KR20180117103A - 각질층 및 혈청 중의 약물 농도를 최대로 하기 위한 경피 전달용 겔 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

각질층 및 혈청 중의 약물 농도를 최대로 하기 위한 경피 전달용 겔 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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윌리엄 볼로냐
핀 라센
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비라말 리미티드
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Abstract

본원에는 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소의 생성을 통하여 피험체의 혈청에 활성 성분의 향상된 경피 전달을 위한 겔 조성물이 개시되어 있다. 또한, 병태를 적어도 부분적으로 개선시키기 위하여 겔 조성물을 사용하는 방법 및 겔 조성물을 포함하는 키트가 개시되어 있다.

Description

각질층 및 혈청 중의 약물 농도를 최대로 하기 위한 경피 전달용 겔 조성물 및 그의 사용 방법
교차 참조
본원은 2016년 1월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/275,955호 및 2016년 8월 5일자로 출원된 미국 가출원 제62/371,670호를 우선권주장으로 하며, 이들 두 출원은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
개요
본원에는 (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염; (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하며, 하나 이상의 유상 성분이 겔 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%를 차지할 수 있으며, 하나 이상의 셀룰로스 중합체가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있는 하나 이상의 올레오겔; 및 (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하는 겔 조성물로서, 활성제가 미분화될 수 있으며; 조성물이 생체접착제를 포함할 수 있으며; 조성물이 약 4% w/w 이하의 알콜을 포함할 수 있으며, 알콜이 에탄올 또는 이소프로판올 또는 그의 임의의 조합일 수 있는 겔 조성물이 개시되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 약 4% w/w 이하의 알콜의 농도를 포함할 수 있으며, 여기서 알콜은 C1-C8 알콜일 수 있다. 몇몇 사례에서, C1-C8 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알콜의 농도는 약 3.5% w/w일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 하나 이상의 수성 겔 중의 적어도 일부에 분산 또는 현탁될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 활성 성분은 하나 이상의 올레오겔 겔 중의 적어도 일부에 분산 또는 현탁될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 지용성 셀룰로스 중합체는 알킬 셀룰로스일 수 있다. 몇몇 사례에서, 알킬 셀룰로스는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 지용성 셀룰로스 중합체는 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스는 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 셀룰로스는 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에틸셀룰로스는 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스는 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 유상 성분은 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 유상 성분은 단리되어 정제될 수 있다. 몇몇 사례에서, 유상 성분은 합성 디글리세리드; 합성 트리글리세리드; 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트; 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물; 식물 기원의 오일; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트는 조성물의 총 중량의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물은 조성물의 총 중량의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 미분화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 생체접착제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 미분화될 수 있으며, 조성물은 생체접착제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 호르몬, 항염증제, 진통제, 마취제, 페네틸아민, 항신생물제, 스테로이드, 5-알파 리덕타제 억제제, 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제, 테트라히드로칸나비놀, 상기 중 임의의 것의 염 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 몇몇 사례에서, 호르몬은 테스토스테론; 디히드로테스토스테론(DHT); 에스트라디올; 에티닐에스트라디올; 프로게스테론; 레보노르게스트렐; 데소게스트렐; 합성 프로게스테론; 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 항염증제는 디클로페낙, 케토프로펜, 이부프로펜, 아스피린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 마취제는 펜타닐, 모르핀, 메타돈, 에토르핀, 레보판올, 수펜타닐, D-Ala2, N-MePhe4, Gly-올]-엔케팔린(DAMGO)), 부토판올, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP), 이프레노르핀, b-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 펜타조신, 날부핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 날메펜 또는 상기 중 임의의 것의 염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 페네틸아민은 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 메틸페니데이트, 암페타민, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 항신생물제는 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 프로카르바진, 프레드니솔론, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 시스플라틴, 에피루비신, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 스테로이드는 다나졸 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 5-알파 리덕타제 억제제는 두타스테라이드, 탐술로신, 피나스테라이드, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, GnRH 작용제는 류프롤라이드, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린, 트리프토렐린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 에스트라디올 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 에스트라디올 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.025 중량% 내지 약 5 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 테스토스테론 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 테스토스테론 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 레보노르게스트렐 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 레보노르게스트렐 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 에티닐에스트라디올 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 에티닐에스트라디올 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 에티닐에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 조합, 그의 염 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 에티닐에스트라디올 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있으며, 레보노르게스트렐 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성 성분은 디클로페낙 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 디클로페낙 또는 그의 염은 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%를 차지할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 이하의 투과 증강제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량의 약 2 중량% 이하의 계면활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 계면활성제는 비이온성, 양이온성, 양쪽성, 쯔비터이온성 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 수성 겔은 하나 이상의 겔화제를 더 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 하나 이상의 겔화제는 카르보머; 폴록사머; 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 하나 이상의 겔화제는 수성 겔의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 올레오겔은 수성 겔에 대하여 약 10:90 내지 약 90:1의 중량비로 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 올레오겔은 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%를 차지할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수성 겔은 조성물의 총 중량의 약 70 중량% 내지 약 90 중량%를 차지할 수 있다.
생체접착제를 포함하는 몇몇 실시양태에서, 겔 조성물이 피험체의 피부의 적어도 일부에 도포될 때 겔 조성물은 하나 이상의 올레오겔 및 하나 이상의 수성 겔이 결여된 동일한 조성물에 비하여 불용성 물질의 응집을 적어도 부분적으로 최소화할 수 있다. 몇몇 사례에서, 피부는 질 피부일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 생체접착제는 카르보머; 글리세릴 모노올레에이트; 히프로멜로스; 폴리카르보필; 폴리(메틸비닐 에테르-코-말레산 무수물); 그의 염; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 생체접착제는 폴리카르보필, 그의 염 또는 그의 조합일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 약 1 년의 기간에 걸쳐 밀봉된 용기 내에서 약 25℃에서 약 1 atm 기압에서 및 약 50% 상대 습도에서 보관시 안정하고 균일한 외관을 유지할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 기재된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하는, 병태를 적어도 부분적으로 개선시키는 방법이 개시되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 피험체의 피부의 일부에 조성물의 도포는 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소를 제공할 수 있다. 몇몇 사례에서, 저장소는 치료적 유효량의 활성 성분의 대략 0차 방출 속도 프로파일을 피험체의 혈청에 제공할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 병태는 호르몬 불균형일 수 있다. 몇몇 사례에서, 호르몬 불균형은 낮은 테스토스테론을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 호르몬 불균형은 낮은 프로게스테론을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 호르몬 불균형은 낮은 에스트로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 폐경일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 자궁내막증일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 암일 수 있다. 몇몇 사례에서, 암은 전립선암일 수 있다. 몇몇 사례에서, 암은 유방암일 수 있다. 몇몇 사례에서, 암은 자궁경부암일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 피부 건조증일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 관절염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 관절염은 류마티스 관절염일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 병태는 편두통일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 피험체는 암을 갖는 것으로 이전에 진단되었었을 수 있거나 또는 암을 갖는 것으로 의심받을 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 첨가 약학적 물질은 동시 투여될 수 있다. 몇몇 사례에서, 추가의 약학적 물질은 항신생물제일 수 있다. 몇몇 사례에서, 추가의 약학적 물질은 항염증제일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 피부는 질 피부일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피험체는 사람일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피험체는 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염; (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하는 하나 이상의 올레오겔; (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하는 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며, 피험체의 피부의 적어도 일부에 조성물의 도포가 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소를 제공할 수 있는, 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소를 제공하는 방법이 개시되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 저장소는 하나 이상의 활성 성분의 대략 0차 방출 속도 프로파일을 피험체의 혈청에 제공할 수 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 기재된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며; 피험체의 피부의 적어도 일부에 조성물의 도포는 각질층 내의 활성 성분의 저장소를 제공할 수 있는, 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소의 제공 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 기재된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며, 피험체의 피부에 겔 조성물의 도포가 피험체의 피부에서 활성 성분의 투과를 증가시키기에 충분한 양으로 투과 증강제를 포함하는 동일한 조성물에 비하여 피험체의 혈청으로의 흡수를 증가시킬 수 있는, 피험체의 혈청에 국소 도포된 활성 성분의 흡수를 증가시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 겔 조성물을 이를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 질 전달 제제 중에서 불용성 생체접착제 물질의 응집을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 (a) 하나 이상의 미분화된 활성 성분을 수성 겔 중에 분산시키고; (b) (a)의 분산액을 하나 이상의 올레오겔 겔과 접촉시켜 겔 조성물을 형성하는 것을 포함하며; 하나 이상의 올레오겔이 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함할 수 있는 겔 조성물의 생성 방법이 개시되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 유상 성분은 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%를 차지할 수 있으며, 하나 이상의 셀룰로스 중합체는 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 알콜을 하나 이상의 수성 겔, 하나 이상의 올레오겔 또는 그의 조합 중의 적어도 일부에 용해시키는 것을 더 포함할 수 있으며; 알콜의 양은 약 4% w/w 이하일 수 있다. 몇몇 사례에서, 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 생체접착제를 수성 겔, 올레오겔 또는 그의 조합의 적어도 일부에 분산시키는 것을 더 포함할 수 있다.
또한, 본원에는 본원에 개시된 겔 조성물을 포함하는 용기를 포함하며; 피험체의 피부에 겔 조성물의 단위 용량의 도포가 치료적 유효량의 활성 성분을 피험체의 혈청에 제공할 수 있는 키트가 개시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 사용을 위한 지시사항을 더 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 사용을 위한 지시사항은 피험체가 겔 조성물의 단위 용량을 피험체의 피부의 적어도 일부에 도포하도록 지시할 수 있다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 겔 조성물을 용기 내에 넣는 것을 포함하는 키트의 제조 방법이 개시되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 사용을 위한 지시사항을 용기와 조합하는 것을 더 포함할 수 있다.
문헌 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 마치 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 명시된다. 본 발명의 특징 및 잇점의 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 사용되는 예시의 실시양태 및 첨부한 도면을 명시하는 하기 상세한 설명을 참조하여 얻을 것이다.
도 1A 및 1B는 예시의 조성물로 처치한 피험체에서 테스토스테론 흡수를 측정하는 그래프를 도시한다.
도 2A 및 2B는 비교용 종래 기술의 조성물로 처치한 피험체에서 테스토스테론 흡수를 측정하는 그래프를 도시한다.
도 3은 예시의 조성물 및 종래 기술을 대표하는 것의 비교용 테스트로부터 측정된 테스토스테론 레벨의 결과를 예시하는 그래프를 도시한다.
도 4는 예시의 조성물 및 종래 기술을 대표하는 것의 비교용 테스트로부터 측정된 에스트라디올 레벨의 결과를 예시하는 그래프를 도시한다.
도 5는 예시의 조성물 및 종래 기술을 대표하는 것의 비교용 테스트로부터 측정된 테스토스테론 레벨의 결과를 예시하는 그래프를 도시한다.
도 6A, 6B 및 6C는 대조용 제제(6A), 종래 기술을 대표하는 제제(6B) 또는 예시의 조성물(6C)을 투여한 3개의 군의 현미경 영상을 도시한다.
개요
조성물은 활성 성분(약물)이 피험체의 각질층에서 쌓일 수 있어서 각질층이 "저장소"의 역할을 하여 이로부터 활성 성분이 서서히 방출될 수 있으며, 체순환에 조절된 방식으로 들어갈 수 있는 것을 보장하도록 제제화될 수 있다. 본 발명자들은 복잡한 약물 전달계를 필요로 하지 않으면서 활성 성분의 지속 방출 방법을 제공할 뿐 아니라, 활성 성분의 증가된 생체이용률을 또한 얻을 수 있다는 놀랍고도 예상밖의 결과를 발견하였다.
본원에는 (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염; (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하며, 하나 이상의 유상 성분이 겔 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%를 차지할 수 있으며, 하나 이상의 셀룰로스 중합체가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있는 하나 이상의 올레오겔; 및 (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하며; 활성제가 미분화될 수 있으며; 조성물이 생체접착제를 포함할 수 있으며; 조성물이 약 4% w/w 이하의 알콜을 포함할 수 있으며, 여기서 알콜이 C1-C8 알콜이거나; 또는 그의 임의의 조합일 수 있는 겔 조성물이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 기재된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하는, 병태를 적어도 부분적으로 개선시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염; (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하는 하나 이상의 올레오겔; 및 (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하는 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며; 여기서 피험체의 피부의 적어도 일부에 조성물의 도포는 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소를 제공할 수 있는, 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소를 제공하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 기재된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며; 여기서 피험체의 피부에 겔 조성물의 도포가 피험체의 피부에서 활성 성분의 투과를 증가시키기에 충분한 양으로 투과 증강제를 포함하는 동일한 조성물에 비하여 피험체의 혈청으로의 흡수를 증가시킬 수 있는, 피험체의 혈청에 국소 도포된 활성 성분의 흡수를 증가시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 겔 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 질 전달 제제 중의 불용성 생체접착제 물질의 응집을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 (a) 하나 이상의 미분화된 활성 성분을 수성 겔 중에 분산시키고; (b) (a)의 분산액을 하나 이상의 올레오겔 겔과 접촉시켜 겔 조성물을 형성하는 것을 포함하며, 여기서 하나 이상의 올레오겔은 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함할 수 있는, 겔 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 겔 조성물을 포함하는 용기를 포함하며; 피험체의 피부에 겔 조성물의 단위 용량의 도포가 치료적 유효량의 활성 성분을 피험체의 혈청에 제공될 수 있는 키트가 개시되어 있다.
정의
본원에 사용된 용어는 특정한 사례만을 기재하기 위한 것이며, 이로써 제한하고자 하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는다면 복수형도 마찬가지로 포함하고자 한다. 게다가, 용어 "포함하는(including, includes)", "갖는(having, has)", "과 함께(with)" 또는 그의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에 사용되는 정도로, 상기 용어는 용어 "포함하는(comprising)"과 유사한 방식으로 포괄적인 것을 의도하고자 한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에 의하여 결정되는 바와 같이 특정한 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내를 의미할 수 있으며, 이는 값을 측정하거나 또는 결정하는 방법, 즉 측정계의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 관련 기술분야의 프랙티스에 대하여 약 + 또는 -10%를 의미할 수 있다. 대안으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하 또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안으로, 특히 생물학적 계 또는 과정에 관하여, 그러한 용어는 자릿수 내에서, 그 값의 5배 이내 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. 특정한 값이 본원 및 청구범위에 기재될 경우, 달리 명시하지 않는다면 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 이내를 의미하는 용어 "약"은 추정되어야 한다. 또한, 그러한 값의 범위 및/또는 하위범위가 제공될 경우, 범위 및/또는 하위범위는 범위 및/또는 하위범위의 종점을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "피험체", "환자" 또는 "개체"는 개체에 관한 것이며, 포유동물 및 비-포유동물을 포함할 수 있다. 포유동물은 사람, 비-사람 영장류, 예컨대 침팬지, 유인원 또는 기타 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그를 포함한 실험실 동물 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물강의 임의의 구성원일 수 있다. 비-포유동물은 조류, 어류 등일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피험체는 포유동물일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 피험체는 사람일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "개선시키다" 또는 "개선시키는" 및 기타 문법적 등가예는 질환 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 증상의 근본 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들면 질환 또는 병태의 발생의 중지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행의 유발, 질환 또는 병태에 의하여 야기된 병태의 경감 또는 질환 또는 병태의 증상의 중지를 포함할 수 있으며, 예방을 포함하고자 한다. 그러한 용어는 치료적 이득 및/또는 예방적 이득을 달성하는 것을 더 포함할 수 있다. 치료적 이득은 치료되는 근본 질환의 박멸 또는 개선을 의미할 수 있다. 또한, 치료적 이득은 개선이 환자에서 관찰될 수 있도록 근본 질환과 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선으로 달성될 수 있으며, 그럼에도 불구하고 몇몇 실시양태에서, 환자는 여전히 근본 질환으로 고통받을 수 있다. 예방적 이득의 경우, 조성물은 특정 질환이 발생될 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 진단이 이루어지지 않을지라도 질환의 생리적 증상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 원하는 부위에 화합물 또는 조성물의 전달을 가능케 하는데 사용되는 방법을 지칭할 수 있다. 그러한 방법은 경구 투여, 십이지장내 투여, 비경구 투여(정맥내, 피하, 경막내, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 피험체는 감독의 부재하에 겔 조성물을 투여할 수 있다. 몇몇 경우에서, 피험체는 의학적 전문가(예, 의사, 간호사, 의료 보조자, 잡역부, 호스피스 노동자 등)의 감독 하에 겔 조성물을 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 증상을 적어도 부분적으로 개선시킬 투여되는 화합물의 충분량을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적 허용 가능한 염" 또는 간단히 "염"은 명시된 화합물의 유리 산 또는 염기의 생물학적 유효성의 적어도 일부를 보유하는 염을 지칭할 수 있다. 몇몇 사례에서, 염은 생물학적으로 또는 달리 바람직할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 지닐 수 있으므로, 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 염은 계 내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 정제된 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적절한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 단리시켜 생성될 수 있다.
약학적 허용 가능한 염의 예는 본원에 개시된 화합물을 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와 반응시켜 생성된 염을 포함할 수 있으며, 그러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적 조성물" 또는 간단히 "조성물"은 하나 이상의 약학적 허용 가능한 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농조화제, 부형제 등과 임의로 혼합된 생물학적 활성 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 돕는 비교적 비독성 화학적 화합물 또는 약제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "약학적 조합", "추가 요법의 투여", "추가 치료제의 투여", "제2의 화합물의 투여" 등은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 발생하는 약학적 요법을 지칭할 수 있으며, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 고정된 및 비-고정된 조합 둘다를 포함할 수 있다. 용어 "고정된 조합"은 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 동시-약제 중 하나 이상이 단일 실체 또는 투여의 형태로 동시에 환자에게 둘다 투여될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 용어 "비-고정된 조합"은 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상 및 하나 이상의 동시-약제가 가변적인 시간 한계치로 동시에, 겸하여 또는 순차적으로 별도의 실체로서 환자에게 투여될 수 있으며, 그러한 투여는 환자의 신체에서 2종 이상의 화합물의 유효 수준을 제공할 수 있다. 이들은 칵테일 요법, 예를 들면 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 또한 적용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "동시 투여", "~와 조합하여 투여된" 및 그의 문법적 등가예 등은 단일의 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함할 수 있으며, 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로에 의하여 또는 동일하거나 또는 상이한 시간에 약제를 투여하는 치료 섭생을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 기타 약제와 동시 투여될 수 있다. 그러한 용어는 약제 및/또는 그의 대사물질 둘다가 동물에 동시에 존재할 수 있도록 2종 이상의 약제를 동물에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들은 별도의 조성물의 투여, 상이한 시간에서 별도의 조성물의 투여 및/또는 두 약제가 존재할 수 있는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 그래서, 몇몇 실시양태에서, 화합물 및 또 다른 약제(들)는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 및 또 다른 약제(들)는 조성물 중에서 혼합될 수 있다.
용어 "생체이용률"은 체순환에 도달하는 불변의 활성 성분, 예를 들면 약물의 투여된 양의 분율을 지칭할 수 있다.
용어 "0차 방출 속도 프로파일" 또는 "0차 방출 프로파일"은 활성 성분의 농도가 피험체의 혈청에 일정한 속도로 주어진 시간 간격에 걸쳐 방출될 수 있는 프로파일을 지칭할 수 있다.
용어 "실질적으로 없는"은 조성물 또는 혼합물에 포함될 필요가 없는 특정 성분을 나타내는데 사용될 수 있다. 그러한 성분의 양은 작아서 자극을 유발 또는 피험체에게 불쾌할 수 있는 냄새를 생성하지 않을 수 있다. 몇몇 경우에서, 그러한 성분의 중량 기준의 양은 약 5% 미만, 약 4.5% 미만, 약 4% 미만, 약 3.5% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만일 수 있다. 몇몇 사례에서, 그러한 성분의 중량 기준의 양은 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.2% 미만 또는 약 0.1% 미만일 수 있다. 몇몇 사례에서, 그러한 성분의 중량 기준의 양은 약 0.09% 미만, 약 0.08% 미만, 약 0.07% 미만, 약 0.06% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.04% 미만, 약 0.03% 미만, 약 0.02% 미만 또는 약 0.01% 미만일 수 있다. 몇몇 경우에서, 그러한 성분의 중량 기준의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 5%, 약 0.1 중량% 내지 약 4.5%, 약 0.1 중량% 내지 약 4%, 약 0.1 중량% 내지 약 3.5%, 약 0.1 중량% 내지 약 3%, 약 0.1 중량% 내지 약 2.5%, 약 0.1 중량% 내지 약 2%, 약 0.1 중량% 내지 약 1.5%, 약 0.1 중량% 내지 약 1% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5%일 수 있다. 몇몇 사례에서, 그러한 성분의 중량 기준의 양은 0%일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "미분화된"은 평균 입자 크기가 대략 마이크로미터 규모로 최소화될 수 있는 활성 성분의 형태를 지칭할 수 있다. 몇몇 경우에서, 평균 입자 크기는 대략 나노미터 규모로 최소화될 수 있다. 몇몇 사례에서, 평균 입자 크기는 약 0.001 ㎚ 내지 약 500 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 400 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 300 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 200 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 100 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 90 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 80 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 70 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 60 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 50 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 40 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 30 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 20 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 10 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 5 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 1 ㎛, 약 0.001 ㎚ 내지 약 900 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 800 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 700 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 600 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 500 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 400 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 300 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 200 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 100 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 90 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 80 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 70 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 60 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 50 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 40 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 30 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 20 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 10 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 5 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 1 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.9 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.8 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.7 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.6 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.5 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.4 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.3 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.2 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.1 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.09 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.08 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.07 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.06 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.05 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.04 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.03 ㎚, 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.02 ㎚ 또는 약 0.001 ㎚ 내지 약 0.01 ㎚일 수 있다. 몇몇 경우에서, 평균 입자 크기는 약 0.01 ㎚, 약 0.05 ㎚, 약 0.1 ㎚, 약 0.15 ㎚, 약 0.2 ㎚, 약 0.25 ㎚, 약 0.3 ㎚, 약 0.35 ㎚, 약 0.4 ㎚, 약 0.45 ㎚, 약 0.5 ㎚, 약 0.55 ㎚, 약 0.6 ㎚, 약 0.65 ㎚, 약 0.7 ㎚, 약 0.75 ㎚, 약 0.8 ㎚, 약 0.85 ㎚, 약 0.9 ㎚, 약 0.95 ㎚, 약 1 ㎚, 약 2 ㎚, 약 3 ㎚, 약 4 ㎚, 약 5 ㎚, 약 6 ㎚, 약 7 ㎚, 약 8 ㎚, 약 9 ㎚, 약 10 ㎚, 약 15 ㎚, 약 20 ㎚, 약 25 ㎚, 약 30 ㎚, 약 35 ㎚, 약 40 ㎚, 약 45 ㎚, 약 50 ㎚, 약 55 ㎚, 약 60 ㎚, 약 65 ㎚, 약 70 ㎚, 약 75 ㎚, 약 80 ㎚, 약 85 ㎚, 약 90 ㎚, 약 95 ㎚, 약 100 ㎚, 약 150 ㎚, 약 200 ㎚, 약 250 ㎚, 약 300 ㎚, 약 350 ㎚, 약 400 ㎚, 약 450 ㎚, 약 500 ㎚, 약 550 ㎚, 약 600 ㎚, 약 650 ㎚, 약 700 ㎚, 약 750 ㎚, 약 800 ㎚, 약 850 ㎚, 약 900 ㎚, 약 950 ㎚, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 25 ㎛, 약 30 ㎛, 약 35 ㎛, 약 40 ㎛, 약 45 ㎛, 약 50 ㎛, 약 55 ㎛, 약 60 ㎛, 약 65 ㎛, 약 70 ㎛, 약 75 ㎛, 약 80 ㎛, 약 85 ㎛, 약 90 ㎛, 약 95 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 약 300 ㎛, 약 350 ㎛, 약 400 ㎛, 약 450 ㎛ 또는 약 500 ㎛일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "생체접착제"는 활성 성분 및 생물학적 기질 사이의 친밀한 접촉을 생성할 수 있는 중합체성 물질을 지칭할 수 있다. 용어 "점막접착"은 점막으로의 생체접착을 기재하는데 번갈아 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "w/w"는 조성물의 총 중량에 대한 조성물의 성분의 중량을 지칭할 수 있다.
제제
약물(활성 성분)을 각질층에 붙잡아둘 수 있을 경우 순환계로의 흡수는 허용 불가하게 낮은 속도로 발생될 수 있다는 것은 일반적으로 관련 기술분야에서 인정되고 있다. 따라서, 연구 및 통상의 약물 제제는 지금까지는 가능한 한 빠르고 효과적으로, 예를 들면 투과 증강제를 각각의 제제에 첨가함으로써 약물이 각질층을 통과하는 것을 보장하기 위한 수단을 제공하는 것을 목적으로 하였다. 대조적으로, 본 발명자들은 최소의 투과 증강제를 갖는 조성물이 활성 성분을 각질층에 붙잡아둘 수 있을 뿐 아니라, 이에 축적되는 것을 보장할 수 있어서 전달계 그 자체(패치 등을 사용한 경우에서와 같이)보다는 각질층이 전체 투여 간격 동안 약물의 저장소로서 작용할 수 있다는 놀라운 결과를 발견하였다. 그리하여, 사용자가 조성물을 1일 수회 국소 투여하거나 및/또는 비싼 전달계, 예컨대 패치를 사용할 필요를 배제시킬 수 있다. 그래서, 이들 겔 조성물은 약물의 최대화가 각질층 저장소에 전달되어 우수한 전달계를 생성할 수 있다는 것을 보장할 뿐 아니라, 증가된 환자 컴플라이언스를 제공할 수 있다.
몇몇 경우에서, 겔 조성물은 겔 조성물이 피부에 도포된 후 각질층의 신속한 통과를 촉진할 수 있는 투과 증강제 또는 유사 화합물이 없어서 활성 성분을 각질층 내에서 쌓이게 할 수 있다. 따라서, 각질층은 활성 성분을 위한 저장소로서 작용할 수 있다.
몇몇 경우에서, 겔 조성물은 계면활성제가 없을 수 있다. 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 및 쯔비터이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 겔 조성물은 상기 계면활성제를 사용하지 않고 연장된 저장 중에 안정할 수 있다.
몇몇 경우에서, 겔 조성물은 생체접착제를 포함할 수 있다. 생체접착제의 예는 카르보머; 글리세릴 모노올레에이트; 히프로멜로스; 폴리카르보필; 폴리(메틸비닐 에테르-코-말레산 무수물); 뿐 아니라 그의 염을 포함할 수 있다.
몇몇 측면에서, 생체접착제는 폴리카르보필 또는 그의 염일 수 있다. 폴리카르보필은 음으로 하전된 뮤신을 모사하도록 설계되며, 점액의 당단백질 성분은 근본 상피 표면으로의 그의 부착의 원인이 된다. 폴리카르보필은 약하게 가교된 중합체이다. 폴리카르보필은 또한 그의 음전하의 공급원이 되는 복수의 카르복실 라디칼(COO-)을 함유하는 약한 다가산이다. 그러한 산 라디칼은 세포 표면과의 수소 결합을 허용할 수 있다. 수소 결합은 약할 수 있으며, 폴리카르보필의 경우 이들은 다수가 존재할 수 있다. 생체접착제, 예컨대 폴리카르보필은 폐경기 여성에서 7 일 이하가 될 수 있는 그들이 전환될 때까지 질 상피 세포에 부착된 상태로 유지될 수 있다. 그러나, 질 응집 및 방출이 수 불용성 폴리카르보필로 인하여 발생하여 질 상피 세포에 부착된 상태로 남아있을 수 있다. 본 발명자들은 올레오겔 및 수성 겔을 포함하는 본원에 기재된 겔 조성물이 불용성 물질을 유화시켜 생체접착제와 함께 제제화될 때 질 응집 또는 방출을 방지 또는 최소화하여 보기 흉한 응집 또는 방출을 최소화 또는 배제시킬 수 있다는 놀랍고도 예상밖의 결과를 발견하였다.
몇몇 경우에서, 본원에 기재된 겔 조성물의 수성 겔은 적어도 약 0.01 중량%, 적어도 약 0.05 중량%, 적어도 약 0.1 중량%, 적어도 약 0.15 중량%, 적어도 약 0.2 중량%, 적어도 약 0.25 중량%, 적어도 약 0.3 중량%, 적어도 약 0.35 중량%, 적어도 약 0.4 중량%, 적어도 약 0.45 중량%, 적어도 약 0.5 중량%, 적어도 약 0.55 중량%, 적어도 약 0.6 중량%, 적어도 약 0.65 중량%, 적어도 약 0.7 중량%, 적어도 약 0.75 중량%, 적어도 약 0.8 중량%, 적어도 약 0.85 중량%, 적어도 약 0.9 중량%, 적어도 약 0.95 중량%, 적어도 약 1 중량%, 적어도 약 1.1 중량%, 적어도 약 1.2 중량%, 적어도 약 1.3 중량%, 적어도 약 1.4 중량%, 적어도 약 1.5 중량%, 적어도 약 1.6 중량%, 적어도 약 1.7 중량%, 적어도 약 1.8 중량%, 적어도 약 1.9 중량%, 적어도 약 2 중량%, 적어도 약 2.5 중량%, 적어도 약 3 중량%, 적어도 약 3.5 중량%, 적어도 약 4 중량%, 적어도 약 4.5 중량%, 적어도 약 5 중량%, 적어도 약 5.5 중량%, 적어도 약 6 중량%, 적어도 약 6.5 중량%, 적어도 약 7 중량%, 적어도 약 7.5 중량%, 적어도 약 8 중량%, 적어도 약 8.5 중량%, 적어도 약 9 중량%, 적어도 약 9.5% 또는 적어도 약 10 중량%의 농도로 폴리카르보필을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 본원에 기재된 겔 조성물의 수성 겔은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 9 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 8 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 7 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.9 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.7 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.6 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.2 중량%의 농도로 폴리카르보필을 포함할 수 있다.
몇몇 경우에서, 본원에 기재된 겔 조성물은 올레오겔, 수성 겔 및 생체접착제를 포함할 수 있다. 올레오겔, 수성 겔 및 생체접착제를 포함하는 겔 조성물은 생체접착제 세포 부스러기를 유화시켜 질 응집 또는 배출을 감소 또는 배제시키도록 제제화되어 응집 또는 방출을 감소 또는 배제시킬 수 있다.
몇몇 경우에서, 올레오겔, 수성 겔 및 생체접착제를 포함하는 본원에 기재된 겔 조성물은 질 전달 제제로서 제제화될 수 있다. 몇몇 경우에서, 제제는 질로 전달시키도록 하는 활성 성분 또는 물을 포함할 수 있다. 그러한 제제는 보기 흉한 응집 또는 배출을 최소화하면서 활성 성분 또는 물을 피험체에 전달할 수 있다.
몇몇 경우에서, 하나 이상의 활성 성분은 활성 성분의 선택에 의존하여 하나 이상의 올레오겔 중에서 및/또는 하나 이상의 수성 겔 중에서 분산 또는 현탁시킬 수 있다.
활성 성분이 알콜 중에 쉽게 용해될 수 있을 경우, 겔 조성물은 활성 성분(들)이 가용화될 수 있는 것을 보장하기 위하여 낮은 농도의 알콜을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알콜은 C1-C8 알콜일 수 있다. C1-C8 알콜의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 펜탄올, 헥산올, 시클로헥산올, 펩탄올, 옥탄올 등을 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 겔 조성물은 5 중량% 이하의 알콜 농도를 가질 수 있다. 몇몇 사례에서, 알콜 농도는 4 중량% 이하일 수 있다. 그러한 농도의 알콜은, 50 또는 60 중량% 초과 내지 95 중량%의 더 높은 농도로 알콜을 사용하는 경우와 같이, 예를 들면 60 내지 70% 알콜이 통상적으로 주요 투과 증강제로서 사용되는 시판 히드로알콜성 테스토스테론 및 에스트라디올 제제에서와 같이 투과 증강제로서 작용하지 않을 것이다. 몇몇 사례에서, 알콜 농도는 약 3.5%일 수 있다.
올레오겔은
(i) 에틸셀룰로스, 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스 또는 그의 혼합물로부터 선택된 셀룰로스 중합체 및
(ii) 유상 성분을 포함할 수 있다.
유상 성분은 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 사례에서, 유상 성분은 단리되어 정제될 수 있다. 몇몇 사례에서, 유상 성분은 합성 디글리세리드; 합성 트리글리세리드; 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트; 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물; 식물 또는 천연 기원의 오일; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 경우에서, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드는 하기 화학식 I의 분자일 수 있다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H; 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 도의 불포화를 포함하는 C1-C20 알킬일 수 있다.
몇몇 측면에서, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세리드는 컴파니 가테포세(Gatefosse)가 시판하는 "라브라팩(LABRAFAC)® 리포필(Lipophile) WL1349", 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 예컨대 가테포세가 상표명 "히드로필롤 이소스테아리크(Hydrophilol Isostearique)"로 시판하는 제품 및 가테포세가 시판하는 폴리글리콜화 글리세리드 "라브라필(LABRRAFIL)® M 1944 CS"일 수 있다.
라브라필® M 1944 CS는 천연 식물성 오일의 알콜 분해에 의하여 얻은 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드의 혼합물이다. 이는 하기 표 1에 제시된 성질을 갖는 유상 액체이다.
Figure pct00002
몇몇 사례에서, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드는 천연 또는 식물 기원일 수 있다. 천연 또는 식물 기원의 오일은 스위트 아몬드 오일, 아르간 오일 또는 팜유와 같은 오일을 포함할 수 있다.
몇몇 경우에서, 셀룰로스 중합체는 지용성 셀룰로스 중합체일 수 있다. 몇몇 사례에서, 셀룰로스 중합체는 알킬 셀룰로스일 수 있다. 몇몇 사례에서, 알킬 셀룰로스는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 그의 조합일 수 있다. 몇몇 경우에서, 셀룰로스 중합체는 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 사례에서, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스는 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스일 수 있다.
몇몇 경우에서, 셀룰로스 중합체는 1 및 약 10 중량%의 비율로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에서, 셀룰로스 중합체는 1 및 약 10 중량%의 비율로 존재할 수 있으며, 유상 성분은 라브라필® M 1944 CS를 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 유상 성분은 올레오겔의 총 중량에 대하여 약 5 내지 90 중량%의 비율로 존재할 수 있다. 몇몇 사례에서, 올레오겔 대 수성 겔의 중량비는 약 10:90 내지 약 90:10일 수 있다. 몇몇 사례에서, 셀룰로스 중합체는 에멀프리(EMULFREE)® P일 수 있다. 몇몇 경우에서, 셀룰로스 중합체는 에멀프리® P일 수 있으며, 유상 성분은 라브라필® M 1944 CS를 포함할 수 있다.
유상 성분은 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트를 올레오겔의 총 중량에 대하여 약 5 내지 90 중량%의 비율로 더 포함할 수 있다.
겔 조성물 중에 존재하는 수성 겔은 카르보머, 폴록사머, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 겔화제를 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 겔화제는 수성 겔의 중량에 대하여 약 0.1 내지 약 10 중량%의 비율로 존재할 수 있다. 몇몇 사례에서, 올레오겔의 중량 대 수성 겔의 중량의 비는 약 10:90 내지 약 90:10일 수 있다.
몇몇 측면에서, 수성 겔에 대한 겔화제는 수성 겔의 총 중량에 대하여 약 0.1 내지 약 5 중량%의 비율로 존재하는 카르보머, 카르보폴(Carbopol) 974 또는 카르보폴 980일 수 있다.
올레오겔 및 수성 겔은 각각 겔에 대한 표준 성분, 예컨대 피부 자극을 유발하지 않는 것으로 공지된 통상의 양으로 및 각종 유형의 텍스쳐제, 산화방지제, 방부제, 염료 또는 향료를 더 포함할 수 있다.
몇몇 사례에서, 본원에 기재된 겔 조성물은 안정한 겔 조성물일 수 있다. 몇몇 경우에서, 겔 조성물은 밀봉된 용기 내에서 약 25℃에서 약 1 atm 기압에서 및 약 50% 상대 습도에서 보관시 약 1 년의 기간에 걸쳐 균일한 외관을 유지할 수 있다. 몇몇 경우에서, 겔 조성물은 밀봉된 용기 내에서 약 25℃에서 약 1 atm 기압에서 및 약 50% 상대 습도에서 보관시 적어도 약 1.5 년, 적어도 약 2 년, 적어도 약 2.5 년, 적어도 약 3 년, 적어도 약 3.5 년, 적어도 약 4 년, 적어도 약 4.5 년, 적어도 약 5 년, 적어도 약 6 년, 적어도 약 7 년, 적어도 약 8 년, 적어도 약 9 년 또는 약 10 년 동안 균일한 외관을 유지할 수 있다.
활성 성분은 겔 조성물 중의 미분화된, 결정질, 용해되거나 또는 무정형인 형태로 존재할 수 있으며, 주로 임의의 유형의 국소 또는 전신 활성 약제/약물일 수 있다.
몇몇 측면에서, 활성 성분은 호르몬, 항염증제, 진통제, 마취제, 페네틸아민, 항신생물제, 스테로이드, 5-알파 리덕타제 억제제, 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제, 테트라히드로칸나비놀, 상기 중 임의의 것의 염 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 호르몬은 테스토스테론; 디히드로테스토스테론(DHT); 에스트라디올; 에티닐에스트라디올; 프로게스테론; 레보노르게스트렐; 데소게스트렐; 합성 프로게스테론; 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 항염증제는 디클로페낙, 케토프로펜, 이부프로펜, 아스피린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 마취제는 펜타닐, 모르핀, 메타돈, 에토르핀, 레보판올, 수펜타닐, D-Ala2, N-MePhe4, Gly-올]-엔케팔린(DAMGO), 부토판올, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP), 디프레노르핀, b-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 펜타조신, 날부핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 날메펜, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 페네틸아민은 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 메틸페니데이트, 암페타민, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 항신생물제는 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 프로카르바진, 프레드니솔론, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 시스플라틴, 에피루비신, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, 스테로이드는 다나졸 또는 그의 염일 수 있다.
몇몇 경우에서, 5-알파 리덕타제 억제제는 두타스테라이드, 탐술로신, 피나스테라이드, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
몇몇 경우에서, GnRH 작용제는 류프롤라이드, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린, 트리프토렐린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합일 수 있다.
활성 성분 또는 의도한 용도와는 상관 없이, 겔 조성물은 활성 성분을 각질층에 축적시키도록 조정되며, 장기간 동안 실질적으로 0차 방출 프로파일을 갖는 약학적 유효량의 활성 성분(들)을 전달하도록 조정될 수 있다. 몇몇 사례에서, 기간은 적어도 약 4 시간, 적어도 약 8 시간, 적어도 약 12 시간, 적어도 약 16 시간, 적어도 약 20 시간, 적어도 약 24 시간, 적어도 약 36 시간, 적어도 약 48 시간 또는 적어도 약 72 시간일 수 있다.
용어 "약학적 유효한"은 피험체에서 원하는 생리적 또는 약리적 변화를 일으키기에 충분한 양을 의미할 수 있다. 그러한 양은 특정 성분의 효력, 원하는 생리적 또는 약리적 효과 및 의도한 치료의 시간 범위와 같은 요인에 의존하여 변동될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 표준 절차에 따라 임의의 주어진 활성 성분(들)에 대한 약학적 유효량을 측정할 수 있을 것이다.
겔 조성물은 약학적 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 몇몇 경우에서, 약학적 조성물은 피부에 도포될 수 있는 크림 또는 겔의 형태로 화장품 제품과 유사하게 투여될 수 있다. 몇몇 경우에서, 조성물은 피부의 적어도 일부에 명시된 양으로 도포시 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 약학적 조성물은 올레오겔 및 수성 겔의 안정한 혼합물을 포함할 수 있으므로, 지저분하거나 또는 물기가 많지 않을 것이며, 통상의 히드로알콜성 겔에 비하여 도포에 대하여 더 작은 부위를 필요로 하며, 더 신속하게 마를 수 있다.
혼합물 중의 저장소 효과 및 증가된 생체이용률은 통상의 투과 증강제에 의존하지 않을 수 있다. 사실상, 하기의 실시예에서 입증된 바와 같이, 경쟁적 높은 알콜 제품은 투과는 더 우수하나, 생체이용률에서는 더 불량하다. 관련 기술분야에서의 오랜 믿음과는 달리, 더 우수한 투과는 더 큰 생체이용률에 대한 전제조건은 아닐 수 있다.
투과 증강제가 결여된 겔 조성물은 하기와 같을 수 있는 방식으로 통상의 히드로알콜성 겔과는 상이할 수 있다:
더 안전함 - 60-70%에 비하여 3.5% 미만의 알콜 함유량을 함유하며; 즉 겔 조성물은 피부 자극을 덜 유발할 수 있음.
비가연성임(기내 항공기에서 허용될 수 있음).
사용자 친화적임 - 훨씬 더 신속한 건조 시간(방치하여 말릴 필요가 없음)과 함께 투여에 더 적은 제품이 요구됨(선두 경쟁자보다 약 40% 미만임).
혼합물은 물기가 많거나, 지저분하거나 또는 냄새가 나지 않을 수 있으므로 환자 또는 사용자가 더 잘 받아들임.
개선된 생체이용률로 활성제를 더 잘 전달함.
활성 성분의 함유량이 더 낮아서 환경 노출의 감소된 위험을 초래함.
징후
또한, 본원에는 피험체의 피부의 적어도 일부에 본원에 개시된 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하는, 병태를 적어도 부분적으로 개선시키는 방법이 개시되어 있다. 몇몇 경우에서, 병태는 호르몬 불균형을 포함할 수 있다. 호르몬 불균형의 예는 낮은 테스토스테론, 낮은 프로게스테론 및 낮은 에스트로겐을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 본원에 기재된 겔 제제는 불균형을 적어도 부분적으로 개선시키기에 충분한 양으로 결핍 호르몬의 보충을 제공하는데 사용될 수 있다.
몇몇 측면에서, 부분 개선은 호르몬 불균형의 증상의 감소를 포함할 수 있다. 낮은 에스트로겐 레벨로 존재할 수 있는 증상의 예는 일과성 열감, 두통, 감소된 성욕, 유방 위축, 2차 골다공증으로 인한 골밀도 저하 및 질에서의 pH 변화와 같은 위축성 변화를 포함할 수 있다. 낮은 테스토스테론과 함께 존재할 수 있는 증상의 예는 기분 변화(우울한 기분 및 과민성), 집중력 부족, 낮은 기력, 감소된 근력, 증가된 체지방, 운동으로부터 회복하는데 더 긴 시간, 감소된 성욕, 발기 및 발기 상태 유지의 어려움, 낮은 정액 부피, 감소된 수염 또는 체모 성장, 유방 발달(여성유방증), 안면 홍조, 땀 및 골다공증을 포함할 수 있다. 낮은 프로게스테론으로 존재할 수 있는 증상의 예는 안면 홍조, 두드러진 기분 변화, 불면증, 식은땀, 질 건조증 및 안절부절증을 포함할 수 있다.
몇몇 경우에서, 병태는 폐경일 수 있다. 폐경은 12 개월간 생리 기간의 부재로서 정의될 수 있다. 이는 여성의 일생에서 난소의 기능이 중지되는 시기이다. 폐경의 부분 개선은 폐경 증상의 감소를 포함할 수 있다. 폐경의 증상은 비정상적인 질 출혈, 일과성 열감, 질 및 비뇨기 증상, 질 건조증 및 기분 변화를 포함할 수 있다. 여성이 폐경 후 발생될 수 있는 합병증은 골다공증 및 심장 질환을 포함한다. 몇몇 사례에서, 본원에 기재된 겔 조성물을 사용한 호르몬, 예컨대 에스트로겐 또는 프로게스테론의 투여는 폐경의 증상 중 몇몇을 적어도 부분적으로 개선시키는데 사용될 수 있다. 몇몇 사례에서, 본원에 기재된 바와 같은 생체접착제를 포함하는 겔 조성물의 투여는 폐경 증상 중 몇몇을 완화시키기 위하여 활성 성분 또는 물을 전달하는데 있어서 이로울 수 있다.
몇몇 경우에서, 병태는 자궁내막증일 수 있다. 자궁내막증은 자궁의 내부-자궁내막-에서 정상적으로 막을 형성하는 조직이 자궁 외부에서 자라는 (자궁내막 이식물) 종종 고통스러운 질환일 수 있다. 자궁내막증은 가장 흔하게는 난소, 창자 또는 골반의 막을 형성하는 조직을 수반한다. 드물게는, 자궁내막 조직은 골반 부위를 넘어서 퍼질 수 있다. 자궁내막증에서, 각각의 생리 주기에 따라 변위되어 비후해지며, 쇠약해지고, 출혈된다. 그러한 변위된 조직은 몸 밖으로 빠져나갈 방법이 없으므로, 이는 갇히게 된다. 주변 조직은 자극을 받게 되어 궁극적으로 기관이 함께 결합되는 비정상적인 조직인 흉터 조직 및 유착이 생성될 수 있다. 몇몇 경우에서, 본원에 기재된 겔 제제를 사용한 활성 성분의 전달은 자궁내막증의 증상을 적어도 부분적으로 개선시킬 수 있다. 몇몇 측면에서, 활성 성분은 호르몬, 예컨대 프로게스테론, 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제 또는 스테로이드, 예컨대 다나졸일 수 있다.
몇몇 경우에서, 병태는 암일 수 있다. 몇몇 경우에서, 암은 전립선암일 수 있다. 전립선암의 몇몇 형태에서, 에스트로겐과 같은 호르몬을 사용한 치료는 암 세포에 대한 안드로겐 호르몬의 효과를 감소시키는 것을 돕는 안드로겐 억제 요법으로서 사용될 수 있다. 몇몇 사례에서, 호르몬, 예컨대 에스트로겐을 포함한 본원에 기재된 겔 조성물의 투여는 전립선암을 앓고 있는 환자에서 전립선암을 치료하는 것을 돕기 위하여 사용될 수 있다. 몇몇 측면에서, 호르몬 요법은 전립선암을 치료하는 항신생물제 약물과 병용하여 사용될 수 있다.
몇몇 경우에서, 항신생물제 약물 그 자체는 본원에 기재된 겔 제제를 사용하여 환자에게 전달될 수 있다. 몇몇 경우에서, 항신생물제를 포함하는 겔 제제는 암을 갖는 것으로 의심되는 피부, 예컨대 질 피부 또는 유방 피부에 국소 도포될 수 있다. 그러한 제제는 잠재적으로 기타 요법과 병용하여 암, 예컨대 유방암 또는 자궁경부암을 적어도 부분적으로 개선시키는데 사용될 수 있다.
몇몇 경우에서, 항염증제는 류마티스 관절염을 포함한 관절염을 앓고 있는 환자에게 국소 전달될 수 있다. 본원에 기재된 겔 조성물에 의하여 제공되는 사용 편리성 및 향상된 생체이용률과 결합된 국소, 국소화된 전달은 관절염을 앓고 있는 피험체에서 관절염과 관련된 염증을 감소시키는데 사용될 수 있다.
키트
키트는 본원에 기재된 겔 조성물을 포함할 수 있으며, 여기서 피험체의 피부에 겔 조성물의 단위 용량의 도포는 치료적 유효량의 활성 성분을 피험체의 혈청에 제공한다. 몇몇 측면에서, 겔 조성물은 용기 내에 포장될 수 있다. 몇몇 측면에서, 키트는 피험체가 겔 조성물의 단위 투여를 피부에 도포하도록 지시하는 지시사항을 더 포함할 수 있다.
키트의 제조 방법은 본원에 기재된 겔 조성물을 포장을 위하여 용기내에 넣는 것을 포함할 수 있다. 그러한 방법은 사용을 위한 지시사항의 포함을 더 포함할 수 있다. 몇몇 사례에서, 사용을 위한 지시사항은 피험체가 겔 조성물의 단위 투여를 피부에 도포하는 것을 지시할 수 있다.
실시예
다수의 실시예는 동일한 양의 활성 성분을 함유하는 통상의 제제와 겔 조성물을 비교하기 위하여 수행하였다.
실시예 1: 통상의 히드로알콜성 겔과 예시의 겔 조성물에서 테스토스테론의 투과성 및 생체이용률의 비교
하기 조성을 갖는 본원에서 테스토크림(TESTOCREAM)으로 불리는 예시의 겔 조성물을 생성하였다:
테스토크림 혼합물 ( % w/w):
테스토스테론: 1.0%
카르보머(카르보폴® 980 NF): 1.4%
소르브산: 0.2%
에탄올 96.5°: 3.5%
소듐 메틸 파라벤: 0.25%
에멀프리® P: 4.0%
정제수 USP/EP: 69.57%
라브라팩® 리포필 WL 1349: 20.0%
수산화나트륨: 0.08%
총: 100%
테스토크림 조성물은 테스토스테론을 라브라팩® 리포필 WL 1349 및 에멀프리®로 이루어진 유성 상 중에 용해시켜 생성하였으며, 그러한 현탁액에 알콜을 첨가하였다. 카르보머를 수성 상으로 수화시켰다. 수화 후, 글리세린, 소르브산 및 소듐 메틸 파라벤을 수성 상에 첨가하였다. 2종의 상을 적절한 용기 내에서 혼합하였다. 제공된 테스토크림 혼합물은 지저분하거나 또는 물기가 많지 않을 것이며, 화장용 크림과 유사한 방식으로 피험체의 피부에 도포할 수 있으며, 즉 크림은 신속하게 흡수되며, 피부에 어떠한 잔류물도 남기지 않았다.
시험관내 투과성
테스토크림 조성물의 투과, 흡수 및 혈청 농도는 래버러토리즈 베신즈 인터내셔날(Laboratories Besins International)에 의하여 입수 가능한 테스토겔(TESTOGEL)®로 불리는 통상의 히드로알콜성 겔과 비교하였다. 테스토겔® 제품은 또한 1% 테스토스테론을 함유하였다.
테스트 제제는 하기와 같았다:
A) 테스토크림 혼합물. 4개의 알루미늄 호일 사세제, "VML0403, 1638340, 15/JUN/2016"로 코딩됨.
B) 테스토겔® 제품, 1개의 알루미늄 호일 사세제, "테스토겔® 50 ㎎. 80798 L, 01.2016"로 코딩된 히드로알콜성 겔.
2종의 제제의 투과는 미국 펜실베이니아주 리걸스빌에 소재하는 펌기어 인코포레이티드(PermeGear Inc.)로부터의 표준 동적(flow-through) 확산 셀 기술을 사용하여 표준 시험관내 테스트로 테스트하였다.
테스트 제제로의 노출 개시 전 약 20 시간에 분할(split)-두께 피부막을 9 ㎜ 동적 자동화 확산 셀(미국 펜실베이니아주 리걸스빌에 소재하는 펌기어 인코포레이티드)에 넣어 피부를 수화시켰다. 표적 피부 표면 온도는 32+1℃이었으며, 습도는 주위 습도이었다.
투여 제제를 양변위 피펫으로 도포한 후, 공여체 구획 내의 피부 표면 위에서 일회용 유리 막대(투여 부피 약 10 ㎎.cm- 2)를 사용하여 고르게 펴발랐다.
테스트 제제의 도포 후, 노출되지 않은 피부막을 함유하는 확산 셀 내에서 실험 중에 15 분 간격으로 실제 온도를 기록하였다. 수용체 유체(0.01% (w/v) 소듐 아지드 및 5% (w/v) 소 혈청 알부민(BSA), pH 7.2가 보충된 포스페이트 완충 염수(PBS))를 약 1.8 ㎖.h-1의 유속으로 펌핑하였다.
상이한 조성물의 피부로의 노출 기간은 24 시간이었다. 실험 설계는 하기와 같았다:
Figure pct00003
샘플을 [0-1 h], [1-2 h], [2-4 h], [4-8 h], [8-12 h], [12-16 h], [16-20 h] 및 [20-24 h]의 간격에서 수집하였다.
테스트 농도 및 균질성 체크 및 적용예: 수용체 유체로의 상대적 흡수의 계산, 1%의 공칭량, 즉 10 ㎎.g-1을 사용하였다.
테스토크림 혼합물, 즉 조성물 A)에 대한 결과는 도 1A 및 1B에 도시하며, 통상의 테스토겔® 겔, 즉 조성물 B)에 대한 결과는 도 2A 및 2B에 도시한다. 설정된 모델에서 시험관내 테스트시 테스토크림 조성물이 히드로알콜성 겔보다 테스토스테론의 더 낮은 수준의 투과를 갖는다는 것은 상기 결과로부터 명백하다.
생체내 생체이용률
그 후, 테스토크림 조성물의 생체이용률은 래트 모델에서 테스토겔® 제품과 비교하였다.
정의된 표면적에 대한 약물의 투여 조건, 동물의 처치 및 테스토스테론의 검정을 포함한 방법을 개발하였다.
실험은 겔이 1 ㎖ 사전충전된 주사기를 사용하여 동물 피부에 정확하게 도포될 수 있으며, 사람에 사용된 시판 검정 방법이 잘 작동되며, 래트에서 테스토스테론의 경피 통과가 가시화될 수 있다는 것을 밝혀냈다. 그 후, 상기 방법은 테스토겔® 또는 테스토크림 조성물의 동일한 양을 경피 수용하는 래트의 2개의 군에 적용하였다.
혈액을 24 시간까지 수집하고(8개의 시점), 테스토스테론 레벨을 측정하였다. 결과는 도 3에 도시한다.
도 1 및 2에 관하여 상기 논의된 바와 같이, 테스토크림 혼합물은 시험관내 테스트시 테스토겔® 히드로알콜성 겔보다 테스토스테론이 더 낮은 수준의 투과를 가지며, 이는 약물의 경피 흡수의 정확한 예측 변수가 된다. 그러나, 놀랍고도 예상밖으로, 테스토크림 조성물은 생체내 테스트시 통상의 히드로알콜성 겔보다 도 3에서 명백한 바와 같이 테스토스테론의 상당히 더 높은 흡수 및 혈청 농도를 생성하였다.
따라서, 이는 테스토크림 혼합물이 피부를 통한 더 낮은 투과 속도를 지님에도 불구하고, 테스토겔® 제품보다 상당히 더 큰 생체이용율을 갖는다는 것을 예시한다. 특히, 테스토크림 혼합물은 생체내 래트 모델에서 테스토겔® 생성물보다 약 2.8배 더 큰 생체이용률을 갖는 것으로 보인다.
모든 통상의 히드로알콜성 경피 겔과 같이, 테스토겔® 제품은 과포화되어 화학적 투과 증강제를 사용하여 더 우수한 투과를 증가시킬 필요 없이 분자가 각질층을 교차할 수 있게 하는 추진력에 의하여 용액이 약물 투과를 향상시키는 원리에 의존한다. 그러나, 알콜이 증발되면 약물 투과는 중지되며, 투여의 나머지는 피부의 표면 상에서 건조한 잔류물로서 잔존한다.
이와 대조적으로, 본원에 개시된 겔 조성물은 제공되는 겔 조성물, 예를 들면 2상 크림, 겔, 에멀젼 등의 형태로부터 각질층 저장소에 전달 및 저장되어 우수한 전달계를 생성하는 약물의 양을 최대화시킬 수 있다. 비히클은 증발되지 않으며, 약물은 피부 표면에 남지 않는다. 이는 각질층 저장소로 더 효율적으로 전달되며, 이로부터 혈관 진피로 약물을 조절 전달하며, 체 순환으로 흡수될 수 있다.
래트 데이타는 사람에서 확인되었으며, 테스토스테론의 유사한 혈청 농도는 히드로알콜성 겔보다 테스토크림 제품의 상당히 더 낮은 투여(40%)로 달성된다.
따라서, 테스토스테론을 포함하는 본원에 기재된 겔 조성물의 사용은 테스토스테론이 각질층에서 쌓여서 테스토스테론 저장소를 제공한다는 것을 보장할 수 있다. 테스토스테론은 1.4 시간±0.22 분의 반감기를 가지며[Cooper ER, Kasting GB. Transport across epithelial membranes. J Control Rel 1987; 6: 23-3], 실험은 단일의 1일 투여를 투여하여 성기능저하 남성에서 24 시간 내내 생리적 혈청 농도를 유지할 수 있다는 것을 나타냈다.
실시예 2: 통상의 히드로알콜성 겔과 예시의 겔 조성물 중의 에스트라디올의 생체이용률의 비교
하기 조성을 갖는 본원에서 에스트로크림(ESTROCREAM)으로 불리는 예시의 겔 조성물은 테스토크림 조성물과 유사한 방식으로 생성하였다.
에스트로크림 조성물 ( % w/w):
에스트라디올: 0.1%
에탄올 96.5°: 5.0%
라브라팩° 리포필 WL1349: 19.40%
에멀프리° P: 4.0%
정제수 (1): 62.95%
카르보폴° 980 NF: 1.4%
정제수 (2): 3.3%
소듐 메틸파라벤: 0.25%
정제수 (3): 3.315%
수산화나트륨: 0.085%
소르브산: 0.2%
실시예 1에서 수행한 것과 유사한 생체내 실험을 수행하여 베신즈 헬쓰케어(Besins Healthcare)로부터 입수 가능한 에스트로겔(ESTROGEL)®로 불리는 시판되는 히드로겔알콜성 겔과 에스트로크림 조성물을 비교하였다.
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 상이한 조성물을 에스트로겔® 또는 에스트로크림 조성물 중의 에스트라디올의 동일한 양을 경피 수용하는 래트의 2개의 군에 적용하였다. 혈액을 24 시간까지 수집하고(8개의 시점), 에스트라디올 레벨을 측정하였다.
도 4에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, 에스트로크림 혼합물은 놀랍게도 예상밖으로 낮은 투과 속도에도 불구하고, 래트 모델에서 에스트로겔® 제품보다 2.5 배 더 큰 생체이용률을 갖는 것으로 입증되었다.
그러한 결과는 2종의 제품의 Tmax , Cmax 및 생체이용률의 상당한 차이를 명백히 나타낸다. 동적 데이타를 하기 표 3에 요약한다.
Figure pct00004
히드로알콜성 제제와 달리, 본원에 기재된 겔 조성물은 증발되지 않으며, 약물은 피부의 표면에 남지 않는다. 이는 각질층 저장소로 보다 효율적으로 전달될 수 있으며, 이로부터 혈관 진피로 약물을 조절 전달하여 체순환으로 흡수될 수 있다.
실시예 3: 예시의 겔 조성물과 표준 오일 및 물 에멀젼의 생체이용률 비교
본원에 기재된 겔 조성물이 각질층 및 혈청에서의 약물 농도를 최대로 할 수 있으며, 그리하여 오일 및 물 에멀젼에 고유하지 않을 수 있는 방식으로 생체이용률을 증가시킨다는 것을 입증하기 위하여, 래트에서의 하기 생체내 동적 실험을 수행하였다.
테스토크림 혼합물(실시예 I)에 비하여 표준 에멀젼 베이스 중의 1% 테스토스테론 제제를 생성하였다. 배합은 교재 및 기타 활성 성분을 갖는 시판 제품과 사실상 동일하다(본 발명자의 지식으로는 시판 경피 테스토스테론 에멀젼 제품은 존재하지 않는다).
테스트 에멀젼 배합 ( % w/w):
테스토스테론: 1.0%
카르보머(카르보폴 980 NF): 1.4%
카르보머(카르보폴 974): 1.0%
글리세린: 12.0%
미네랄 오일: 6.0%
알콜 96.5°: 3.5%
소듐 메틸 파라벤: 0.25%
소르브산: 0.1%
정제수 USP/EP: 74.75%
총: 100%
테스트 제제는 표준 방식으로 테스토스테론을 알콜 중에 용해시킨 후, 유성 상 중의 미네랄 오일로 혼입시켜 제조하였다. 카르보머는 수성 상 중에서 수화될 것이다. 수화 후, 글리세린, 소르브산 및 소듐 메틸 파라벤을 수성 상에 첨가할 것이다. 그 후, 2개의 상을 적절한 용기 내에서 혼합한다.
실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 상이한 조성물을 테스트 에멀젼(상기) 또는 테스토크림 혼합물(실시예 I) 중의 테스토스테론의 동일한 양을 경피 수용하는 래트의 2개의 군에 적용하였다. 혈액을 24 시간까지 수집하고(8개의 시점), 테스토스테론 레벨을 측정하였다.
도 5에 도시한 결과로부터 명백한 바와 같이, 테스토크림 조성물은 그러한 래트 모델에서 테스트 에멀젼보다 생체이용률이 훨씬 더 큰 것으로 입증되었으며, 따라서 각질층 중의 저장소에 본원에 기재된 겔 조성물을 제공할 수 있기는 하나 표준 오일 및 물 에멀젼을 사용하여서는 가능하지 않다는 결론을 내릴 수 있다.
그래서, 본원에 기재된 겔 조성물은 각질층 및 혈청 내의 약물 농도를 최대로 하여 생체이용률을 증가시키기 위하여 조정될 수 있다.
실시예 4: 디클로페낙 디에틸아민을 포함하는 예시의 겔 조성물의 제조
하기 조성을 갖는 본원의 디클로크림(DICLOCREAM)으로 불리는 예시의 겔 조성물은 테스토크림 및 에스트로크림 조성물과 유사한 방식으로 생성하였다.
디클로크림 조성물 ( % w/w):
디클로페낙: 1%
카르보머(카르보폴® 980 NF): 1.4%
소르브산: 0.2%
에탄올 96.5°: 3.5%
소듐 메틸 파라벤: 0.25
에멀프리® P: 4%
정제수(USP/EP): 69.565%
라브라팩® 리포필 WL 1349: 20%
수산화나트륨: 0.085%
디클로페낙 디에틸아민은 비스테로이드성 항염증제 약물(NSAID)이며, 이는 통상적으로 근골격계의 염증 및 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
통상의 디클로페낙 에멀겔 제제는 디클로페낙 디에틸아민의 용해도를 증가시키기 위하여 이소프로필 알콜을 함유하며, 가연성이 크며, 눈 및 피부 자극을 야기할 수 있다. 이소프로필 알콜과의 연장된 피부 접촉은 습진 및 민감성을 유발할 수 있다.
디클로크림 조성물은 현재 입수 가능한 시판 제품으로부터 여러 가지 방식으로 상이하다. 디클로크림 조성물은 통상의 제품에서 이소프로필 알콜의 가연성 레벨에 대하여 3.5% 알콜 함유량만을 갖기 때문에 더 안전할 수 있다. 이는 디클로크림 조성물이 비행기에 실을 수 있는 한편, 통상의 가연성 제제는 비행기에 소지하지 않아야 한다는 것을 의미한다. 디클로크림 조성물은 더 사용자 친화적이며, 훨씬 더 적은 제품이 요구될 수 있으며(선두 경쟁자보다 약 40% 더 적음), 더 신속하게 건조될 수 있다(방치하여 건조시킬 필요가 없음). 그래서, 디클로크림 제품은 물기가 많지 않거나, 지저분하거나 또는 냄새가 나지 않으므로 더 우수한 환자 용인성을 갖는다. 놀랍게도 예상밖으로, 디클로크림 제품은 테스토크림 및 에스트로크림을 사용하여 나타나는 바와 같이 낮은 투과 속도에도 불구하고, 개선된 생체이용률을 가지며, 그리하여 이환된 관절에서 디클로페낙의 농도를 최대화한다.
겔 조성물은 제조하기에 비싸지 않을 수 있으며, 도포의 용이성으로 인하여 개인적으로 및 의료 또는 병원 시설 모두에서 동일하게 사용될 수 있다.
실시예 5: 기타 예시의 겔 조성물의 제조
테스토크림 및 에스트로크림과 유사한 조성물은 활성 성분의 용해도를 개선시키기 위하여 미분화된 활성 성분을 사용하여 생성될 수 있다.
미분화된 테스토스테론을 포함하는 예시의 조성물 ( % w/w):
미분화된 테스토스테론: 1.0%
카르보머 (카르보폴® 980 NF): 1.4%
소르브산: 0.2%
에탄올 96.5°: 3.5%
소듐 메틸 파라벤: 0.25%
에멀프리® P: 4.0%
정제수 USP/EP: 69.57%
라브라팩® 리포필 WL 1349: 20.0%
수산화나트륨: 0.08%
총: 100%
미분화된 에스트라디올을 포함하는 예시의 조성물 ( % w/w):
미분화된 에스트라디올: 0.1%
에탄올 96.5°: 5.0%
라브라팩° 리포필 WL1349: 19.40%
에멀프리° P: 4.0%
정제수(1): 62.95%
카르보폴° 980 NF: 1.4%
정제수(2): 3.3%
소듐 메틸파라벤: 0.25%
정제수(3): 3.315%
수산화나트륨: 0.085%
소르브산: 0.2%
미분화된 디클로페낙을 포함하는 예시의 조성물 ( % w/w):
미분화된 디클로페낙: 1%
카르보머(카르보폴® 980 NF): 1.4%
소르브산: 0.2%
에탄올 96.5°: 3.5%
소듐 메틸 파라벤: 0.25
에멀프리® P: 4%
정제수 (USP/EP): 69.565%
라브라팩® 리포필 WL 1349: 20%
수산화나트륨: 0.085%
기타 활성 성분을 함유하는 겔 조성물은 상기 기재된 제제와 유사한 방식으로 생성될 수 있다. 그러한 활성 성분은 기타 호르몬, 예컨대 디히드로테스토스테론(DHT), 에티닐에스트라디올; 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐 및 합성 프로게스테론; 항염증제, 예컨대 케토프로펜, 이부프로펜 및 아스피린; 마취제, 예컨대 펜타닐, 모르핀, 메타돈, 에토르핀, 레보판올, 수펜타닐, D-Ala2, N-MePhe4, Gly-올]-엔케팔린(담고), 부토판올, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP), 디프레노르핀, b-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 펜타조신, 날부핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈 및 날메펜; 페네틸아민, 예컨대 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 메틸페니데이트 및 암페타민; 항신생물제, 예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 프로카르바진, 프레드니솔론, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 시스플라틴 및 에피루비신; 스테로이드, 예컨대 다나졸; 5-알파 리덕타제 억제제, 예컨대 두타스테라이드, 탐술로신 및 피나스테라이드; 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제, 예컨대 류프롤라이드, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린 및 트리프토렐린; 테트라히드로칸나비놀; 상기 중 임의의 것의 염; 및 상기 중 임의의 것의 미분화된 형태를 포함할 수 있다.
실시예 6: 생체접착제를 포함하는 보습 제제
생체접착제를 함유하는 예시의 보습 겔 조성물은 테스토크림 및 에스트로크림 조성물과 유사한 방식으로 생성하였다.
생체접착제 제제 ( % w/w):
카르보머 (카르보폴 974P NF): 1.0%
폴리카르보필 노베온(Noveon) AA1 (USP): 1.5%
소르브산 (USP/EP): 0.1%
라브라팩 리포필 WL 1349 (USP/EP): 17.07%
에멀프리 P 제약 등급: 2.0%
정제수 (USP/EP): 76.4%
수산화나트륨 (USP/EP): QS AD pH 2.8-3.2
정제수 (USP/EP): QS 100%
오베르뉴 대학(Universite d'Auverngne)에서 상피 세포에 대한 레플렌즈(Replens)® 대 실시예 5의 제제의 시험관내 효과에 대하여 실험을 수행하였다.
점막접착(생체접착) 실험은 새끼돼지(15-20 ㎏) 공장 점막에 실시하였다. 마취후, 공장으로부터의 장 조직(40 ㎝ 길이)을 취하고, 저온의 정상 염수(0.9% NaCl)에 넣어 세포 변형을 방지하였다. 그 후, 조직을 4 ㎝의 동일한 조각으로 자르고, 종방향으로 개방하였다(약 10 ㎠). 각각의 조각을 페트리 접시에 놓고, 2 g의 제제(레플렌즈 MD 또는 실시예 6)를 점막쪽에 도포하였다.
그 후, 8 ㎖의 포스페이트 완충 염수(PBS)를 페트리 접시에 넣고, 인큐베이터 내에서 37℃에서 상대 습도 >80% 및 CO2 5%로 인큐베이션하였다. 1 시간 인큐베이션 후, 조직을 꺼내고, 50 ㎖ 원심분리관에 4 ㎖ 정상 염수(0.9% NaCl) 용액과 함께 넣었다. 각각의 원심분리관을 와류로 15 초 동안 진탕시켰다. 100 ㎕를 샘플링하고, 100 ㎕의 트립판 블루(PBS 중의 0.4% m/v)를 첨가하였다. 5 분 인큐베이션 후, 10 ㎕를 코바 글래스틱 슬라이드(Kova Glasstic Slide) 10의 슬라이드 챔버 상의 절단한 노치(notch)에 옮겼다.
모세관 작용에 의하여 6.6 ㎕의 샘플을 코바 슬라이드 챔버에 유인하여 침전물의 균질한 현탁액을 생성하였다. 마지막으로, 죽은 세포(벗겨진 세포)의 응집을 계수하였다. 그러한 테스트에서, 적어도 5개의 벗겨진 세포의 응집은 세포 클러스터로서 간주한다.
Figure pct00005
도 6A는 대조용 제제를 투여한 새끼돼지의 예시의 현미경 실험을 도시한다. 대조군에서, 몇몇의 세포가 죽었으나, 세포 응집은 관찰되지 않았다. 도 6B는 레플렌즈를 투여한 새끼돼지의 예시의 현미경 조사를 도시한다. 레플렌즈 군에서 죽은 세포의 다수의 클러스터가 관찰되었다. 도 6C는 실시예 6의 겔 제제를 투여한 새끼돼지의 예시의 현미경 조사를 도시한다. 놀랍고도 예상밖으로, 몇몇의 세포 응집만이 관찰되었다. 죽은 세포는 개별화시킨다. 게다가 레플렌즈 제제와는 대조적으로 커다란 블루 클러스터에서는 세포를 되찾지 못하였다.
실시예 7: 생체접착제를 포함하는 질 전달 제제
생체접착제를 함유하는 하기 예시의 겔 조성물은 테스토크림, 에스트로크림, 실시예 5 및 실시예 6 조성물과 유사한 방식으로 생성할 수 있다.
프로게스테론 제제 ( % w/w):
미분화된 프로게스테론 (USP/EP): 8.0%
카르보머 (카르보폴 974P NF): 1.0%
폴리카르보필 노베온 AA1 (USP): 1.5%
소르브산 (USP/EP): 0.1%
라브라팩 리포필 WL 1349 (USP/EP): 17.07%
에멀프리 P 제약 등급: 2.0%
정제수 (USP/EP): 68.4%
수산화나트륨 (USP/EP): QS AD pH 2.8 -3.2
정제수 (USP/EP): QS 100%
프로게스테론 P(4) 이외에, 임의의 합성 프로게스틴은 기재된 제제를 사용하여 제제화하였다.
에스트라디올 제제: ( % w/w)
미분화된 에스트라디올 (USP/EP): 0.1%
카르보머 (카르보폴 974P NF): 1.0%
폴리카르보필 노베온 AA1 (USP): 1.5%
소르브산 (USP/EP): 0.1%
라브라팩 리포필 WL 1349 (USP/EP): 17.07%
에멀프리 P 제약 등급: 2.0%
정제수 (USP/EP): 76.4%
수산화나트륨 (USP/EP): QS AD pH 2.8-3.2
정제수 (USP/EP): QS 100%
임의의 에스트로겐은 에스트라디올, 예를 들면 디에네스트롤, 에스트리올, 에스트론 등을 대체할 수 있다.
다나졸 제제: ( % w/w)
다나졸: 6.67%
카르보머 (카르보폴 974P NF): 1.0%
폴리카르보필 노베온 AA1 (USP): 1.5%
메틸파라벤: 0.25%
라브라팩 리포필 WL 1349 (USP/EP): 15%
에멀프리 P 제약 등급: 2.0%
정제수 (USP/EP): 73.58%
실시예 5에 논의된 바와 같이, 생체접착제 및 기타 활성 성분을 함유하는 겔 조성물은 상기 기재된 제제와 유사한 방식으로 생성될 수 있다. 그러한 활성 성분은 기타 호르몬, 예컨대 디히드로테스토스테론(DHT), 에티닐에스트라디올; 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐 및 합성 프로게스테론; 항염증제, 예컨대 케토프로펜, 이부프로펜 및 아스피린; 마취제, 예컨대 펜타닐, 모르핀, 메타돈, 에토르핀, 레보판올, 수펜타닐, D-Ala2, N-MePhe4, Gly-올]-엔케팔린(담고), 부토판올, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP), 디프레노르핀, b-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 펜타조신, 날부핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈 및 날메펜; 페네틸아민, 예컨대 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 메틸페니데이트 및 암페타민; 항신생물제, 예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 프로카르바진, 프레드니솔론, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 시스플라틴 및 에피루비신; 스테로이드, 예컨대 다나졸; 5-알파 리덕타제 억제제, 예컨대 두타스테라이드, 탐술로신 및 피나스테라이드; 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제, 예컨대 류프롤라이드, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린 및 트리프토렐린; 테트라히드로칸나비놀; 상기 중 임의의 것의 염; 및 상기 중 임의의 것의 미분화된 형태를 포함할 수 있다.
실시양태를 본원에 제시 및 기재하였으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 그러한 실시양태가 단지 예로서 제공된다는 점이 자명할 것이다. 다수의 변형예, 수정예 및 치환예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생될 것이다.

Claims (96)

  1. (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염;
    (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하고, 하나 이상의 유상 성분이 겔 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%를 차지하며, 하나 이상의 셀룰로스 중합체가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 하나 이상의 올레오겔; 및
    (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하는 겔 조성물로서,
    (i) 활성제가 미분화되며;
    (ii) 조성물이 생체접착제를 포함하며;
    (iii) 조성물이 약 4% w/w 이하의 알콜을 포함하며, 알콜이 C1-C8 알콜이거나; 또는
    (iv) (i)-(iii) 중 임의의 조합인 겔 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 약 4% w/w 이하의 알콜의 농도를 포함하며, C1-C8 알콜이 에탄올 또는 이소프로판올인 겔 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 알콜의 농도가 약 3.5% w/w인 겔 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 하나 이상의 수성 겔 중의 적어도 일부에 분산 또는 현탁된 겔 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 하나 이상의 올레오겔 겔 중의 적어도 일부에 분산 또는 현탁된 겔 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 지용성 셀룰로스 중합체가 알킬 셀룰로스인 겔 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 알킬 셀룰로스가 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 겔 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 지용성 셀룰로스 중합체가 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염인 겔 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스가 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스인 겔 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 알킬 셀룰로스가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 에틸셀룰로스를 포함하며, 에틸셀룰로스가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염을 포함하며, 알킬 카르복실산 함유 셀룰로스 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스를 포함하며, 나트륨을 함유하지 않는 카르복시메틸셀룰로스가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 유상 성분이 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 겔 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 유상 성분이 단리되어 정제된 겔 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 유상 성분이 합성 디글리세리드; 합성 트리글리세리드; 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트; 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물; 식물 기원의 오일; 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트를 포함하며, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트가 조성물의 총 중량의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물을 포함하며, 폴리옥시에틸렌화 올레익 글리세리드 혼합물이 조성물의 총 중량의 약 0.2 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 활성 성분이 미분화된 겔 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 생체접착제를 포함하는 겔 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 활성 성분이 미분화되며, 조성물이 생체접착제를 포함하는 겔 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 활성 성분이 호르몬, 항염증제, 진통제, 마취제, 페네틸아민, 항신생물제, 스테로이드, 5-알파 리덕타제 억제제, 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제, 테트라히드로칸나비놀, 상기 중 임의의 것의 염 또는 그의 임의의 조합인 겔 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 호르몬을 포함하며, 호르몬이 테스토스테론; 디히드로테스토스테론(DHT); 에스트라디올; 에티닐에스트라디올; 프로게스테론; 레보노르게스트렐; 데소게스트렐; 합성 프로게스테론; 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 항염증제를 포함하며, 항염증제가 디클로페낙, 케토프로펜, 이부프로펜, 아스피린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 마취제를 포함하며, 마취제가 펜타닐, 모르핀, 메타돈, 에토르핀, 레보판올, 수펜타닐, D-Ala2, N-MePhe4, Gly-올]-엔케팔린(DAMGO), 부토판올, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP), 디프레노르핀, b-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 펜타조신, 날부핀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 날메펜 또는 상기 중 임의의 것의 염인 겔 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 페네틸아민을 포함하며, 페네틸아민이 도파민, 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 메틸페니데이트, 암페타민, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 항신생물제를 포함하며, 항신생물제가 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 프로카르바진, 프레드니솔론, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 시스플라틴, 에피루비신, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 스테로이드를 포함하며, 스테로이드가 다나졸 또는 그의 염인 겔 조성물.
  29. 제22항에 있어서, 5-알파 리덕타제 억제제를 포함하며, 5-알파 리덕타제 억제제가 두타스테라이드, 탐술로신, 피나스테라이드, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  30. 제22항에 있어서, GnRH 작용제를 포함하며, GnRH 작용제가 류프롤라이드, 부세렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린, 트리프토렐린, 상기 중 임의의 것의 염 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 활성 성분이 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  32. 제23항에 있어서, 활성 성분이 에스트라디올 또는 그의 염인 겔 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 에스트라디올 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.025 중량% 내지 약 5 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  34. 제23항에 있어서, 활성 성분이 테스토스테론 또는 그의 염을 포함하는 겔 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 테스토스테론 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  36. 제23항에 있어서, 활성 성분이 레보노르게스트렐 또는 그의 염을 포함하는 겔 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 레보노르게스트렐 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  38. 제23항에 있어서, 활성 성분이 에티닐에스트라디올 또는 그의 염을 포함하는 겔 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 에티닐에스트라디올 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  40. 제23항에 있어서, 활성 성분이 에티닐에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 조합, 그의 염 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 겔 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 에티닐에스트라디올 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하며, 레보노르게스트렐 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.00001 중량% 내지 약 2 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  42. 제24항에 있어서, 활성 성분이 디클로페낙 또는 그의 염을 포함하는 겔 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 디클로페낙 또는 그의 염이 조성물의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 6 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 이하의 투과 증강제를 포함하는 겔 조성물.
  45. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량의 약 2 중량% 이하의 계면활성제를 포함하며, 계면활성제가 비이온성, 양이온성, 양쪽성, 쯔비터이온성 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  46. 제1항에 있어서, 수성 겔이 하나 이상의 겔화제를 더 포함하는 겔 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 하나 이상의 겔화제가 카르보머; 폴록사머; 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 하나 이상의 겔화제가 수성 겔의 총 중량의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  49. 제1항에 있어서, 올레오겔이 수성 겔에 대하여 약 10:90 내지 약 90:1의 중량비로 존재하는 겔 조성물.
  50. 제1항에 있어서, 올레오겔이 조성물의 총 중량의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  51. 제1항에 있어서, 수성 겔이 조성물의 총 중량의 약 70 중량% 내지 약 90 중량%를 차지하는 겔 조성물.
  52. 제1항에 있어서, 생체접착제를 포함하며, 겔 조성물이 피험체의 피부의 적어도 일부에 도포될 때, 겔 조성물이 하나 이상의 올레오겔 및 하나 이상의 수성 겔이 결여된 동일한 조성물에 비하여 불용성 물질의 응집을 적어도 부분적으로 최소화하는 겔 조성물.
  53. 제50항에 있어서, 피부가 질 피부인 겔 조성물.
  54. 제1항에 있어서, 생체접착제를 포함하며, 생체접착제가 카르보머; 글리세릴 모노올레에이트; 히프로멜로스; 폴리카르보필; 폴리(메틸비닐 에테르-코-말레산 무수물); 그의 염; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 겔 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 생체접착제가 폴리카르보필, 그의 염 또는 그의 조합인 겔 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 밀봉된 용기 내에서 약 25℃에서 약 1 atm 기압에서 및 약 50% 상대 습도에서 보관시 약 1 년의 기간에 걸쳐 안정하고 균일한 외관을 유지하는 겔 조성물.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물인 겔 조성물.
  58. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태로 존재하는 겔 조성물.
  59. 피험체의 피부의 적어도 일부에 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 의한 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하는 병태를 적어도 부분적으로 개선시키는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 피험체의 피부의 일부에 조성물의 도포가 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소를 제공하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 저장소가 치료적 유효량의 활성 성분의 대략 0차 방출 속도 프로파일을 피험체의 혈청에 제공하는 방법.
  62. 제59항에 있어서, 병태가 호르몬 불균형인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 호르몬 불균형이 낮은 테스토스테론을 포함하는 방법.
  64. 제62항에 있어서, 호르몬 불균형이 낮은 프로게스테론을 포함하는 방법.
  65. 제62항에 있어서, 호르몬 불균형이 낮은 에스트로겐을 포함하는 방법.
  66. 제59항에 있어서, 병태가 폐경인 방법.
  67. 제59항에 있어서, 병태가 자궁내막증인 방법.
  68. 제59항에 있어서, 병태가 암인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 암이 자궁경부암인 방법.
  72. 제59항에 있어서, 병태가 피부 건조증인 방법.
  73. 제59항에 있어서, 병태가 관절염인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 관절염이 류마티스 관절염인 방법.
  75. 제59항에 있어서, 병태가 편두통인 방법.
  76. 제59항에 있어서, 피험체가 이전에 암을 갖는 것으로 진단되었었거나 또는 암이 의심되는 방법.
  77. 제59항에 있어서, 첨가 약학적 물질을 동시 투여하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 추가의 약학적 물질이 항신생물제인 방법.
  79. 제77항에 있어서, 추가의 약학적 물질이 항염증제인 방법.
  80. 제59항에 있어서, 피부가 질 피부인 방법.
  81. 제59항에 있어서, 피험체가 사람인 방법.
  82. 제59항에 있어서, 피험체가 병태의 개선을 필요로 하는 방법.
  83. 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소를 제공하는 방법으로서, 피험체의 피부의 적어도 일부에
    (a) 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염;
    (b) 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하는 하나 이상의 올레오겔; 및
    (c) 하나 이상의 수성 겔을 포함하는 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며;
    피험체의 피부의 적어도 일부에 조성물의 도포가 피험체의 각질층 중의 활성 성분의 저장소를 제공하는, 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소의 제공 방법.
  84. 제83항에 있어서, 저장소가 하나 이상의 활성 성분의 대략 0차 방출 속도 프로파일을 피험체의 혈청에 제공하는 방법.
  85. 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소를 제공하는 방법으로서, 피험체의 피부의 적어도 일부에 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며, 피험체의 피부의 적어도 일부에 조성물의 도포가 각질층 내의 활성 성분의 저장소를 제공하는, 피험체의 각질층 중의 하나 이상의 활성 성분 또는 그의 염의 저장소의 제공 방법.
  86. 피험체의 혈청에 국소 도포된 활성 성분의 흡수를 증가시키는 방법으로서, 피험체의 피부의 적어도 일부에 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 겔 조성물을 도포하는 것을 포함하며, 피험체의 피부에 겔 조성물의 도포가 피험체의 피부에서 활성 성분의 투과를 증가시키기에 충분한 양으로 투과 증강제를 포함하는 동일한 조성물에 비하여 피험체의 혈청으로 흡수를 증가시키는, 피험체의 혈청에 국소 도포된 활성 성분의 흡수를 증가시키는 방법.
  87. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 겔 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 질 전달 제제 중의 불용성 생체접착제 물질의 응집을 감소시키는 방법.
  88. 겔 조성물의 생성 방법으로서,
    (a) 하나 이상의 미분화된 활성 성분을 수성 겔 중에 분산시키는 단계;
    (b) (a)의 분산액을 하나 이상의 올레오겔 겔과 접촉시켜 겔 조성물을 형성하는 단계를 포함하며; 여기서
    하나 이상의 올레오겔이 하나 이상의 유상 성분 및 하나 이상의 지용성 셀룰로스 중합체를 포함하는, 겔 조성물의 생성 방법.
  89. 제88항에 있어서, 하나 이상의 유상 성분이 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 40 중량%를 차지하며, 하나 이상의 셀룰로스 중합체가 조성물의 총 중량의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%를 차지하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 알콜을 하나 이상의 수성 겔, 하나 이상의 올레오겔 또는 그의 조합 중의 적어도 일부에 용해시키는 것을 더 포함하며, 알콜의 양이 약 4% w/w 이하인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 알콜이 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
  92. 제88항에 있어서, 생체접착제를 수성 겔, 올레오겔 또는 그의 조합의 적어도 일부에 분산시키는 것을 더 포함하는 방법.
  93. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 겔 조성물을 포함하는 용기를 포함하며; 피험체의 피부에 겔 조성물의 단위 용량의 도포가 치료적 유효량의 활성 성분을 피험체의 혈청에 제공하는 키트.
  94. 제93항에 있어서, 겔 조성물의 단위 용량을 피험체의 피부의 적어도 일부에 도포하기 위한 지시사항을 더 포함하는 키트.
  95. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 겔 조성물을 용기에 넣는 것을 포함하는 키트의 제조 방법.
  96. 제95항에 있어서, 용기와 사용을 위한 지시사항을 조합하는 것을 더 포함하는 방법.
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