CN103285055A - 复方甲硝唑膨胀栓及其制备工艺和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方甲硝唑膨胀栓，该栓剂是活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E和适宜基质制成的阴道栓剂，栓剂内设有可膨胀的膨胀载体，活性成分与基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。同时提供了一种复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，该方法包括膨胀值测定、重量差异测定等内容。本发明膨胀栓应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，复方甲硝唑膨胀栓含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效。

Description

复方甲硝唑膨胀栓及其制备工艺和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方甲硝唑膨胀栓及其检测方法。

背景技术

复方甲硝唑栓为1997年出版的《卫生部新药转正标准》（第11册)收载的用于老年性阴道炎、滴虫性阴道炎和非特异性阴道炎的治疗的药品，是由甲硝唑、人参茎叶皂甙、维生素E、吐温-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400和水制成的阴道用栓剂，复方甲硝唑栓的配方和工艺也被同年申请的中国专利CN97100656、中国专利CN97116897所记载。复方甲硝唑栓存在如下固有的缺陷：1、不易清洁，容易污染衣物；2、活性药物与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效。为了发挥上述活性成分的最佳效果，研究人员不断的通过调整剂型来改善药物的临床效果，比如2004年申请中国专利CN200410023384公开了保持活性成分未变情况下的制备复方甲硝唑软胶囊的技术，2010年吉林省天泰药业股份有限公司获得了保持活性成分未变情况下的复方甲硝唑泡腾片的SFDA的上市许可。但是，复方甲硝唑泡腾片和复方甲硝唑软胶囊的临床试验并没有达到预期效果，因此，尝试对现有复方甲硝唑栓的改进，并且为了控制产品质量的稳定而制定科学的检测方法，为现有技术领域当务之急。

发明内容

本发明提供了一种具有高效、安全的复方甲硝唑膨胀栓及其制法，同时还提供了一种能够控制上述复方甲硝唑膨胀栓的产品质量的科学检测方法。

本发明的复方甲硝唑膨胀栓，是由活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E作为活性成分和适宜基质制成的阴道栓剂，其中复方甲硝唑膨胀栓内还含有可膨胀的膨胀载体，活性成分与基质形成的含药层涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水时的径向膨胀值大于1.1。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体沿径向膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀式载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.1。

本发明的含药层呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形，或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形。

为了使用方便，本发明所述的复方甲硝唑膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线。膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

本发明的膨胀载体优选自但不限定为棉条，还可以是其他能够膨胀特性无菌材料，如无纺布、弹性纤维等，可以呈圆柱形，圆柱表面可以制成圆头六槽、圆头八槽等多种形状。

本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其含水量小于8%。普通技术人员一直认为，复方甲硝唑栓剂的含水量在8%以上，才能确保栓剂的顺利成型，正如1997年出版的《卫生部新药转正标准》第11册所记载的复方甲硝唑栓剂，其含水量在8.4%以上。令人意外的是，本发明提供的低于8%含水量的技术方案，制得复方甲硝唑膨胀栓的疗效更佳。

进一步说明本发明的低含水量的复方甲硝唑膨胀栓，其含水量为0.1-2%。最佳的是，本发明的复方甲硝唑膨胀栓的制备过程中，不使用水。

为了达到本发明的复方甲硝唑膨胀栓的遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升,优选每粒的最大吸水量为10-25毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方甲硝唑膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低和过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。当然，也不能通过常规的技术手段，增加或减少本发明膨胀载体的吸水量，而认为不在本发明的保护范围之内。

本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其膨胀载体在饱和吸水时的轴向膨胀值也大于1.1。

优选的是，本发明的膨胀载体在饱和吸水时的径向和轴向的膨胀值大于1.5，进一步优选所述径向和轴向的膨胀值为1.5-5。在上述膨胀值范围内，能够最佳发挥甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E的药学活性。当膨胀值超过5时，会增加患者的不舒适度，从而降低药物的依从性，当然，膨胀值超过5的技术方案仍在本发明的保护范围之内。

本发明复方甲硝唑膨胀栓基质为水溶性基质的混合物，所述水溶性基质混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑350-650         人参茎叶总皂苷15-35

维生素E25-55          聚山梨酯-8010-35

聚乙二醇4000400-1900  聚乙二醇400200-1000。

进一步优选的本发明的复方甲硝唑膨胀栓的重量份组成为：

甲硝唑450-550         人参茎叶总皂苷20-30

维生素E30-50          聚山梨酯-8015-30

聚乙二醇4000800-1200  聚乙二醇400400-600。

最优的复方甲硝唑膨胀栓的各成分重量份组成为：

甲硝唑500             人参茎叶总皂苷25

维生素E40             聚山梨酯-8018.5

聚乙二醇4000944       聚乙二醇400472。

本发明复方甲硝唑膨胀栓基质为脂溶性基质的混合物，所述脂溶性基质混合物的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑350-650               人参茎叶总皂苷15-35

维生素E25-55                半合成椰油酯140-1000

单硬脂酸丙二醇酯600-2340。

进一步，优选的所述栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑450                   人参茎叶总皂苷170

维生素E350                  半合成椰油酯625

单硬脂酸丙二醇酯1800。

本发明的复方甲硝唑膨胀栓，其中每粒所述栓剂的重量为1.5-5g（不含膨胀载体的重量），其中活性成分与基质的重量比为1-1.2∶1-6。

进一步，本发明所述的复方甲硝唑膨胀栓，其中每粒所述栓剂的重量优选为2.2g（不含膨胀载体的重量），其中活性成分与基质的重量比为1∶2.5。

本发明的复方甲硝唑膨胀栓的制法可以包括如下步骤：取所述水溶性基质或脂溶性基质混合物置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入膨胀载体，冷却定型制成复方甲硝唑膨胀栓。

该制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”，该技术制备方法简单，工艺步骤少，适合工艺化生产。

本发明另一方面还提供了所述复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定、鉴别方法等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述复方甲硝唑膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；或者沿所述复方甲硝唑膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述复方甲硝唑膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$p=\frac{h}{H}$ $P=\frac{r}{R}$

（I）                          （II）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径。

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述复方甲硝唑膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述复方甲硝唑膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

a.先沿所述复方甲硝唑膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；或者先在一个角度沿所述复方甲硝唑膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述复方甲硝唑膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi或膨胀后平均直径ri；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$ $P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（I）                            （II）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述复方甲硝唑膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值不应理解为对本发明的限定，其他数值范围也在本发明的保护范围内。

进一步，所述重量差异测定方法包括：

a.取所述复方甲硝唑膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述膨胀值测定方法包括进行融变时限检测，还包括下列步骤：

取所述复方甲硝唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

更进一步，所述重量差异测定方法包括：

取所述复方甲硝唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

本发明所提供的复方甲硝唑膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述复方甲硝唑膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法包括：

取复方甲硝唑膨胀栓5粒，刮取含药基质，弃去棉条，精密称定，置水浴上加热至融化，混匀，冷却，精密称取适量（约相当于甲硝唑0.25g），置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）约40ml，微温使甲硝唑溶解，加盐酸溶液（9→1000ml）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）至刻度，摇匀，精密量取上述溶液5ml，置另一100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）至刻度，摇匀，照分光光度法（现行中国药典二部附录）在277nm的波长处测定吸收度，按C₆H₉N₃O₃的吸收系数为377计算，即得。

本发明所提供的复方甲硝唑膨胀栓具有高效、长效、安全、副作用小等有益效果，并且该膨胀栓采用了六项领先技术，所述的复方甲硝唑膨胀栓中的膨胀载体的应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、”阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使复方甲硝唑膨胀栓含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效。

下面通过试验例对本发明的技术效果做进一步说明：

试验例1临床研究

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：外阴瘙痒、灼痛或伴有尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状、或伴有局部刺激症状。

2、妇科检查：宫颈及阴道粘膜充血，分泌物异常；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味（胺试验阳性）。

（三）试验病例标准

1、纳入病历标准：符合细菌、滴虫诊断的已婚妇女，可纳入病例。

2、排除病例标准：18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

（四）评分标准

白带中查到滴虫      10分

白带中查到线索细菌  10分

绝经后妇女患阴道炎  10分

外阴瘙痒灼痛        5分

白带增多            2分

阴道粘膜有出血点    1分

性交痛              1分

尿频、尿急、尿痛    1分

以上累积分在16-20分者为重度；11-15者为中度；5-10分者为轻度。

（五）治疗方法

1、治疗组：使用复方甲硝唑膨胀栓进行治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。

2、对照组：使用复方甲硝唑栓治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。

（六）观察项目

1、治疗性观察

（1）症状

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片

（4）细菌培养。

2、安全性观察

（1）一般体检项目

（2）血、尿、便常规化验。

（3）心、肝、肾功能检查

（七）观察表及纪录方法

制定观察表，检查项目用文字及数字按规定详细纪录。

（八）不良反应观察

在用药期间出现的任何异常症状，体征，实验室检查，都应认真分析，仔细鉴别，详细纪录。

（九）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常，积分转为0。

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转，疗后较疗前积分降低2/3以上。

3、有效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转，疗后较疗前积分降低1/3以上。

4、无效：治疗后较治疗前无变化。

二、治疗结果

（一）总疗效（见表1）

表1总疗效表

两组比较有非常显著差异（P<0.01）

（二）两组治疗前后积分变化比较（见表2）

表2两组治疗前后积分变化比较表

两组治疗后积分有非常显著差异（P>0.01）。

（三）两组对治疗细菌性阴道炎的比较

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

（四）两组对治疗滴虫性阴道炎的比较

两组疗效比较治疗组明显优于对照组（P<0.01）

三、结论

复方甲硝唑膨胀栓总疗效为99.0%与对照组总疗效84.9%比较有显著差异（P<0.01）。对细菌性阴道炎有效率为99.1%；滴虫性阴道有效率为98.9%。治疗组对各种阴道炎的疗效与对照组相比较均有非常显著差异（P<0.01）。在验证其疗效过程中，未发现任何毒副作用，安全可靠，疗效显著。

试验例2主要药效试验

（一）抗滴虫实验：

1、体外实验：对阴道滴虫1∶25稀释度时的杀灭时间为5分钟，1∶50时为8分钟，1∶100时为15分钟，1∶200时为30分钟，1∶400时为6小时，1∶800时为16小时，1∶1600为36小时。

2、体内试验：对小白鼠腹腔感染滴虫引起的腹膜炎能明显降低死亡率，与生理盐水组比较（P<0.01）。

（二）抗菌试验：

该药对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型链球菌最小抑制为1∶200；绿脓杆菌、淋球菌、结核杆菌为1∶400。

（三）止痒作用：用磷酸组织胺对豚鼠致痒，该药有明显提高豚鼠致痒阈的作用（P<0.01）。

（四）抗炎作用：

1、对小鼠耳廓二甲苯致炎有非常显著的抑制作用（P<0.01）；

2、对大鼠蛋清足肿胀有非常显著的抑制作用（P<0.01）。

综上所述，复方甲硝唑膨胀栓有抗细菌、抗阴道滴虫、抗炎和止痒作用。

试验例3毒理研究

1、急性毒性试验：

豚鼠阴道内给予该药临床日用量150倍的剂量，一次投药，连续观察7天，结果所有动物健存，其饮食、活动、毛发、排泄物均未发现异常，肉眼尸检亦未发现异常。

2、长期毒性试验：给豚鼠阴道内该药大剂量组中剂量组，小剂量组投药4周，结果对豚鼠的体重、血象、肝、肾功能均无影响，对心、肝、脾、肺、肾、子宫的病理检查，亦无明显变化。

3、粘膜刺激试验：给白色雌兔阴道内一次投药观察，结果24小时局部和全身无明显反应，处死动物取出阴道粘膜肉眼及镜下均未见病例改变。

上述结果表明，复方甲硝唑膨胀栓急性毒性和长期毒性试验及粘膜刺激试验均未见毒副反应，临床应用安全可靠。

本发明的有益效果在于，本发明提供的复方甲硝唑膨胀栓的膨胀式载体的外端可与阴道壁紧贴，从而使产品容易清洁并且能避免污染衣物；其活性药物与阴道内壁呈360°接触，使活性药物吸收充分而具有较高临床疗效，临床试验表明，复方甲硝唑膨胀栓总疗效为99.0%与对照组总疗效84.9%比较有显著差异（P<0.01），对老年性阴道炎、滴虫性阴道炎、非特异性阴道炎及细菌性阴道炎均有疗效。本发明还提供了一种能够控制上述复方甲硝唑膨胀栓的产品质量的科学检测方法，有效控制复方甲硝唑膨胀栓的膨胀值等重要指标，增加了产品的可控性。

具体实施方式

实施例1复方甲硝唑膨胀栓每粒含甲硝唑0.5g

甲硝唑500g        人参茎叶总皂苷25g

维生素E40g        聚山梨酯-8018.5g

聚乙二醇4000944g  聚乙二醇400472g

取聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚山梨酯-80置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入内置式棉条，冷却定型制成1000粒复方甲硝唑膨胀栓。

实施例2复方甲硝唑膨胀栓  每粒含甲硝唑0.45g

甲硝唑450g        人参茎叶总皂苷20g

维生素E30g        聚山梨酯-8015g

聚乙二醇4000800g  聚乙二醇400400g

取聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚山梨酯-80置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入内置式棉条，冷却定型制成1000粒复方甲硝唑膨胀栓。

实施例3复方甲硝唑膨胀栓每粒含甲硝唑0.55g

甲硝唑550g         人参茎叶总皂苷30g

维生素E50g         聚山梨酯-8030g

聚乙二醇40001200g  聚乙二醇400600g

取聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚山梨酯-80置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入内置式棉条，冷却定型制成1000粒复方甲硝唑膨胀栓。

实施例4复方甲硝唑膨胀栓每粒含甲硝唑0.45g

甲硝唑450g       人参茎叶总皂苷170g

维生素E350g      半合成椰油酯625g

单硬脂酸丙二醇酯1800g。

取半合成椰油酯、单硬脂酸丙二醇酯置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入内置式棉条，冷却定型制成1000粒复方甲硝唑膨胀栓。

实施例5复方甲硝唑膨胀栓的检测方法

鉴别：

（1）取复方甲硝唑膨胀栓，刮取含药基质，弃去棉条，取适量（约相当于甲硝唑10mg），加氢氧化钠试液2ml，温热，所得紫红色溶液，滴加稀盐酸使成酸性后即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色；

（2）取复方甲硝唑膨胀栓，刮取含药基质，弃去棉条，取适量（约相当于维生素E10mg），加乙醇

制氢氧化钾试液2ml，煮沸5分钟，放冷，加水4ml与乙醚10ml振摇，静置分层后，取乙醚液2ml，加2，2，联吡啶乙醇溶液（0.5→100）数滴与三氯化铁乙醇溶液（0.2→100）数滴，应显血红色；

（3）取复方甲硝唑膨胀栓1粒，刮取含药基质，弃去棉条，加水10ml溶解后，加入D101吸附树脂柱（1.5×260mm）填料高150mm，湿法装柱中，以每分钟2ml流速通过树脂柱。先以水100ml按相同流速洗柱，以60%乙醇洗脱，弃去初流出液20ml，收集续流出液50ml，摇匀，蒸干。残渣用60%乙醇0.5ml溶解，作为供试品溶液；另取人参茎叶总皂苷以甲醇溶解制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法（现行中国药典二部附录）试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水（15∶40∶22∶10）下层溶液（10℃以下放置）为展开剂，展开后，晾干，喷以硫酸溶液（1→10），在105℃加热约15分钟；供试品所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同；

检查：

膨胀值测定方法：

取所述复方甲硝唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

根据上述方法测得的实施例1-4膨胀栓的膨胀值如下所述。

实施例	膨胀前平均直径（cm）	膨胀后平均直径(cm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.11	22.64	1.87	合格
实施例2	12.08	22.88	1.87	合格
					实施例3	12.02	22.66	1.88	合格
实施例4	11.89	22.47	1.89	合格

重量差异测定方法：

取所述复方甲硝唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。

以上实施例1-4所述的复方甲硝唑膨胀栓均符合标准。

含量测定：

取复方甲硝唑膨胀栓5粒，刮取含药基质，弃去棉条，精密称定，置水浴上加热至融化，混匀，冷却，精密称取适量（约相当于甲硝唑0.25g），置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）约40ml，微温使甲硝唑溶解，加盐酸溶液（9→1000ml）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）至刻度，摇匀，精密量取上述溶液5ml，置另一100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000ml）至刻度，摇匀，照分光光度法（现行中国药典二部附录）在277nm的波长处测定吸收度，按C₆H₉N₃O₃的吸收系数

为377计算，即得。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (15)

1.一种复方甲硝唑膨胀栓，是活性成分为甲硝唑、人参茎叶总皂苷、维生素E和适宜基质制成的阴道栓剂，其特征在于，所述栓剂还包括可膨胀的膨胀载体，所述活性成分与基质形成含药层涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向的膨胀值大于1.1。

2.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述含药层呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处；所述膨胀载体的后端连有拉线；优选所述膨胀载体为棉条。

3.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述栓剂含水量小于8%，优选所述栓剂含水量为0.1-2%。

4.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升，优选每粒的最大吸水量为10-25毫升。

5.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后轴向的膨胀值大于1.1。

6.如权利要求5所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向和轴向的膨胀值大于1.5，优选所述膨胀载体在饱和吸水后的径向和轴向的膨胀值为1.5-5。

7.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质的混合物，制成所述水溶性基质混合物的原料包括聚山梨酯-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400，所述栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑350-650      人参茎叶总皂苷15-35

维生素E25-55       聚山梨酯-8010-35

聚乙二醇4000400-1900  聚乙二醇400200-1000。

8.如权利要求7所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述栓剂各成分重量份组成为：

甲硝唑500         人参茎叶总皂苷25

维生素E40         聚山梨酯-8018.5

聚乙二醇4000944   聚乙二醇400472。

9.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质的混合物，制成所述脂溶性基质的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑350-650             人参茎叶总皂苷15-35

维生素E25-55              半合成椰油酯140-1000

单硬脂酸丙二醇酯600-2340。

10.如权利要求1所述的复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质的混合物，制成所述脂溶性基质的原料包括半合成椰油酯和单硬脂酸丙二醇酯的混合物，所述栓剂各原料的重量份组成为：

甲硝唑450              人参茎叶总皂苷170

维生素E350             半合成椰油酯625

单硬脂酸丙二醇酯1800。

11.如权利要求1所述复方甲硝唑膨胀栓，其特征在于，每粒所述栓剂的重量为1.5-5g，优选每粒所述栓剂的重量为2g；所述活性成分与基质的重量比为1-1.2∶1-6，优选所述活性成分与基质的重量比为1:2.5。

12.如权利要求7-10任一所述的复方甲硝唑膨胀栓的制法，其特征在于，取所述水溶性基质混合物或脂溶性基质混合物置水浴中加热熔化，在不断搅拌下加入甲硝唑及人参茎叶总皂苷，然后加入维生素E，搅拌均匀，灌注在塑料定型栓瓶中，放入所述膨胀载体，冷却定型制成所述复方甲硝唑膨胀栓。

13.如权利要求1-11任一所述的复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，其特征在于，包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

a.沿所述复方甲硝唑膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H；或者沿所述复方甲硝唑膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述复方甲硝唑膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$p=\frac{h}{H}$ $P=\frac{r}{R}$

（I）                             （II）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方甲硝唑膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述复方甲硝唑膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

14.如权利要求13所述的复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述复方甲硝唑膨胀栓的径向选取一段或若干段，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；或者先在一个角度沿所述复方甲硝唑膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述复方甲硝唑膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h或膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi或膨胀后平均直径ri；

c.计算轴向的所述膨胀值时，按照I式计算；计算径向的所述膨胀值时，按II式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$ $P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（I）                             （II）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方甲硝唑膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

15.如权利要求14所述的复方甲硝唑膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述复方甲硝唑膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述复方甲硝唑膨胀栓10粒，分别精密称定每粒总重量，轻刮下含药基质，以不伤（露）棉条为主，将棉条置于80℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后分别称量每粒棉条重量，用每粒总重量减去相应的棉条重量，即得每粒含药基质重量，并计算出平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的含药基质重量不得多于2粒，并不得超出限度1倍。