CN103735547A - 双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制备方法，该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂包括栓芯及栓芯外层的控释包衣，该控释包衣采用特殊的包衣材料和增塑剂，其使膨胀栓控释制剂具有零级平稳释药的效果；并且该控释包衣起到稳定膨胀栓控释制剂的作用，还能够减少该控释制剂对阴道的刺激性；并且该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法。 

背景技术

双唑泰栓，收录于2010版中国药典中，其由甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯已定8g、羊毛脂适量、石蜡适量和半合成脂肪酸甘油酯适量制成；双唑泰栓疗效得到了多年临床证实，广泛用于细菌性阴道炎、念珠菌性外阴阴道病、滴虫性阴道炎以及其他混合感染性阴道炎等。但双唑泰栓一直存在多种技术问题，多数已经得到了解决；比如本申请的申请人哈尔滨欧替药业有限公司在中国专利CN103284996中公开了一种双唑泰阴道膨胀栓及其制备方法，该膨胀栓内含有膨胀载体，并且膨胀栓为内外双层膨胀栓，该内层为缓释层，外层为速释层；该申请是通过加入吸收阻滞剂来实现活性成分缓慢释放的效果；本申请人经过进一步的试验得出，该专利申请公开的膨胀栓释药并不稳定，没有实现零级释放，并且药物的释放速度不可控；并且膨胀栓内活性成分的溶解度不好，其生物利用度低，影响膨胀栓疗效的发挥；且该膨胀栓不宜长时间储存。 

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供能够实现活性成分控释释放的一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制备方法，并且该膨胀栓的稳定性高，疗效显著。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，该膨胀栓控释制剂包括膨胀载体、涂敷在膨胀载体表面的栓芯及包裹栓芯的控释包衣；栓芯包括活性成分和基质，活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其中，控释包衣具有至少一个释药孔；控释包衣包括包衣材料和增塑剂；膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为： 

栓芯： 

控释包衣： 

包衣材料      10-35 

增塑剂        3-20 

膨胀载体      50-400 

基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油或甘油酯中的一种或多种；优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质或氢化油中的一种或多种； 

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 

氢化油包括氢化花生油、氢化松香油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 

甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种； 

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。 

本发明膨胀载体的加入如中国专利CN103284996中所公开的采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”、“防侧漏栓体”设计理念及“内 芯膨胀系数控制技术”，并可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。 

进一步的改进，本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂各成分的重量份数比为： 

栓芯： 

控释包衣： 

包衣材料      15-30 

增塑剂        5-15 

膨胀载体      80-250。 

进一步的改进，该控释制剂的基质为水溶性基质和氢化油的混合物；水溶性基质和氢化油的重量份数比为13-17:1。 

优选地，水溶性基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60的混合物，其中，聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温的重量份数比为3.5-7:0.3-2；氢化油为氢化松香油。本发明选择特殊的基质，可改善膨胀栓的融变时限，同时减少水溶性基质对阴道的刺激性，提高患者的依从性。 

进一步的改进，控释包衣所具有的释药孔的直径为0.2-0.35毫米，栓芯包衣后增重1%-4%；该包衣材料包括海藻酸、海藻酸钠、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；增塑剂包括 二乙酰单甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一种或多种。本发明将释药孔的直径限制在一定的范围内，可对膨胀栓的释药速度进行限制，并且选择特殊的包衣材料和增塑剂可使膨胀栓控释制剂到达零级释药的效果；并且在膨胀栓控释制剂的外层包裹控释包衣，克服了传统栓剂易融化，性质不稳定的技术问题；同时包括的控释包衣可降低基质对阴道的刺激性。 

进一步的改进，所述包衣材料优选海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，其中，海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份数比为1-5:6-10。当包衣材料选择海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物时，膨胀栓控释制剂的控释释药效果更理想。 

为了提高膨胀栓控释制剂的生物利用度，本发明的栓芯内还包括重量份为6.5-15份的丙二醇单棕榈酸双酯。 

为了提高栓芯内各成分的稠度，促进活性成分与基质的混合，所述栓芯还包括重量份为1-3份的羟丙基淀粉。 

为了提高栓芯的稳定性，进一步提高膨胀栓控释制剂的稳定性，本发明的栓芯还包括重量份为2-6.5份的单硬脂酸钙。 

进一步的改进，该膨胀栓各成分的重量份数为： 

栓芯： 

控释包衣： 

进一步的改进，本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。 

本发明所提供的膨胀栓控释制剂根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。 

本发明提供的膨胀栓控释制剂膨胀值的测定方法及重量差异检测方法按照中国专利CN103284996中公开的方法进行检测。 

另一方面，本发明还提供了双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的制备方法，该方法包括如下步骤： 

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备： 

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯及单硬脂酸钙混合均匀，制得混合物； 

c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 

2）膨胀栓控释制剂的制备： 

e.将包衣材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂，制成乙醇均一液； 

f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重1%-4%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； 

g.采用机械钻孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的释药孔，制成膨胀栓控释制剂。 

本发明所提供的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂具有稳定性高、释药平稳等有益效果，并且该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂采用了独创的七项领先技术，其应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，“药物长效分层释放”技术；该膨胀载体可使双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂包括栓芯及栓芯外层的控释包衣，该控释包衣采用特殊的包衣材料和增塑剂，其使膨胀栓控释制剂具有零级平稳释药的效果；并且该控释包衣起到稳定膨胀栓控释制剂的作用，还能够减少该控释制剂对阴道的刺激性；同时在栓芯内加入丙二醇单棕榈酸双酯、羟丙基淀粉及单硬脂酸钙，所制成的膨胀栓控释制剂具有生物利用度高，性质稳定，疗效显著等有益效果。 

附图说明

图1实施例1-10的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的体外释放度试验结果。 

具体实施方式

实施例1 

制备方法： 

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备： 

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯、吐温60和氢化松香油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得混合物； 

c.将步骤b制得的混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 

2）膨胀栓控释制剂的制备： 

d.将海藻酸和聚丙烯葡聚糖溶于乙醇中，搅拌下加入二乙酰单甘油酯，制成乙醇均一液； 

e.将步骤c制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤d制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重1%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； 

f.采用机械钻孔在包衣栓芯表面打出0.2毫米的释药孔，制成100枚子弹形膨胀栓控释制剂，每枚重约2.2g。 

实施例2 

制备方法：按实施例1的方法制成100枚球形膨胀栓控释制剂，每枚重约1.3g，包衣增重2%。 

实施例3 

制备方法： 

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备： 

a.将聚乙二醇4000和氢化蓖麻油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯混合均匀，制得混合物； 

c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 

2）膨胀栓控释制剂的制备： 

e.将海藻酸和聚乙烯醇缩丁醛溶于乙醇中，搅拌下加入癸二酸二丙酯，制成乙醇均一液； 

f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重4%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； 

g.采用机械钻孔在包衣栓芯表面打出0.35毫米的释药孔，制成100枚圆柱形膨胀栓控释制剂，每枚重约4.2g。 

实施例4 

制备方法：按实施例3的方法制成100枚卵形膨胀栓控释制剂，每枚重约3.4g，包衣增重3%。 

实施例5 

制备方法： 

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备： 

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯、吐温60和氢化松香油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯混合均匀，制得混合物； 

c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 

2）膨胀栓控释制剂的制备： 

e.将海藻酸和聚丙烯葡聚糖溶于乙醇中，搅拌下加入癸二酸二丙酯，制成乙醇均一液； 

f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重2%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； 

f.采用机械钻孔在包衣栓芯表面打出0.25毫米的释药孔，制成100枚棒形膨胀栓控释制剂，每枚重约3.4g。 

实施例6 

制备方法：按实施例5的方法制成100枚鱼雷形膨胀栓控释制剂，每枚重约5.0g，包衣增重1%。 

实施例7 

制备方法： 

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备： 

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯、吐温60和氢化松香油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯和单硬脂酸钙混合均匀，制得混合物； 

c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 

2）膨胀栓控释制剂的制备： 

e.将海藻酸和聚丙烯葡聚糖溶于乙醇中，搅拌下加入癸二酸二丙酯，制成乙醇均一液； 

f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重2.5%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； 

f.采用机械钻孔在包衣栓芯表面打出0.3毫米的释药孔，制成100枚圆锥形膨胀栓控释制剂，每枚重约4.0g。 

实施例8 

制备方法：按实施例7的方法制成100枚鸭嘴形膨胀栓控释制剂，每枚重约3.4g，包衣增重2.5%。 

实施例9 

制备方法：按实施例7的方法制成100枚棒形膨胀栓控释制剂，每枚重约3.6g，包衣增重2%。 

实施例10（CN103284996） 

制备方法：按CN103284996公开的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.6g。 

试验例1 

本发明实施例1-9所提供的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂和实施例10的双唑泰膨胀栓的外观、甲硝唑的含量（相当于标示量%）、有关物质（甲硝唑的有关物质）及融变时限等指标的检测结果见表1； 

表1实施例1-9的膨胀栓控释制剂和实施例10的双唑泰膨胀栓的各项指标的检测结果 

试验例2稳定性试验 

1.加速试验 

取实施例7的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例10的双唑泰膨胀栓作为对照品，将样品和对照品均在温度为25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分 别取样一次，按中国药典中的规定，检测性状、含甲硝唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（甲硝唑的有关物质），试验结果见表2； 

表2实施例7三批样品和对照品的加速试验结果 

从表中可看出本发明实施例的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂在恒温高湿的环境下，放置6个月后，控释制剂的颜色未发生变化，表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，含甲硝唑的量和有关物质的量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而对照品的双唑泰膨胀栓在高湿下放置6个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；含有甲硝唑的量发生显著变化，融变时限延长，有关物质的量增加；表明本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂与双唑泰膨胀栓相比稳定性提高。 

2.长期试验 

取实施例7的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，分成3批，分别编号为样品2、样品2和样品3，取实施例10的双唑泰膨胀栓作为对照品，将样品和对照品均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月及36个月取样，检测性状、含甲硝唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（甲硝唑的有关物质），并将检测结果与0月比较，结果见表3。 

表3实施例7的三批样品和对照品的长期试验结果 

从表中可看出本发明实施例的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂在恒温高湿的环境下，放置36个月后，高控释制剂颜色未发生变化，表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，含甲硝唑的量和有关物质的量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而对照品的双唑泰膨胀栓在高湿下放置18个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；含有甲硝唑的量发生显著变化，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂与双唑泰膨胀栓相比稳定性提高，并且保质期长。 

试验例3体外释放度测定试验 

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。 

分别取以上实施例1-9的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂和实施例10的双唑泰膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。 

从图中可以看出实施例1-9的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂在24h内能够达到零级释药的效果。 

试验例4临床试验 

1.试验病例：收治患者共150例，均经妇科检查确诊细菌性阴道炎患者50例，念珠菌性外阴阴道病患者53例；滴虫性阴道炎患者47例，年龄均在21-60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者； 

2.诊断标准： 

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛； 

妇科检查：细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；念珠菌性外阴阴道病，有较多的白色豆渣样白带；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状； 

实验室检查：细菌性阴道炎在分泌物中显微镜下可发现线索细胞，念珠菌性外阴阴道病，涂片检测，显微镜下找假菌丝，阳性率可达60%；滴虫性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫；； 

3.分组及给药：将50例细菌性阴道炎，随机分成治疗组29例和对照组21例；将53例念珠菌性外阴阴道病患者，随机分成治疗组33例和对照组20例；将47例滴虫性阴道炎患者，随机分成治疗组25例和对照组22例；以上治疗组均给予实施例7的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，对照组给予市售的双唑泰栓栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程； 

4.观察项目 

4.1治疗性观察 

（1）症状； 

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查； 

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片； 

（4）细菌培养； 

4.2安全性观察 

（1）一般体检项目； 

（2）血、尿、便常规化验； 

（3）心、肝、肾功能检查； 

4.3不良反应观察 

在用药期间出现的任何异常症状，体征，实验室检查，都应认真分析，仔细鉴别； 

5.疗效评定标准： 

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常； 

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转； 

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转； 

无效：治疗后较治疗前无变化； 

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表4、表5和表6； 

表4两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较 

表5两组对念珠菌性外阴阴道病的治疗效果比较 

表6两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较 

7.结论：双唑泰阴道膨胀栓控释制剂对细菌性阴道炎的有效率为96.5%，对念珠菌性外阴阴道病的有效率为97.0%，对滴虫性阴道炎的有效率为100%，与对照组相比较均有显著性差异（P<0.05）。 

试验例5粘膜刺激性试验 

取家兔16只，随机分成2组，每组8只，分为受试组和对照组；受试组给予实施例7的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，每天1次，连续给药7天，对照组给予实施例10的双唑泰膨胀栓，每天1次，连续给药7天；每日给药前后观察家兔的一般体征，包括食量、毛色、有无异常分泌物等；给药期间各组均未见明显异常现象；末次给药24h取出阴道组织，对于受试组，粘膜光滑，无充血、水肿、出血、溃疡及糜烂等现象，病理学检查粘膜结构完整，无溃疡、炎症及糜烂形成；对照组，肉眼观察粘膜较粗糙，有充血、水肿、现象，粘膜有溃疡及糜烂形成；表明本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂对阴道粘膜无刺激性。 

Claims (11)

1.一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，所述膨胀栓控释制剂包括膨胀载体、涂敷在膨胀载体表面的栓芯及包裹栓芯的控释包衣；所述栓芯包括活性成分和基质，所述活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其特征在于，所述控释包衣具有至少一个释药孔；所述控释包衣包括包衣材料和增塑剂；所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数比为：

栓芯：

控释包衣：

包衣材料      10-35

增塑剂        3-20

膨胀载体      50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质或氢化油中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化花生油、氢化松香油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为：栓芯：

控释包衣：

包衣材料      15-30

增塑剂        5-15

膨胀载体      80-250。

3.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述基质为水溶性基质和氢化油的混合物；所述水溶性基质和氢化油的重量份数比为13-17:1。

4.如权利要求3所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述水溶性基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60的混合物，所述聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温的重量份数比为3.5-7:0.3-2；所述氢化油为氢化松香油。

5.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述释药孔的直径为0.2-0.35毫米，所述栓芯包衣后增重1%-4%；所述包衣材料包括海藻酸、海藻酸钠、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；所述增塑剂包括二乙酰单甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述包衣材料为海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，所述海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份数比为1-5:6-10。

7.如权利要求5所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为6.5-15份的丙二醇单棕榈酸双酯。

8.如权利要求7所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为1-3份的羟丙基淀粉。

9.如权利要求8所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为2-6.5份的单硬脂酸钙。

10.如权利要求9所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为：

栓芯：

控释包衣：

11.如权利要求9所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯及单硬脂酸钙混合均匀，制得混合物；

c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）膨胀栓控释制剂的制备：

e.将包衣材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂，制成乙醇均一液；

f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40℃，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重1%-4%，冷冻干燥，制得包衣栓芯；

g.采用机械钻孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的释药孔，制成膨胀栓控释制剂。

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