殊的微囊内，可防止聚维酮碘的挥发，提高膨胀栓的稳定性，其中该聚维酮碘微囊还包括重量份为5-27份的囊材和2-7.5份的预凝胶淀粉；囊材包括硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。本发明在聚维酮碘微囊内加入预凝胶淀粉其能够与聚维酮碘形成胶束，与囊材协同地稳定聚维酮碘的作用，防止其挥发；所述聚维酮碘微囊还能够起到缓慢释放聚维酮碘的效果，使膨胀栓缓慢发挥疗效，达到“药物长效分层释放”的效果，药效作用持久。

进一步的改进，本发明的囊材优选为硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其中硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的重量份数比为1:3.3-8.5；囊材优选硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物能够起到更好的稳定作用。

为了促进膨胀栓内各成分的混合，利于膨胀栓的成型，本发明的含药基质还包括重量份为5-15份的壬苯聚醇-10。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为6.5-16份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；为了进一步提高膨胀栓的稳定性，促进活性成分的分散，本发明的含药基质进一步增加了作为乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

为了提高各成分的稠度，增加基质的熔点，本发明的含药基质还包括重量份为1-5份的硬脂醇和重量份为0.6-1.5份的硅酸铝镁。同时加入的硬脂醇和硅酸铝镁的混合物还起到很好的润滑效果。

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明聚维酮碘阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了聚维酮碘阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：

将聚维酮碘加入囊材中，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为5-10μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊与壬苯聚醇-10混合均匀，制得混合物；

d.将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入体积比为1:1的乙醇中，混匀，加入步骤c的混合物，冷冻干燥，制得冻干混合物；

e.将冻干混合物加入步骤a的熔融物中，搅拌下加入硬脂醇和硅酸铝镁，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了聚维酮碘阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述聚维酮碘阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述聚维酮碘阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

g.取所述聚维酮碘阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述聚维酮碘阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述聚维酮碘阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述聚维酮碘阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述聚维酮碘阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述聚维酮碘阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取聚维酮碘阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取聚维酮碘阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的聚维酮碘阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述聚维酮碘阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅦA电位滴定法测定，测定方法如下：

取聚维酮碘阴道膨胀栓5粒，置烧杯中，加水120ml，搅拌使聚维酮碘溶解，照电位滴定法，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定；枚1ml硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于12.69mg的碘。

本发明所提供的聚维酮碘阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该聚维酮碘阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，聚维酮碘阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，及“药物长效分层释放”技术；该膨胀载体可使聚维酮碘阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明将聚维酮碘与囊材和预凝胶淀粉制成微囊后，减少了聚维酮碘的挥发，提高了膨胀栓的稳定性，同时该膨胀栓具有缓慢释药，药效持久的特点；在含药基质内依次加入壬苯聚醇-10、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、硬脂醇和硅酸铝镁，制成的膨胀栓具有药物分散均匀，性质稳定，不易变形，不易酸败，不易融化，具有很好的润滑性等特点。

附图说明

图1实施例2-8的聚维酮碘阴道膨胀栓的体外释放度测定试验；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将可可豆脂和卡波姆置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将聚维酮碘加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将乌桕脂和海藻酸置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：将聚维酮碘加入硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮中，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为5μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.6g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：将聚维酮碘加入硬脂酸甘油酯和邻苯二甲酸醋酸纤维素，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为5μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊与壬苯聚醇-10混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将香果脂和海藻酸钠置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：将聚维酮碘加入硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮中，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为10μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊与壬苯聚醇-10混合均匀，制得混合物；

d.将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入体积比为1:1的乙醇中，混匀，加入步骤c的混合物，冷冻干燥，制得冻干混合物；

e.将冻干混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例5

制备方法：按实施例4的方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约4.5g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将可可豆脂和卡波姆置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：

将聚维酮碘加入硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮中，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为5-10μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊与壬苯聚醇-10混合均匀，制得混合物；

d.将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入体积比为1:1的乙醇中，混匀，加入步骤c的混合物，冷冻干燥，制得冻干混合物；

e.将冻干混合物加入步骤a的熔融物中，搅拌下加入硬脂醇和硅酸铝镁，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例7

制备方法：按实施例6的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例8

制备方法：按实施例6的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约4.1g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例2-8的聚维酮碘阴道膨胀栓，作为供试品，取CN102335120公开的聚维酮碘泡腾栓作为对照品，将供试品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，测定供试品和对照品的性状、碘含量（实施例2-8中供试品和对照品中有效碘含量与中国药典2010版中聚维酮碘栓中有效碘含量的比值）、融变时限，试验结果见表1；

表1供试品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的聚维酮碘阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的性状符合标准、碘含量、融变时限均未发生明显的变化；而对照品的聚维酮碘栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，发生破裂现象，并且碘含量显著下降，融变时限延长；表明本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓与聚维酮碘栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例2-8的聚维酮碘阴道膨胀栓，作为供试品，取CN102335120公开的聚维酮碘泡腾栓作为对照品，将供试品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月18月、24月、36月取样，测定供试品和对照品的性状、碘含量（实施例2-8中供试品和对照品中有效碘含量与中国药典2010版中聚维酮碘栓中有效碘含量的比值）、融变时限，试验结果见表2；

表2实供试品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的聚维酮碘阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的性状符合标准，碘含量及融变时限均未发生明显的变化；而对照品的聚维酮碘栓剂放置6个月后，栓剂颜色变深，性状改变；放置12个月后，栓剂表面出现斑点，发生破裂现象；碘含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明的聚维酮碘阴道膨胀栓与聚维酮碘栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例2体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例2-8的聚维酮碘阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例2-8的聚维酮碘阴道膨胀栓，在24h内缓慢释放。

试验例3膨胀值测定

方法一

取聚维酮碘阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8的聚维酮碘阴道膨胀栓的膨胀值如表3所示；

表3实施例1-8聚维酮碘阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.33	23.14	1.88	合格
实施例2	12.18	22.68	1.86	合格
					实施例3	12.24	22.95	1.87	合格
实施例4	12.04	20.17	1.67	合格
					实施例5	11.98	21.52	1.80	合格
实施例6	11.86	22.07	1.86	合格
					实施例7	12.19	21.96	1.80	合格
实施例8	12.06	20.73	1.72	合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取聚维酮碘阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8的聚维酮碘阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

1.试验病例：收治患者共135例，均经妇科检查确诊念珠菌性外阴阴道病患者50例，细菌性阴道炎患者45例，混合感染性阴道炎患者40例，年龄均在21-50岁之间，排除妊娠和哺乳期患者；

2.诊断标准：

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛；

妇科检查：念珠菌性外阴阴道病，白色豆渣样分泌物；细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；混合感染性阴道炎分泌物增多，呈脓性；

实验室检查：念珠菌性外阴阴道病阴道分泌物在阴道涂片检查可见白色念球菌及脱落细胞；细菌性阴道炎在分泌物中显微镜下可发现线索细胞；混合感染性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫、霉菌、细菌等；

3.分组及给药：将50例念珠菌性外阴阴道病患者，随机分成治疗组27例和对照组23例；将45例细菌性阴道炎，随机分成治疗组24例和对照组21例；将40例混合感染性阴道炎患者，随机分成治疗组20例和对照组20例；以上治疗组均给予实施例6的聚维酮碘阴道膨胀栓，对照组给予聚维酮碘栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程；

4.观察项目

（1）症状；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；

（4）细菌培养；

5.疗效评定标准：

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常；

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转；

无效：治疗后较治疗前无变化；

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表4、表5和表6；

表4两组对念珠菌性外阴阴道病的治疗效果比较

表6两组对混合感染性阴道炎的治疗效果比较

7.结论：聚维酮碘阴道膨胀栓对念珠菌性外阴阴道病的有效率为100%，对细菌性阴道炎的有效率为95.8%，对混合感染性阴道炎的有效率为95.0%，与对照组相比较均有差异性（P<0.05）；在验证其疗效过程中，未发现任何不良反应及异常现象。

Claims (12)

1.一种聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为10-35份的聚维酮碘，重量份为66-215份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述聚维酮碘与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述聚维酮碘与重量份为5-27份的囊材和2-7.5份的预凝胶淀粉组成聚维酮碘微囊；所述囊材为硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为5-15份的壬苯聚醇-10；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、凝胶基质或水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子油酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述凝胶基质选自卡波姆、海藻酸钠或海藻酸中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为天然脂肪酸酯和凝胶基质的混合物；所述天然脂肪酸酯和凝胶基质的重量份数比为8-15:1。

3.如权利要求2所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述天然脂肪酸酯为可可豆脂，所述凝胶基质为卡波姆，所述可可豆脂和卡波姆的重量份数比为12:1。

4.如权利要求1所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述囊材为硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述硬脂酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮的重量份数比为1:3.3-8.5。

5.如权利要求1所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为6.5-16份的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

6.如权利要求5所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-5份的硬脂醇和重量份为0.6-1.5份的硅酸铝镁。

7.如权利要求6所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

8.如权利要求1-7任一所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；所述聚维酮碘阴道膨胀栓的检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述聚维酮碘阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述聚维酮碘阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述聚维酮碘阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述聚维酮碘阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

9.如权利要求8所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述聚维酮碘阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述聚维酮碘阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述聚维酮碘阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述聚维酮碘阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述聚维酮碘阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述聚维酮碘阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求10所述的聚维酮碘阴道膨胀栓，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。

12.如权利要求6所述的聚维酮碘阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.聚维酮碘微囊的制备：

将聚维酮碘加入囊材中，研磨至均匀，制得聚维酮碘研磨物；将预凝胶淀粉按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将聚维酮碘研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得聚维酮碘初乳；将聚维酮碘初乳置于高压匀质机中乳化，制得聚维酮碘乳液；将聚维酮碘乳液喷雾干燥，制得粒径范围为5-10μm的聚维酮碘微囊；

c.将聚维酮碘微囊与壬苯聚醇-10混合均匀，制得混合物；

d.将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加入乙醇中，所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和乙醇的体积比为1:1；混匀，加入步骤c的混合物，冷冻干燥，制得冻干混合物；

e.将冻干混合物加入步骤a的熔融物中，搅拌下加入硬脂醇和硅酸铝镁，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。