CN103520090A - 替硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括替硝唑、基质和膨胀载体；所述替硝唑进行微粉化处理后，其溶出度增加，栓剂生物利用度提高；所述树脂与微粉化替硝唑形成的树脂复合物可提高栓剂稳定性，并应用了“药物长效分层释放”技术，延长替硝唑对阴道的作用时间，延长疗效，同时保持了阴道内的酸性环境，保持阴道的自清洁功能；所述预胶化淀粉可促进栓剂中各成分的混合，同时提高栓剂的稳定性；所述替硝唑阴道膨胀栓还应用了七项独特的先进技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

替硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种替硝唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

替硝唑，化学名为2-甲基-1-[2-（乙基磺酰基）乙基]-5-硝基-1H咪唑，其结构式如下：

替硝唑为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，在丙酮或氯仿中溶解，在水或乙醇中微溶。

替硝唑，是继甲硝唑之后的新一代抗厌氧菌及抗原虫药，较甲硝唑疗效高，耐受性好，临床主要用于厌氧菌性阴道炎和滴虫性阴道炎。常用剂型主要以片剂、注射剂和栓剂为主，但片剂和注射剂常引起消化系统不良反应；因此替硝唑栓应用更加广泛；如，史雷（史雷.替硝唑泡腾栓制备的工艺研究[J],现代医药卫生,2005,21(23)：3335-3336）公开了一种由替硝唑、混合脂肪酸甘油酯、枸橼酸和氢氧化钠制成的泡腾栓；阳崇德（阳崇德.替硝唑栓制备与含量测定[J],中国药业,1999,8(9)：29-30）公开了一种由替硝唑和明胶、甘油、水制成的栓剂；史雷和阳崇德公开的栓剂处方中，替硝唑的水溶性差，导致替硝唑的生物利用度低，进而影响其抗菌疗效；为了解决上述技术问题，文绍荣等（文绍荣,文湘雄.替硝唑栓的研制及质量控制[J],中国药业,1999,8(1)：37）公开了由替硝唑、乳酸、聚山梨酯80、半合成脂肪酸甘油酯制成的栓剂，所述栓剂中加入了吸收促进剂聚山梨酯80，增加了阴道对替硝唑的吸收促进作用，但是所达到的效果仍不理想；CN1278429公开了一种β-环糊精和替硝唑组成的控释栓，β-环糊精增加了替硝唑的溶解度，但所述控释栓的稳定性不好；现有技术中为了改变活性成分的溶出度差的问题，常加入吸收促进剂，但吸收促进剂的加入会影响基质的性质；而且普通替硝唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，增加替硝唑的稳定性，充分发挥疗效，本发明研究了一种替硝唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述替硝唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种替硝唑阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括替硝唑、基质和可膨胀的膨胀载体，所述替硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述膨胀栓各成分的重量份数比为：

替硝唑           5-25

基质             50-200

膨胀载体         50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

替硝唑           10-22

基质             80-170

膨胀载体         80-250

所述基质为蜡制品和水溶性基质的混合物，所述蜡制品和水溶性基质的重量份数比为1:12-15。所述水溶性基质与蜡制品混合后，能够提高栓剂的融变时限，使栓剂熔化完全，减少水溶性基质对阴道的刺激作用。

更进一步，所述蜡制品为巴西棕榈蜡，所述水溶性基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

由于替硝唑的水溶性差，影响其在阴道内的吸收，影响栓剂的生物利用度，为了提高替硝唑的溶出度，提高栓剂的生物利用度，本发明将替硝唑微粉化，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为10-25μm，其中“d_0.9为10-25μm”指90%颗粒粒径范围为10-25μm。

本发明将替硝唑进行微粉化处理，所述微粉化粒径的d_0.9为10-25μm，现有技术中为了改善活性成分的溶出度，可将活性成分微粉化，但是并不是所有活性成分微粉化后，都能提高活性成分的溶出度，本发明经过大量研究，证明将替硝唑微粉化90%的颗粒粒径控制在10-25μm范围内，可提高替硝唑的溶出度，提高栓剂的生物利用度；若替硝唑微粉化后的粒径小于10μm，溶出度不会随之增加，而且增加生产成本，粉末太细，流动性不好，不利于与其它辅料混合；如果粒径大于25μm，替硝唑的溶出度不好，所以只有将替硝唑微粉化90%的颗粒粒径控制在10-25μm范围内，替硝唑才能获得很好的溶出，所述栓剂的生物利用度才能提高。

优选，本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓的含药基质还包括树脂，所述微粉化替硝唑与树脂形成树脂复合物，所述替硝唑与树脂的重量份比为1:1-3，所述树脂包括

IRP-64、

IRP-69或

IRP-88中的一种或多种；所述树脂复合物，不但增加了替硝唑的稳定性，从而提高栓剂的稳定性，并且替硝唑嵌入到树脂内部，可以起到延缓替硝唑释放的作用，增加栓剂对阴道的作用时间，延长栓剂的疗效；如果树脂的用量少于替硝唑，不利于树脂复合物的形成。

进一步优选，本发明所述含药基质还包括重量份为10-30份的预胶化淀粉。预胶化淀粉可以提高细粉的流动性，促进栓剂各成分的混合，且能够优选与空气中的水分结合，提高栓剂的稳定性。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的替硝唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明替硝唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了替硝唑阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎得粗粉，用超微粉碎法将粗粉微粉化，制得粒径的d_0.9为10-25μm的微粉化替硝唑；

c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下将树脂加入到乙醇液中，混合均匀，干燥，制得树脂复合物；

d.将树脂复合物与预胶化淀粉混合均匀，制得混合物；

e.将d步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀,制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述替硝唑阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述替硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述替硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述替硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述替硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述替硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述替硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述替硝唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述替硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m （Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述替硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取所述替硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的替硝唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述替硝唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.5)-甲醇(80:20)为流动相；检测波长为310nm。理论板数按替硝唑峰计算不低于2000，替硝唑峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；

测定法取所述替硝唑阴道膨胀栓，精密称定，切成碎末，，精密称取适量（约相当于替硝唑120mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，水浴中加并时时振荡使替硝唑溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀；置水浴中冷却1小时，取出后迅速滤过，放至室温，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替硝唑对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含120μg的溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所提供的替硝唑阴道膨胀栓具有高效、稳定性高等有益效果，并且该替硝唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的替硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使替硝唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述微粉化替硝唑解决了替硝唑水溶性差、生物利用度低的技术问题；所述树脂与微粉化替硝唑形成的树脂复合物可提高栓剂稳定性，并应用了“药物长效分层释放”技术，延长替硝唑对阴道的作用时间，延长疗效，同时还可保持阴道内的酸性环境，保持阴道的自清洁功能；所述预胶化淀粉可以使栓剂中各成分的混合更加均匀，同时提高栓剂的稳定性。

附图说明

图1实施例4-8所述替硝唑阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将巴西棕榈蜡、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎，与a步骤的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将黄蜡、聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎，得粗粉，用超微粉碎法将粗粉微粉化，制得微粉化替硝唑，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为25μm；

c.将微粉化替硝唑与a步骤的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约2.7g，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为10μm。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯、甘油三棕榈酸酯和氢化棉籽油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎，得粗粉，用超微粉碎法将粗粉微粉化，制得微粉化替硝唑，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为20μm；

c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下将

IRP-69加入到乙醇液中，混合均匀，干燥，制得树脂复合物；

d.将树脂复合物与a步骤的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约2.2g。

实施例5

制备方法：按实施例4方法制成100枚球形栓剂，每枚重约1.8g，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为15μm。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将巴西棕榈蜡、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎，得粗粉，用超微粉碎法将粗粉微粉化，制得微粉化替硝唑，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为12μm；

c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下将

IRP-69和

IRP-88加入到乙醇液中，混合均匀，干燥，制得树脂复合物；

d.将树脂复合物与预胶化淀粉混合均匀，制得混合物；

e.将d步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀,制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.5g。

实施例7

制备方法：按实施例6方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.8g，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为20μm。

实施例8

制备方法：按实施例6方法制成100圆柱形栓剂，每枚重约5.0g，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为10μm。

实施例9（CN1278429）

制备方法：按CN1278429所公开方法制备。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例4-8所述的替硝唑阴道膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含替硝唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（单个有关物质），实施例4-5所述的替硝唑阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例6-8所述的替硝唑阴道膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂的加速试验结果见表2。

表1实施例4-5所述替硝唑阴道膨胀栓的加速试验结果

表2实施例6-8所述替硝唑阴道膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例4-8所述的替硝唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中替硝唑的标示量和有关物质的量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而实施例9的替硝唑栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色发生变化，表面出现斑点；并且所述替硝唑的含量有所下降，有关物质的量增加，融变时限延长；表明本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓与替硝唑栓剂相比稳定性有所提高。

2.长期试验

取实施例4-8所述的替硝唑阴道膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含替硝唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并将检测结果与0月比较,实施例4-5所述的替硝唑阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例6-8所述的替硝唑阴道膨胀栓和实施例9所述的替硝唑栓剂的长期试验结果见表4。

表3实施例4-5所述替硝唑阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例6-8所述的替硝唑阴道膨胀栓和实施例9的替硝唑栓剂的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例4-8所述的替硝唑阴道膨胀栓，在36个月的长期试验中，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述栓剂表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中替硝唑的标示量和有关物质未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而替硝唑栓剂放置18个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且所述替硝唑的含量下降明显，融变时限显著延长,有关物质的量显著增加；表明放置18个月后，本发明所述的替硝唑阴道膨胀栓与替硝唑栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例4-8所述的替硝唑阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例4-8所述替硝唑阴道膨胀栓在24h内缓慢释放；说明树脂可延长膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效。

试验例3膨胀值测定

方法一

取所述替硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均

大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述替硝唑阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示；

表5实施例1-8替硝唑阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.98	21.33	1.78	合格
实施例2	11.95	22.15	1.85	合格
					实施例3	12.17	23.02	1.89	合格
实施例4	12.25	22.58	1.84	合格
					实施例5	12.03	21.41	1.78	合格
实施例6	12.29	22.13	1.80	合格
					实施例7	12.30	20.81	1.69	合格
实施例8	12.08	22.35	1.85	合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取所述替硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的替硝唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：滴虫性阴道炎主要症状，稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒，可伴有烧灼感、疼痛和性交痛，如伴尿道感染时，有尿频、尿急、尿痛或血尿；厌氧菌性阴道炎，白带增多，有异味，可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感；

2、妇科检查：滴虫性阴道炎，阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴道内有大量白带，呈黄白色、灰黄色稀薄泡沫样分泌物；厌氧菌性阴道炎，较多的稀薄白带，阴道粘膜无红肿或充血；

3、实验室检查：滴虫性阴道炎，显微镜下可见滴虫；厌氧菌性阴道炎，氨试验呈阳性；

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-50岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例6所述的替硝唑阴道膨胀栓进行治疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用替硝唑栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：包括外阴及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：包括镜下、细菌检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表6；

表6两组对滴虫性阴道炎治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	26	22	2	1	1	96.2
对照组	14	10	1	0	3	78.6

两组疗效比较治疗组优于对照组。

（二）两组对厌氧菌性阴道炎的治疗效果比较见表7；

表7两组对厌氧菌性阴道炎治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	32	26	2	3	1	96.9
对照组	17	12	1	1	3	82.3

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

替硝唑阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎和厌氧菌性阴道炎的有效率均达到96%以上，与对照组相比均有显著差异；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (11)

1.一种替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括替硝唑、基质和可膨胀的膨胀载体；所述替硝唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

替硝唑           5-25

基质             50-200

膨胀载体         50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或蜡制品中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

替硝唑           10-22

基质             80-170

膨胀载体         80-250

所述基质为蜡制品和水溶性基质的混合物，所述蜡制品和水溶性基质的重量份数比为1:12-15。

3.如权利要求2所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述蜡制品为巴西棕榈蜡，所述水溶性基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

4.如权利要求1所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述替硝唑为微粉化替硝唑，所述微粉化替硝唑粒径的d_0.9为10-25μm。

5.如权利要求4所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括树脂，所述微粉化替硝唑与树脂形成树脂复合物，所述微粉化替硝唑与树脂的重量份比为1:1-3，所述树脂包括

IRP-64、

IRP-69或

IRP-88中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-30份的预胶化淀粉。

7.如权利要求1-6任一所述的替硝唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求6所述的替硝唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的替硝唑，粉碎，得粗粉，用超微粉碎法将粗粉微粉化，制得粒径的d_0.9为10-25μm的微粉化替硝唑；

c.将微粉化替硝唑溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下将树脂加入乙醇液中，混合均匀，干燥，制得树脂复合物；

d.将树脂复合物与预胶化淀粉混合均匀，制得混合物；

e.将d步骤的混合物加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

9.如权利要求1-6或8任一所述的替硝唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述替硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述替硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述替硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述替硝唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

10.如权利要求9所述的替硝唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述替硝唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述替硝唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述替硝唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述替硝唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m （Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的替硝唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述替硝唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述替硝唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

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