CN101780055A - 一种控释型结肠靶向给药制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种控型结肠靶向给药制剂，制剂形式为结肠定位包衣片剂或结肠靶向小丸，该制剂由片芯或丸芯、隔离层和控释包衣层组成，控释包衣层包括内包衣层和外包衣层。采用多层包衣技术，以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂水分散体为主要包衣材料进行包衣制备获得。本方法的制剂使药物在结肠段恒速释放，实现精确定位释药，使病变部位局部的药物浓度增加，有利于对溃疡性结肠炎和结肠癌的治疗，而且避免了药物对胃和小肠的刺激，达到结肠定位释药的目的，提高对结肠道疾病的靶向定位治疗效果，降低毒副作用。与普通口服制剂相比，在相同给药剂量下可以提高疗效，减少不良反应的发生率。与灌肠给药或直肠栓剂相比，药物在结肠内分布均匀，患者顺应性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂，特别是涉及一种双层包衣的结肠定位控释片的制备方法，用于制备治疗急慢性溃疡性结肠炎或结肠癌药物的制剂。
背景技术
结肠是消化道疾病的多发部位，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和结肠癌是常见的肠道疾病。溃疡性结肠炎是一种病因不明的大肠粘膜炎症和溃疡性病变，主要累及直肠粘膜、乙状结肠粘膜，呈连续性非节段性分布，甚至全结肠和末端回肠。临床表现腹痛、腹泻、粘液脓血便、里急后重。急性暴发型死亡率高，慢性持续型迁延不愈，发作期与缓解期交替，对病人的工作质量和生活质量均有较大影响。溃疡性结肠炎在欧美国家发病率较高，患病率约占1‰～2‰(Satsangi J，Parkes M，Louls E，et al.Two stage genome wide search ininflammatory bow eldiesaes provides evidence for susceptibility loci onchromosmes 3，7and 12.Nat.Genet，1996，14(2)：199.)，亚洲国家随着生活水平的提高和饮食结构的变化，近10年发病率呈上升趋势，临床以20～40岁年龄者多见。结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤占胃肠道肿瘤的第3位，发病部位多为直肠及直肠与乙状结肠交界处，占65％的结肠癌患者发病多在40岁以后(Boyle P，Langman JS.ABC of colorectal cancer：Epidemiology.BMJ，2000，321(7264)：805～808)。溃疡性结肠炎与结肠癌的发病关系密切，溃疡性结肠炎的病程越长，恶变危险度越高，发病率患病10年以上者，恶变率为1％～5％，患病20年以上者，增至5％～25％，结肠癌在溃疡性结肠炎患者中的比例为3.7％。统计结果表明，溃疡性结肠炎是继肠息肉和腺瘤病之后的第三个结肠癌癌前病变，溃疡性结肠炎患者的结肠癌发病率比正常人群高5～10倍(Solomon MJ，Schnitzler M.Cancer and inflammatery bowel disease：bias，epidemiology，surveillance，and treatment.Word J Surg，1998，22：352.)。
目前，溃疡性结肠炎和结肠癌的治疗主要采取保守的药物治疗。由于病变部位在结直肠局部，通过注射途径给药到达结直肠的药物较少。传统的口服给药制剂(如片剂、胶囊等)口服后，在胃内崩解，药物受胃内容物和pH的影响较大，药物由胃经小肠进入结肠过程中，由于胃酸和肠液环境以及其中各种消化酶的破坏，到达结肠起效的原型药物很少。普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因小肠内各种消化酶的破坏以及首过效应使药物代谢失活，都会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。而且普通口服制剂和注射方式给药，由于药物的全身作用导致毒副作用明显。灌肠给药或直肠栓剂给药个体差异较大，药物在结肠内分布不均匀，药物到达的部位仅限于直肠、乙状结肠和降结肠，达不到横结肠和升结肠等位置起效，且使用不便，医务人员工作量大，病人顺应性差。因此，研究能够在结肠定位释药的新型给药系统具有重要的临床治疗意义和广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点，根据pH敏感和时滞原理，提供一种pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂，制剂形式为结肠定位包衣片剂或结肠靶向小丸，该制剂由片芯或丸芯、隔离层和控释包衣层组成，控释包衣层包括内包衣层(时间控释型)和外包衣层(pH敏感型)，片芯或丸芯由主药和药用辅料制成，再用时间控释型内包衣层和pH敏感型外包衣层结肠定位材料进行包衣；所述片芯由10％～70％质量百分比的主药，10％～60％质量百分比的稀释辅料，1％～15％质量百分比的崩解辅料，1％～10％质量百分比的黏合辅料，0.3％～5％质量百分比的润滑辅料组成。所述丸芯一般采用淀粉、乳糖或其它可制成微丸的药用辅料和黏合剂组成；也可以用主药加适当辅料制成丸芯，所述丸芯由10％～70％质量百分比的主药，30％～90％质量百分比的崩解辅料组成。所述隔离层由含聚乙二醇(PEG)4000或PEG 6000作为增塑剂的羟丙甲纤维素(HPMC)构成，其中羟丙甲纤维素(HPMC)在水或乙醇溶液中的质量百分比为30％～95％，增塑剂PEG 4000(聚乙二醇4000)或PEG 6000(聚乙二醇6000)在水或乙醇溶液中的质量百分比为5％～30％。
本发明的pH敏感和时间控制结合型控释层由两层组成，内包衣层为时间控释包衣层，外包衣层为pH敏感包衣层，内包衣层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂、致孔剂组成；外包衣层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成。
控释包衣层中的增塑剂选用下列材料中的一种或几种的混合物：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯，增塑剂用量占丙烯酸树脂重量的10％～30％；致孔剂选用下列水溶性成份中的一种或几种的混合物：乳糖、甘露糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素，致孔剂用量占丙烯酸树脂干重的1％～5％；润滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物，润滑剂占丙烯酸树脂干重的10％～50％。
外包衣层选用pH＞6.5时溶解的肠溶型丙烯酸树脂，如德国罗姆公司的优特奇水分散体：Eudragit L-30D-55、Eudragit S100、Eudragit FS30、Eudragit L100或Eudragit E100中的一种或几种的混合物组成；或者是国产的丙烯酸树脂II号和丙烯酸树脂III号组合而成。内包衣层选用时间控释渗透型丙烯酸树脂，如德国罗姆公司的优特奇
水分散体：Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL100或Eudragit RS100中的一种或几种的混合物，也可以选用乙基纤维素。
所述主药选用治疗急慢性溃疡性结肠炎的柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸钠、水杨酸偶氮苯甲酸、甲硝唑、替硝唑、吲哚美辛或布地奈德等化学药物单体；或选用治疗结肠癌的5-氟尿嘧啶、紫杉醇或羟基喜树碱等化学药物单体，或选用中药复方及中药单体或有效部位。
本发明的一种pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂的具体制备方法，通过以下步骤实现：
(1)片芯及丸芯的制备：
片芯：按照处方用量称取主药和适宜的辅料，混合均匀，加入适量粘合剂制成软材，湿法制粒，颗粒干燥后加入润滑剂、助流剂，混合均匀后整粒，选用直径为8～9mm的浅凹冲模压片，制备片芯。压片时保持硬度在50.0±6.5N/cm2范围内。
丸芯：通常采用以下两种方法制备：①采用挤出滚圆法制备含有主药的丸芯，一般采用主药加入淀粉、乳糖、微晶纤维素或其它可制成微丸的药用辅料和黏合剂制备而成，；②采用空白丸芯作为载体，将药物制成溶液或混悬液，在流化床中沸腾状态下，使药物溶液喷雾包覆于空白丸芯上，制备载药微丸。空白丸芯通常采用淀粉、乳糖或蔗糖制成，粒径在100μm～800μm之间，制备载药微丸时，将药物溶液包覆在惰性丸芯表面使其相对于丸芯重量的增重为10％～80％，优选为20％～60％。本发明制得的丸芯直径为0.3～2.5mm，优选0.5～1.5mm。
(2)隔离层的制备：将上述制备的片芯或丸芯采用喷雾-滚转包衣法或流化床包衣法，先用羟丙甲纤维素(HPMC)溶解在包衣液中，内含聚乙二醇PEG4000或PEG 6000作为增塑剂，进行隔离层包衣，隔离层中增塑剂的质量百分比为5％～30％。
(3)控释包衣层的制备：再以渗透型丙烯酸树脂优特奇
水分散体：Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL100或Eudragit RS100中的一种或几种的混合物作为时间控释层，或将固体包衣材料溶解在包衣液中，再加入增塑剂、润滑剂、致孔剂，进行内层包衣；然后用pH敏感型丙烯酸树脂优特奇水分散体：Eudragit L-30D-55、Eudragit S100、EudragitFS30、Eudragit L100或Eudragit E100中的一种或几种的混合物组成作为肠溶层，或将固体包衣材料溶解在包衣液中，再加入增塑剂、润滑剂，进行外层包衣。所述控释包衣层中增塑剂的用量占每层丙烯酸树脂干重的10％～30％(质量百分比)；润滑剂的用量占每层丙烯酸树脂干重的10％～50％(质量百分比)，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物；内层所述致孔剂的用量占丙烯酸树脂干重的1％～5％(质量百分比)。
所述时间控释包衣层(内衣层)材料主要为乙基纤维素或丙烯酸树脂，可采用有机溶剂将其溶解后喷射到片芯或丸芯上，但优选其水分散体。常用的乙基纤维素水分散体产品商标有
和
常用的丙烯酸树脂水分散体产品商标有
RL和
RS系列。本发明优选渗透型丙烯酸树脂水分散体，其组成为Eudragit RL30D∶RS30D＝1∶1～1∶3，优选1∶1.5～1∶2；包衣增重为1％～5％，优选1.5％～2％。
所述pH敏感控释包衣层(外衣层)包衣材料主要为丙烯酸树脂，型号可选用下列材料中的一种或几种的混合物：国产的丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号，Eudragit L-30D-55、Eudragit S 100、Eudragit FS30、Eudragit L100或EudragitE100。本发明优选肠溶型丙烯酸树脂水分散体，其组成为Eudragit L30D-55：S100＝1∶2～1∶6，优选1∶4～1∶5，包衣增重为2％～8％，优选4％～5％。
控释包衣层(包括内包衣层和外包衣层)中的增塑剂可选用下列材料中的至少一种：柠檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯(TRI)等，用量通常占每层丙烯酸树脂重量的10％～30％。本发明优选柠檬酸三乙酯(TEC)作为水分散体的增塑剂。
致孔剂在控释包衣层中用来调节药物释放速度，通常选用下列水溶性成份中的至少一种：乳糖、甘露糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素。
包衣液配制所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
控释包衣层的制备在使用除水以外的有机溶剂包衣液时，可按以下步骤：将结肠定位包衣材料用上述有机溶剂中的一种或几种的混合物溶解，加入处方量的增塑剂和致孔剂，搅拌均匀，采用滚转包衣法或流化床包衣法，将上述包衣液喷射到片芯或丸芯的隔离层外。
控释包衣层的制备在使用包衣材料的水分散体时，可按以下步骤：直接使用市售的包衣材料水分散体，或是将几种市售包衣材料的水分散体按处方比例进行调配后，加入增塑剂和抗粘剂，搅拌均匀，采用滚转包衣法或流化床包衣法，将上述包衣液喷射到片芯或丸芯的隔离层外。
通过本方法制备的新型结肠定位包衣片剂、小丸，使药物主要在结肠段恒速释放，实现精确定位释药，用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌。基于消化道内pH的多样性和胃肠道排空时间存在较大的个体差异，仅依靠pH依赖或时间控释的单一释药方式，很难实现精确结肠定位的理论。
本发明提供了研究治疗溃疡性结肠炎及结肠癌效果较好的结肠定位制剂，本发明联合运用pH控制和时间控制两种机理，采用多层包衣技术(由内至外主要分为：隔离层、肠溶层和缓释层)，以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂
水分散体为主要包衣材料，对片剂、小丸、颗粒进行包衣，制备pH敏感-时间控释结肠靶向给药制剂。可以使制剂通过胃和小肠时不释放药物，当达到回肠和结肠时再逐渐释放药物，使药物能够直接作用于病变部位，从而提高结肠定位释放药物的可靠性。使病变部位局部的药物浓度增加，有利于对溃疡性结肠炎和结肠癌的治疗，而且避免了药物对胃和小肠的刺激。与普通口服制剂相比，在相同给药剂量下可以提高疗效，减少不良反应的发生率。与灌肠给药或直肠栓剂相比，药物在结肠内分布均匀，患者顺应性好。因此，pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌药物具有明显的优势。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1 一种新型pH依赖-时间控型结肠定位包衣片的制备
片芯处方：
柳氮磺胺吡啶 210g(70％)
乳糖 10g(3.3％)
淀粉 30g(10％)
微晶纤维素(MCC) 30g(10％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 18g(6％)
硬脂酸镁 1.5g(0.5％)
2％HPMC乙醇溶液 适量
制成 1000片(0.3g/片)
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 15g
柠檬酸三乙酯 1.8g
滑石粉500目 4g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S 100水分散体溶液 50g
柠檬酸三乙酯 2g
滑石粉500目 4.8g
片芯制备工艺：按处方量称取柳氮磺胺吡啶、微晶纤维素、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠等辅料过100目筛，混合均匀后，加入3％HPMC乙醇溶液制软材，过24目筛湿法制颗粒，60℃干燥0.5h，干颗粒外加硬脂酸镁，过20目筛整粒，用单冲压片机压片备用，主药含量为210mg，理论片重约为300mg/片。
隔离层包衣：取3％HPMC为包衣材料，按比例加入PEG4000作为增塑剂，溶于95％乙醇中，混合均匀，水浴加热使溶解。于滚转包衣机中采用侧喷方式喷射至片芯表面，干燥。
时间控释层包衣：将Eudragit RL30D和Eudragit RS30D水分散体按比例混合均匀，加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌60min使分散均匀，过80目筛。于滚转包衣机中采取间歇式喷雾操作，喷雾与干燥交替进行，雾化压力为4kg/cm2，进风温度45～50℃，喷液速度1.5ml/min，包衣过程中需连续搅拌包衣液。
pH敏感层包衣：将肠溶材料Eudragit S100配制成一定聚合物含量的水分散体，与Eudragit L30D-55水分散体按处方比例混匀，在连续搅拌状态下，加入适量柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌60min使分散均匀，过80目筛。包衣方法与时间控释层包衣操作相同。
实施例2 一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向小丸的制备
丸芯处方：
布地奈德 150g(50％)
微晶纤维素(MCC) 105g(35％)
交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 45g(15％)
蒸馏水 适量
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 20g
柠檬酸三乙酯 1.8g
滑石粉500目 4.5g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
柠檬酸三乙酯 2g
滑石粉500目 4.8g
空白丸芯的制备：
将适量淀粉加入到包衣锅中，以糖浆(蔗糖∶水＝1∶2)为粘合剂，采用喷雾的方式起模放大，主机转速为150～200r/min，喷枪泵调速为100～120r/min，喷枪喷气压力为0.1～0.3m/pa、喷浆泵转速50r/min，持续5min，再减小喷浆泵流量为20r/min；供粉机转速5～10r/min，进风温度和包衣床温度均为室温。待长至适宜大小目标丸芯时，停止供粉，抛光数分钟。取出成品，室温晾至近干，筛选取出，干燥备用。
含药丸芯的制备：
将布地奈德50g溶解或混悬于85％的乙醇溶液中，均匀混合。称取500g空白丸芯放入包衣锅中，在下述条件下进行喷雾包衣。主机转速：120r/min，喷桨泵转速：5～15r/min，喷气压力：0.1m/pa，进风温度为40℃。
载药微丸的包衣：采用流化床沸腾包衣机进行包衣，称取适量载药微丸，置于流化包衣装置内，首先进行隔离衣层包衣，40℃干燥2h；再用时滞型Eudragit RL30D和RS30D混合溶液水分散体包内衣层；最后包EudragitL-30D-55和Eudragit S100混合液水分散体，作为肠溶层。工艺条件：进风温度45℃，喷雾压力0.5kg/cm2，输液速度2ml/min。
实施例3 一种新型pH依赖-时间控型中药结肠定位包衣片的制备
片芯处方：
姜黄素 180g(60％)
乳糖 15g(5％)
淀粉 45g(15％)
微晶纤维素(MCC) 45g(15％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 15g(5％)
微粉硅胶 1.5g(0.5％)
2％HPMC乙醇溶液 适量
制成 1000片(0.3g/片)
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 15g
柠檬酸三乙酯 1.8g
滑石粉500目 4g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
柠檬酸三乙酯 2g
滑石粉500目 4.8g
片芯制备工艺：按处方量称取姜黄素、微晶纤维素、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠等辅料过80目筛，混合均匀后，加入3％HPMC乙醇溶液制软材，过30目筛湿法制颗粒，60℃干燥0.5h，干颗粒外加硬脂酸镁，过24目筛整粒，用单冲压片机压片备用，主药含量为180mg，理论片重约为300mg/片。
包衣工艺：将片芯置于包衣锅中40℃预热，调整锅体及喷液泵流速，锅内和出口温度为40℃～45℃，转速为45r/min。首先包HPMC隔离层，再包Eudragit RL30D/RS30D混合液，作为时滞型缓释层，最外层包EudragitL-30D-55/S100作为肠溶层。包衣结束后，将系统置于40℃的烘箱中热处理8h，使包衣膜融合完整。
实施例4 一种新型pH依赖-时间控型中药结肠靶向小丸的制备
丸芯处方：
丁香叶环烯醚萜苷 210g(70％)
微晶纤维素(MCC) 45g(15％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 45g(15％)
蒸馏水 适量
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 20g
柠檬酸三乙酯 1.8g
PEG 4000 1.5g
滑石粉500目 4.5g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
柠檬酸三乙酯 2g
滑石粉500目 4.8g
丸芯的制备工艺：将丁香叶环烯醚萜苷、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，过80目筛，加蒸馏水制成软材，经挤出机(筛板孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速30r/min；置滚圆机内，调节滚圆转速40r/min，滚圆时间10min，使颗粒完全滚圆。取出丸芯置50℃干燥3h，筛分16～24目间的微丸。
载药微丸的包衣：采用流化床沸腾包衣机进行包衣，称取适量载药微丸，置于流化包衣装置内，首先进行隔离衣层包衣，40℃干燥2h；再用时滞型Eudragit RL30D和RS30D混合溶液水分散体包内衣层；最后包EudragitL-30D-55和Eudragit S100混合液水分散体，作为肠溶层。工艺条件：进风温度45℃，喷雾压力0.5kg/cm2，输液速度2ml/min。
实施例5 一种新型pH依赖-时间控型结肠定位包衣片的制备
片芯处方：
紫杉醇 90g(30％)
乳糖 40.5g(13.5％)
淀粉 105g(35％)
微晶纤维素(MCC) 45g(15％)
交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na) 18g(6％)
硬脂酸镁 1.5g(0.5％)
2％HPMC乙醇溶液 适量
制成 1000片(0.3g/片)
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 15g
邻苯二甲酸二乙酯 1.8g
羟丙甲基纤维素 1.6g
滑石粉500目 4g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
邻苯二甲酸二乙酯 2g
滑石粉500目 4.8g
基本按实施例1的方法制备该产品，所不同的是控释层包衣液中的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，并且在时间控释层包衣液处方中增加羟丙甲基纤维素作为致孔剂。
实施例6 一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向小丸的制备
丸芯处方：
替硝唑 60g(20％)
微晶纤维素(MCC) 195g(65％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 45g(15％)
蒸馏水 适量
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 20g
三乙酸甘油酯 1.8g
丙二醇 1.2g
甘露糖 1.5g
滑石粉500目 4.5g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
三乙酸甘油酯 1.8g
丙二醇 1.2g
滑石粉500目 4.8g
空白丸芯和含药丸芯的制备以及载药微丸的包衣工艺基本按照实施例2的方法制备该产品，所不同的是控释层包衣液中的增塑剂为三乙酸甘油酯和丙二醇，并且在时间控释层包衣液处方中增加甘露糖作为致孔剂。
实施例7 一种新型pH依赖-时间控型中药结肠定位包衣片的制备
片芯处方：
苦参碱和氧化苦参碱(1∶1) 120g(40％)
乳糖 30g(10％)
淀粉 90g(30％)
微晶纤维素(MCC) 45g(15％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 15g(5％)
硬脂酸镁 1.5g(0.5％)
2％HPMC乙醇溶液 适量
制成 1000片(0.3g/片)
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 15g
邻苯二甲酸二丁酯 1.8g
PEG 400 1.2g
乳糖 1.0g
滑石粉500目 4g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
邻苯二甲酸二丁酯 1.8g
PEG 400 1.2g
滑石粉500目 4.8g
片芯的制备以及控释层包衣工艺基本按照实施例3的方法制备该产品，所不同的是控释层包衣液中的增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯和PEG 400，并且在时间控释层包衣液处方中增加乳糖作为致孔剂。
实施例8 一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向小丸的制备
丸芯处方：
羟基喜树碱 30g(10％)
微晶纤维素(MCC) 225g(75％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 45g(15％)
蒸馏水 适量
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 20g
癸二丁酸二乙酯 1.8g
Tween-80 0.6g
聚乙烯吡咯烷酮PVP 1.2g
滑石粉500目 4.5g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
癸二丁酸二乙酯 1.8g
Tween-80 0.6g
滑石粉500目 4.8g
丸芯的制备工艺：将羟基喜树碱、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，过80目筛，加蒸馏水制成软材，经挤出机(筛板孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速30r/min；置滚圆机内，调节滚圆转速40r/min，滚圆时间10min，使颗粒完全滚圆。取出丸芯置50℃干燥3h，筛分16～24目间的微丸。
载药微丸的包衣：采用流化床沸腾包衣机进行包衣，称取适量载药微丸，置于流化包衣装置内，首先进行隔离衣层包衣，40℃干燥2h；再用时滞型Eudragit RL30D和RS30D混合乙醇溶液包内衣层；最后包Eudragit L-30D-55和Eudragit S100混合液水分散体，作为肠溶层。工艺条件：进风温度45℃，喷雾压力0.5kg/cm2，输液速度2ml/min。
实施例9 一种新型pH依赖-时间控型结肠定位包衣片的制备
片芯处方：
吲哚美辛 90g(30％)
蔗糖 40.5g(13.5％)
糊精 105g(35％)
微晶纤维素(MCC) 45g(15％)
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 18g(6％)
硬脂酸镁 1.5g(0.5％)
2％PVP乙醇溶液 适量
制成 1000片(0.3g/片)
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 15g
柠檬酸三乙酯TEC 1.8g
聚乙二醇200 1.6g
滑石粉500目 4g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
柠檬酸三乙酯TEC 2g
滑石粉500目 4.8g
基本按实施例1的方法制备该产品，所不同的是控释层包衣液中的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，并且在时间控释层包衣液处方中增加羟丙甲基纤维素作为致孔剂。
实施例10 一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向小丸的制备
丸芯处方：
5-氟尿嘧啶 60g(20％)
微晶纤维素(MCC) 195g(65％)
羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 45g(15％)
蒸馏水 适量
隔离层包衣液处方：
羟丙甲纤维素 3g
PEG 4000 0.5g
95％乙醇 100mL
时间控释层包衣液处方：
Eudragit RL30D 10g
Eudragit RS30D 20g
三乙酸甘油酯 1.8g
丙二醇 1.2g
甘露糖 1.5g
滑石粉500目 4.5g
pH敏感层包衣液处方：
Eudragit L30D-55 10g
Eudragit S100水分散体溶液 50g
三乙酸甘油酯 1.8g
丙二醇 1.2g
滑石粉500目 4.8g
空白丸芯和含药丸芯的制备以及载药微丸的包衣工艺基本按照实施例2的方法制备该产品，所不同的是控释层包衣液中的增塑剂为三乙酸甘油酯和丙二醇，并且在时间控释层包衣液处方中增加甘露糖作为致孔剂。
实施例11
(4)体外释放度研究：本发明参照中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法规定的桨法，分别以0.1moL·L-1盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲液和pH7.5的磷酸盐缓冲液作为0～2h，2～5h，和5h～结束的释放介质，分别模拟胃、十二指肠和空肠、回盲部和结肠的pH环境及转运时间，对上述的pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂进行体外溶出度实验，评价结肠定位包衣片或结肠靶向小丸的体外释药性能。包括以下步骤：分别取包衣片5片或适量结肠靶向小丸，置于各溶出杯中，溶出介质体积900mL，转速100r/min，温度(37±0.5)℃，于设定时间取样，经0.45μm微孔滤膜过滤，HPLC分析检测。模拟包衣片在胃肠道中转运时间的释药情况，进行变换释放介质pH值的释放实验。更换介质的方法是，在前一pH介质试验取样完毕后，将剩余介质倾出，然后加入相同体积37℃恒温的后一种溶出介质，继续进行释放度实验，每次变换介质在5分钟内完成，依据药物在各介质中的标准曲线计算累计释放百分率。结果如下：
在37℃人工胃液(0.1moL·L-1盐酸溶液)中2小时(即药物释放曲线0～2小时段)药物释放低于0.5％；
在37℃人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)中3小时(即药物释放曲线2～5小时段)药物释放低于10％；
在37℃人工结肠液(pH7.5的磷酸盐缓冲液)中药物呈缓慢释放，第5～第12小时段药物累积释放量高于70％，制剂在15小时内药物的累积释放百分率高于标示量的85％以上。
将累积释药百分率(Q)和所对应时间(t)分别用零级释药模型、一级释药模型、Higuchi方程进行拟合，研究结肠靶向制剂的药物释放动力学，评价其的释放机制，结果见表1。
表1 pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂的药物释放动力学方程及相关参数
实验结果表明，结肠靶向制剂的释药行为比较符合零级动力学模型和Higuchi模型，说明此包衣片具有典型的缓释特征，药物主要集中于结肠释放，显示出理想的结肠定位功能。
Claims (10)
1.一种控释型结肠靶向给药制剂，其特征在于，制剂形式为结肠定位包衣片剂或结肠靶向丸剂，所述制剂由片芯或丸芯、隔离层和控释包衣层组成，控释包衣层有内包衣层和外包衣层，片芯或丸芯由主药和药用辅料制成，再用控释包衣层材料进行包衣；所述片芯由10％～70％质量百分比的主药，10％～60％质量百分比的稀释辅料，1％～15％质量百分比的崩解辅料，1％～10％质量百分比的黏合辅料，0.3％～5％质量百分比的润滑辅料组成；所述丸芯由10％～70％质量百分比的主药和30％～90％质量百分比的辅料组成，该辅料选用淀粉、乳糖和黏合剂；所述隔离层由含聚乙二醇4000或聚乙二醇6000作为增塑剂的羟丙甲纤维素构成，其中羟丙甲纤维素在水或乙醇溶液中的质量百分比为30％～95％，增塑剂在水或乙醇溶液中的质量百分比为5％～30％；所述内包衣层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂、致孔剂组成；外包衣层由丙烯酸树脂、增塑剂、润滑剂组成。
2.根据权利要求1所述的一种控释型结肠靶向给药制剂，其特征在于，所述主药为柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸钠、水杨酸偶氮苯甲酸、甲硝唑、替硝唑、吲哚美辛或布地奈德的化学药物单体；或为5-氟尿嘧啶、紫杉醇或羟基喜树碱的化学药物单体；或为中药复方、中药单体或有效部位。
3.根据权利要求1所述的一种控释型结肠靶向给药制剂，其特征在于，控释包衣层中的增塑剂选用下列材料中的一种或几种的混合物：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯，增塑剂用量占丙烯酸树脂重量的10％～30％；致孔剂选用下列水溶性成份中的一种或几种的混合物：乳糖、甘露糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素，致孔剂用量占丙烯酸树脂干重的1％～5％；润滑剂选用滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的混合物，润滑剂占丙烯酸树脂干重的10％～50％。
4.根据权利要求1所述的一种控释型结肠靶向给药制剂的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)片芯及丸芯的制备：
片芯：取主药和辅料，混合均匀，加入粘合剂制成软材，湿法制粒，颗粒干燥后加入润滑剂、助流剂，混合均匀后整粒，选用直径为8～9mm的浅凹冲模压片，制备片芯，压片时保持硬度在50.0±6.5N/cm2范围内；
丸芯：采用以下两种方法制备：①采用挤出滚圆法制备，将主药加入淀粉、乳糖、微晶纤维素或其它可制成微丸的药用辅料和黏合剂制备而成，②采用空白丸芯作为载体，将药物制成溶液或混悬液，在流化床中沸腾状态下，使药物溶液喷雾包覆于空白丸芯上，制备载药丸芯；
(2)隔离层的制备：将上述制备的片芯或丸芯采用喷雾-滚转包衣法或流化床包衣法，先用羟丙甲纤维素溶解在包衣液中，内含聚乙二醇4000或聚乙二醇6000作为增塑剂，进行隔离层包衣，增塑剂的质量百分比为5％～30％；
(3)控释包衣层的制备：再以渗透型丙烯酸树脂优特奇水分散体中的一种或几种的混合物作为时间控释层，或将包衣材料溶解在包衣液中，加入致孔剂、增塑剂和润滑剂，进行内层包衣；然后用丙烯酸树脂水分散体中的一种或几种的混合物组成作为肠溶层，或将固体包衣材料溶解在包衣液中，加入增塑剂、润滑剂，进行外层包衣。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述内包衣层的包衣材料选用乙基纤维素或丙烯酸树脂，采用有机溶剂将其溶解后喷射到片芯或丸芯上，丙烯酸树脂水分散体的组成为Eudragit RL30D∶RS30D＝1∶1～1∶3，包衣增重为1％～5％；所述外包衣层的包衣材料选用丙烯酸树脂，组成为EudragitL30D-55∶S100＝1∶2～1∶6，包衣增重为2％～8％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，控释包衣层中的增塑剂选用下列材料中的一种或几种的混合物：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯，增塑剂的用量占丙烯酸树脂重量的10％～30％。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，致孔剂选用下列水溶性成份中的一种或几种的混合物：乳糖、甘露糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包衣液配制所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，控释包衣层的制备在使用除水以外的包衣液时的步骤为：将包衣材料用包衣液溶解，加入增塑剂和致孔剂，搅拌均匀，采用滚转包衣法或流化床包衣法，将包衣液喷射到片芯或丸芯的隔离层外。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，控释包衣层的制备在使用包衣材料的水分散体时的步骤为：直接使用包衣材料水分散体，或是将几种包衣材料的水分散体进行调配后，加入增塑剂和抗粘剂，搅拌均匀，采用滚转包衣法或流化床包衣法，将包衣液喷射到片芯或丸芯的隔离层外。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100721 |