CN103751095B - 壬苯醇醚阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种壬苯醇醚阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括壬苯醇醚、基质和可膨胀的膨胀载体；壬苯醇醚与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面；其中含药基质内还加入了异丙基羊毛脂酸酯、卡波姆、硬脂醇和月桂酸异丙醇酰胺，所制成的膨胀栓稳定性高、生物利用度好，对阴道的刺激性小；并且该壬苯醇醚阴道膨胀栓还应用了六项独特的先进技术，具有防止药液外流，清洗阴道、保持阴道酸性环境等有益效果。

Description

壬苯醇醚阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种壬苯醇醚阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

壬苯醇醚为壬基苯酚和环氧乙烷缩聚而成的无水混合物，为无色至白色黏稠液体，无臭，10℃以下易凝结；壬苯醇醚属于非离子型表面活性剂类避孕药，主要是通过降低精子脂膜表面张力、改变精子渗透压而杀死精子或导致精子不能游动，从而使精子不能进入宫颈口，无法与卵子受精，达到避孕的目的。目前，临床上常用的壬苯醇醚制剂包括壬苯醇醚阴道片、壬苯醇醚栓和壬苯醇醚膜，其中阴道片由于存在崩解过程，所以起效慢；所述膜剂使用不方便，限制了其应用；栓剂由于其独特的性质，得到了广泛的应用。

壬苯醇醚栓收录于中国药典2010版二部中，此外CN101327187还公开了一种壬苯醇醚栓，该栓剂包括1重量份的壬苯醇醚、2重量份的聚乙二醇1000和13重量份的混合脂肪酸甘油酯；该栓剂改善了普通壬苯醇醚栓对阴道的刺激性，但该栓剂的稳定性没有明显改善；同时，普通的壬苯醇醚栓用于阴道内给药时，必须于房事前5分钟放入阴道深处，否则易导致避孕失败；此外，普通壬苯醇醚栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高壬苯醇醚栓的稳定性，本发明提供一种壬苯醇醚阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述壬苯醇醚阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种壬苯醇醚阴道膨胀栓，该膨胀栓包括壬苯醇醚、基质和可膨胀的膨胀载体；壬苯醇醚与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，膨胀栓各成分的重量份数为：

壬苯醇醚2.5-12.5

基质25-150

膨胀载体25-300

其中，基质包括脂溶性基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯或胶体化合物中的一种或多种；

脂溶性基质包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂、可可豆脂中的一种或多种；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

优选地，基质包括脂溶性基质和水溶性基质；

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，该膨胀栓的基质为脂溶性基质；膨胀栓各成分的重量份数为：

壬苯醇醚10

基质90

膨胀载体100。

进一步的改进，基质优选为硬脂酸丙二醇酯和可可豆脂的混合物，其中，硬脂酸丙二醇酯和可可豆脂的重量份数比为10-15:2-5。

进一步的改进，膨胀栓内的含药基质还包括重量份为1-3份的异丙基羊毛脂酸酯。在含药基质内加入异丙基羊毛脂酸酯可改善基质对阴道的刺激性，同时提高栓剂的融变时限，使膨胀栓在进入阴道后，迅速起效；基质与异丙基羊毛脂酸酯混合后，克服基质易酸败的问题。

进一步的改进，含药基质还包括重量份为5-10份的麦芽糖糊精和1-3份的乳糖醇。由于壬苯醇醚为液体药物，制成栓剂后，不利于与基质混合，并且壬苯醇醚的性质不稳定，制成栓剂后，其稳定性差，本发明在壬苯醇醚阴道膨胀栓内，加入辅料麦芽糖糊精和乳糖醇的混合物可提高壬苯醇醚的稳定性，进而提高膨胀栓的稳定性，同时乳糖醇还能够起到粘合剂的作用，更利于壬苯醇醚与基质混合，利于膨胀栓的成型。

进一步的改进，含药基质还包括重量份为1-3份的卡波姆和0.3-0.5重量份的月桂醇。在含药基质中加入卡波姆和月桂醇可使膨胀栓具有与阴道环境适宜的酸值，进一步减少膨胀栓对阴道的刺激性，提高患者的依从性。同时卡波姆和月桂醇的混合物增加膨胀栓内各成分的稠度。

更进一步的改进，含药基质还包括重量份为0.2-2份的月桂酸异丙醇酰胺。在含药基质内加入月桂酸异丙醇酰胺不但起到保湿的作用，同时还能够提高膨胀栓的生物利用度。

本发明提供的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，其中，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明壬苯醇醚阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线。

为了达到本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明壬苯醇醚阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了壬苯醇醚阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将麦芽糖糊精置于研钵中，研磨下缓慢加入壬苯醇醚、卡波姆和月桂醇，继续研磨，再加入乳糖醇，继续研磨0.5-1h，取出，过100-120目筛，制得研磨物；

c.将研磨物与月桂酸异丙醇酰胺混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所提供的壬苯醇醚阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成型技术”。

本发明另一方面还提供了壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中，

1）膨胀值测定方法包括：

a.沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2）重量差异测定方法包括：

g.取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述壬苯醇醚阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法包括：

a.先沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法包括：

d.先在一个角度沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法包括：

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法包括：

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的壬苯醇醚阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

其中含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（88:12）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按壬苯醇醚峰计算不低于1000。

测定法取壬苯醇醚阴道膨胀栓，精密称定，剪碎，精密称取适量（约相当于壬苯醇醚50mg)，置小烧杯中，加甲醇20ml，置40-50℃水浴中使壬苯醇醚溶解，转移至50ml两瓶中，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，放置，精密量取上清液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取壬苯醇醚对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本发明提供的壬苯醇醚阴道膨胀栓稳定性高、对阴道粘膜的刺激性小，并且该壬苯醇醚阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，壬苯醇醚阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“清洁化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使壬苯醇醚阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓放入阴道后，由于膨胀栓的膨胀作用，可使壬苯醇醚达到阴道深处，进而很好地发挥避孕的疗效；克服了传统栓剂必须放到阴道深处，才能发挥避孕效果的问题；同时，含药基质内加入了异丙基羊毛脂酸酯，其可促进基质的吸收，并且防止基质酸败，提高膨胀栓的融变时限；卡波姆和月桂醇的加入制成的膨胀栓，可保持阴道内的酸性环境，保持阴道的自清洁功能，起到增稠剂的作用；月桂酸异丙醇酰胺的加入提高了壬苯醇醚的生物利用度，并且对阴道粘膜具有保湿作用。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯和可可豆脂置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.称取处方量的壬苯醇醚，与步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约2.0g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.称取处方量的壬苯醇醚，与步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约0.5g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将麦芽糖糊精置于研钵中，研磨下缓慢加入壬苯醇醚，继续研磨，再加入乳糖醇，继续研磨0.5h，取出，过120目筛，制得研磨物；

c.将步骤b的研磨物加入步骤a中，混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.3g。

实施例4

制备方法：按实施例3所述方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和香果脂置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将麦芽糖糊精置于研钵中，研磨下缓慢加入壬苯醇醚、卡波姆和月桂醇，继续研磨，再加入乳糖醇，继续研磨1h，取出，过100目筛，制得研磨物；

c.将步骤b的研磨物加入步骤a中，混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.5g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将Witepsol和茴香脂置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将麦芽糖糊精置于研钵中，研磨下缓慢加入壬苯醇醚、卡波姆和月桂醇，继续研磨，再加入乳糖醇，继续研磨1h，取出，过100目筛，制得研磨物；

c.将研磨物与月桂酸异丙醇酰胺混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a中，混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例8

制备方法：按实施例7方法制成100鸭嘴形栓剂，每枚重约2.1g。

实施例9（CN101327187）

制备方法：将壬苯醇醚、聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯混合在一起，用60℃的水浴加热，使混合物溶化；将溶化后的各原料充分混合均匀后，用灌装机装入已制好的药用塑料复合硬片热合包装中；冷却，完全凝固后，即得1000枚栓剂。

试验例1

本发明实施例1-8所提供的壬苯醇醚阴道膨胀栓的外观、酸度、壬苯醇醚的含量（相当于标示量%）、有关物质的量（含聚乙二醇的量%）及融变时限等指标的检测结果见表1；

表1实施例1-8的壬苯醇醚阴道膨胀栓的各项指标的检测结果

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例8的壬苯醇醚阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例9的壬苯醇醚栓剂作为对照品，将样品和对照品均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、酸度、含壬苯醇醚的量（标示量%）、融变时限和有关物质的量（含有聚乙二醇的量%），试验结果见表2。

表2实施例8三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓的酸度与阴道内的酸性环境更加相近；同时在恒温高湿的环境下，放置6个月后，本发明的膨胀栓的颜色未发生变化，膨胀栓表面光滑，没有出现斑点，破裂的现象，含壬苯醇醚的量和有关物质的量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而对照品的壬苯醇醚栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；含有壬苯醇醚的量发生显著变化，融变时限延长，有关物质的量有所增加；表明本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓与壬苯醇醚栓剂相比稳定性提高。

2.长期试验

取实施例8的壬苯醇醚阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例9的壬苯醇醚栓剂作为对照品，将样品和对照品均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、酸度、含壬苯醇醚的量（标示量%）、融变时限和有关物质的量（含有聚乙二醇的量%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并将检测结果与0月比较，结果见表3；

表3实施例8的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓的酸度与阴道内的酸性环境更加相近；同时在恒温高湿的环境下，放置36个月后，三批膨胀栓的颜色未发生变化，膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，含壬苯醇醚的量和有关物质的量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而对照品的壬苯醇醚栓剂在高湿下放置18个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；含有壬苯醇醚的量发生显著变化，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓与壬苯醇醚栓剂相比稳定性提高，并且保质期长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述壬苯醇醚阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-8壬苯醇醚阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	10.25	17.42	1.70	合格
实施例2	10.05	18.36	1.83	合格
					实施例3	9.98	17.56	1.76	合格
实施例4	9.86	18.11	1.84	合格
					实施例5	9.92	16.38	1.65	合格
实施例6	10.13	18.91	1.87	合格
					实施例7	10.37	19.03	1.83	合格
实施例8	9.74	17.94	1.84	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

1.一般资料：收集55例育龄妇女，年龄为22-41岁；

2.将55例妇女随机分成治疗组28例，对照组27例，治疗组给予实施例8的壬苯醇醚阴道膨胀栓，置于妇女阴道内，每次1粒，于房事前5分钟放入阴道深处，5分钟后取出，房事后，再放入1粒，6小时后冲洗；治疗组给予普通的壬苯醇醚栓，置于妇女阴道内，每次1粒，于房事前5分钟放入阴道深处；观察期12个月；

3.观察项目：对怀孕症状进行观察；

有效：未怀孕；

无效：怀孕；

4.结果

治疗组和对照组的疗效比较结果见表5；

表5两组的治疗效果比较

组别	病例数	有效	无效	有效率（%）
					治疗组	28	27	1	96.4
对照组	27	23	4	85.2

两组疗效比较治疗组与对照组存在差异性（P﹤0.05）。

5.结论

壬苯醇醚阴道膨胀栓具有很好的避孕效果，有效率达到96.4%，与对照组相比具有差异性。

试验例6粘膜刺激性试验

6.1试验目的

观察壬苯醇醚阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况；

6.2试验材料

受试药物：实施例8的壬苯醇醚阴道膨胀栓；对照药：普通壬苯醇醚栓；

试验动物：家兔10只，体重2.0-2.5kg，雌雄各半；

饲养条件：每个笼子1只家兔，温度：25℃±2℃，湿度50%±2%，光照12h，自由饮食，观察3天未见异常；

6.3试验方法

将家兔随机分成2组，每组5只，即为壬苯醇醚阴道膨胀栓组和壬苯醇醚栓组，分别将壬苯醇醚阴道膨胀栓和壬苯醇醚栓分别置于家兔的阴道深处；每天给药1次，连续给药7天；最后一次给药24h后，观察10只家兔的粘膜变化情况，并对阴道粘膜进行病理组织学检查；6.4试验结果和结论

试验表明，本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓对5只家兔的毛发、进食及大小便没有影响，对阴道粘膜未见异常的影响；家兔阴道粘膜肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果表明家兔粘膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死等现象；而壬苯醇醚栓组给药的5只家兔中，有1只家兔肉眼观察出现了红肿现象，剩下的4只家兔阴道粘膜肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检查结果表明家兔粘膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死等现象。

结论：本发明的壬苯醇醚阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜无刺激性作用。

Claims (10)

1.一种壬苯醇醚阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括壬苯醇醚、基质和可膨胀的膨胀载体；所述壬苯醇醚与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

壬苯醇醚2.5-12.5

基质25-150

膨胀载体25-300

所述基质选自脂溶性基质和水溶性基质；

所述脂溶性基质选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂、可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

所述含药基质还包括重量份为1-3份的异丙基羊毛脂酸酯；

所述含药基质还包括重量份为5-10份的麦芽糖糊精和1-3份的乳糖醇；

所述含药基质还包括重量份为1-3份的卡波姆和0.3-0.5重量份的月桂醇。

2.如权利要求1所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质；所述膨胀栓各成分的重量份数为：

壬苯醇醚10

基质90

膨胀载体100。

3.如权利要求1所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为硬脂酸丙二醇酯和可可豆脂的混合物，所述硬脂酸丙二醇酯和可可豆脂的重量份数比为10-15:2-5。

4.如权利要求1所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.2-2份的月桂酸异丙醇酰胺。

5.如权利要求1-4任一所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

6.如权利要求4所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入异丙基羊毛脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将麦芽糖糊精置于研钵中，研磨下缓慢加入壬苯醇醚、卡波姆和月桂醇，继续研磨，再加入乳糖醇，继续研磨0.5-1h，取出，过100-120目筛，制得研磨物；

c.将研磨物与月桂酸异丙醇酰胺混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

7.如权利要求1-4任一所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法包括：

a.沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法包括：

g.取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述壬苯醇醚阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

8.如权利要求7所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法包括：

a.先沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法包括：

d.先在一个角度沿所述壬苯醇醚阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述壬苯醇醚阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法包括：

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法包括：

取所述壬苯醇醚阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

10.如权利要求9所述的壬苯醇醚阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。